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CLEOPATRA in 2012 Targeted Therapies (Mob) Or How to separate the present and future from the past? Pr Jean-Philippe SPANO Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris.

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1 CLEOPATRA in 2012 Targeted Therapies (Mob) Or How to separate the present and future from the past? Pr Jean-Philippe SPANO Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris Pr Jean-Philippe SPANO Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

2 The ways we are…..

3 The ways we ll be….

4 trastuzumab ® : Anticorps humanisé anti-HER 2 Cibles de loncoprotéine HER 2 Haute affinité et spécificité Composition: 95% humaine, 5% murine

5 Phase métastatique Patientes Her 2 (+) : Taxane – trastuzumab: - 2 études de phase III: 1. Slamon (paclitaxel– trastuzumab) 2. Marty (docetaxel – trastuzumab):

6 Herceptin et Chimiothérapie Bénéfices cliniques - toutes patientes (2+/3+) et HER 2 (3+) H+AC (n=143) AC (n=1138) H+P (n=92) P (n=96) H+CT (n=235) CT (n=234) Median TTP (months) all 3+ 7,8* 8,1* 6,1 6,0 6,9* 7,1* 2,7 3,0 7,4* 7,8* 4,6 RR (%) all Median DR (months) all 3+ 9,1 9,3 6,7 5,9 10,5 10,9 4,5 4,6 9,1 10,0 6,4 5,6 Median TTF (months) all 3+ 7,0* 7,1 5,6 5,1 5,3* 6,7 2,7 2,8 6,6* 7,0 4,5 4,4 Survival (months) all * * 29* 20 Slamon D et al., NEJM 2001 ; 344 :

7 Pivotal phase III combination trial (H0468g): overall survival in HER2 3+ patients Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S3– Time (months) Probability of survival Paclitaxel subgroup 40% Herceptin ® + paclitaxel Paclitaxel

8 Taxotere + Herceptine versus Taxotere en première ligne métastatique M Marty M77001, Patientes HER 2 positives (IHC 3+/FISH+) n=188 Taxotere 100mg/m 2 toutes les 3 semaines x 6 cycles Herceptine ® 4mg/kg i.v. puis 2mg/kg/semaine jusquà progression + *Les patientes ayant progressé sous Taxotere seul pouvaient recevoir un traitement par Herceptine en crossover Deux patientes nont pas reçu le traitement

9 M77001: response rates in patients with IHC 3+/FISH+ disease Patients with measurable IHC 3+/FISH+ disease; radiological responses were independently reviewed

10 M77001: time to disease progression p= Estimated probability Time (months) Herceptin ® + docetaxel Docetaxel alone Intent-to-treat population

11 Documented crossover = 44% Intent-to-treat population M77001: overall survival p= months Estimated probability Time (months) Herceptin ® + docetaxel Docetaxel alone M Marty, J Clin Oncol, 2005

12 NOUVELLES COMBINAISONS ANTI-HER2

13 T-DM1 Actualités et perspectives

14 Introduction (TDM-1) Trastuzumab-DM1 (T-DM1) est un anticorps conjugué (Antibody-Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2, en développement dans le traitement du cancer du sein HER2- positif 1,2. –T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du trastuzumab 3 et la délivrance ciblée dun composant anti-microtubule hautement efficace DM –Après liaison à HER2, T-DM1 subit une internalisation 6 résultant en une libération intracellulaire du DM1. 1. Krop I. et al. J Clin Oncol : Burris HA. et al. J Clin Oncol, 2010, in press Lewis Phillips et al. Cancer Res : Junttila TT. et al. Breast Cancer Res Treat, Remillard S. et al Science 189:1002– Austin CD. et al Mol Biol Cell 15(12):5268–5282. Highly potent cytotoxic agent Cytotoxic agent: DM1 Monoclonal antibody: Trastuzumab Target expression: HER2 Systemically stable Linker: MCC average drug:antibody ratio 3.5:1

15 Conjugation of T-DM1 Components Increases Efficacy Parsons et al. Presented at: 2007 AACR Annual Meeting; April 14–18, 2007; Los Angeles, CA. Abstract Vehicle T-DM1 15 mg/kg / 817 µg/m 2 Trastuzumab 15 mg/kg Trastuzumab 15 mg/kg + free DM1 817 µg/m 2 Free DM1 817 µg/m 2 Free DM1 (near MTD) 1947 µg/m 2 Mean tumor volume (mm 3 ) ± SEM Time (days) IV dosing T-DM1 demonstrated a rapid and durable reduction in tumor volume in the Fo5 animal breast cancer model, which was specifically engineered to be insensitive to trastuzumab MTD, maximum tolerated dose; SEM, standard error of means.

16 Summary of T-DM1 development trials in HER2-positive breast cancer eBC1st L mBC2 nd L mBC3 rd L mBC EMILIA (n=580) T-DM1 vs X + L TDM3569g (n=52) T-DM1 mono weekly vs q3w TDM4258g (n=112) T-DM1 mono 3.6mg/KG q3w TDM4374g (n=100) T-DM1 mono 3.6mg/KG q3w MARIANNE (n=1092) H + T vs T-DM1 vs T-DM1 + Pertuzumab TDM4450g (n=137) T-DM1 vs H + docetaxel TDM4373g (n=67) T-DM1 + Pertuzumab T-DM1 + paclitaxel + Pertuzumab T-DM1 + docetaxel + Pertuzumab T-DM1 + GDC0941 QTc Study (n=51) T-DM1 mono BO22857/TDM4874g Phase II cardiac safety Enrolling Enrolment completed T = Taxane; X = capecitabine H = Herceptin; L = lapatinib

17 Pertuzumab Actualités et perspectives

18 Les dimères HER2:HER3 ont la plus forte activité de signalisation mitogénique ++ Activité de signalisation HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER HomodimèresHétérodimères Tzahar et al. Mol Cell Biol. 1996;16: Lenferink et al. EMBO J. 1998;17:

19 Trastuzumab and pertuzumab bind to different epitopes on HER2 and show complementary mechanism of actions HER2 Dimerisation domain Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336 Pertuzumab HER3 Trastuzumab Subdomain IV Trastuzumab does not inhibit ligand- activated HER2 dimerisation Trastuzumab prevents HER2 activation by extracellular domain shedding Trastuzumab inhibits ligand-independent HER2 signalling and flags cells for destruction by the immune system Pertuzumab inhibits ligand-activated HER2 dimerisation Pertuzumab flags cells for destruction by the immune system Pertuzumab suppresses multiple HER signalling pathways, leading to a more comprehensive blockade of HER2-driven signalling

20 Pertuzumab demonstrates synergistic preclinical efficacy in combination with trastuzumab Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336 ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; a Loading dose Mean tumour volume (mm 3 ) ± SEM Treatment period (days) KPL-4 breast cancer xenograft model Vehicle control Pertuzumab (30 a /15 mg/kg/w ip) Trastuzumab (30 a /15 mg/kg/w ip) Pertuzumab (30 a /15 mg/kg/w ip) + trastuzumab (30 a /15 mg/kg/w ip) Single-agent pertuzumab and trastuzumab demonstrate similar efficacy; combination of the two leads to a a more comprehensive blockade of HER2 signalling

21 The pertuzumab and trastuzumab combination is effective following progression on trastuzumab Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336ip = intraperitoneal; SEM = standard error of the mean; a Loading dose Mean tumour volume (mm 3 ) ± SEM Treatment period (days) KPL-4 breast cancer xenograft model Vehicle control Trastuzumab (30 a /15 mg/kg/w ip) Trastuzumab (30 a /15 mg/kg/w ip) with addition of pertuzumab (30 a /15 mg/kg/w ip) at Day Use of pertuzumab + trastuzumab in combination has antitumour effects following progression on trastuzumab alone

22 Summary of pertuzumab development trials in HER2-positive breast cancer Enrolling Enrolment completed Planned D = docetaxel; Cap = capecitabine; H = Herceptin; P = pertuzumab; FEC=5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide eBC1st L mBC2 nd L mBC3 rd L mBC BO17929 cohort 1+2 (n=66) P + H SWAIN Study (n=11) P + H BO17929 cohort 3 (n=29) P monotherapy then P + H TRYPHAENA (n=225) FEC + D + H + P vs CB + D + H + P CLEOPATRA (n=808) D + H ± P PHEREXA (n=450) Xeloda + H ± P BIG4-11/BO25126 (n=3916 ) NEOSPHERE (n=417) D + H vs D + H + P vs H + P vs D + P

23

24 Caractéristiques des patientes Baselga J, NEJM 2012

25 Cleopatra: la reine des combinaisons Baselga, NEJM, 2012

26 Sous-groupes: survie sans progression Baselga, NEJM 2012

27 Cleopatra: la reine des combinaisons Baselga, NEJM, 2012

28 Taux de réponse globale Baselga, NEJM, 2012

29 DISCUSSION Augmentation de la médiane SSP: 6 mois Une SSP équivalente du groupe contrôle aux autres études phase III (Marty, Valero, JCO) Pas daugmentation de la SG mais analyse intermédiaire Un profil de toxicité : pas de majoration de la cardiotoxicité mais incidence plus élevée dans le bras pertu pour: NF, diarrhée Rationnel fort : HER2-HER3 le plus fréquent des hétérodimères inhibé par pertu Peu de patientes traitées par trastuzumab (adj ou neoadj) Perspectives : Aphinity Baselga, NEJM, 2012

30 CONCLUSION Certains résultats conduisent dès à présent à rediscuter nos standards thérapeutiques Le développement rationnel d'agents sur des critères moléculaires ouvrent de nouvelles indications: meilleure compréhension du mode dactions des cibles (HER2) L'émergence de nouvelles cibles nourrit l'excitation Manque de données chez des patientes préalablement traitées par trastuzumab


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