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Populations vulnérables : Trop peu, trop tard ou nouvelle opportunité ? Prof. Christine Katlama Prof. Mark Wainberg Dr. Réjean Thomas Prof. Gilles Pialoux.

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1 Populations vulnérables : Trop peu, trop tard ou nouvelle opportunité ? Prof. Christine Katlama Prof. Mark Wainberg Dr. Réjean Thomas Prof. Gilles Pialoux

2 Cobicistat – Nouveau renforcement pharmacologique en alternative au ritonavir ATZ/r vs ATZ/cobicistat 1 – Non infériorité démontrée au niveau virologique – Incidence des plus fréquents événements indésirables (ÉI) similaire entre les bras – Taux d'abandon pour cause d'ÉI peu élevés et similaires entre les bras – Hyperbilirubinémie de grade 3/4, augmentation de la créatinine sérique et diminution du taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) significativement plus importante avec le cobicistat qu'avec le ritonavir, mais cette différence n'a pas conduit à des taux d'abandon plus élevés en raison d'ÉI liés à la bilirubine ou d'ÉI rénaux Nouvelles molécules

3 > 350, et > 500 CD 4 9,10 – « 20 % des patients traités à la Clinique médicale lActuel ont des CD4 > 500 » (R. Thomas) Simplification des nouvelles approches thérapeutiques Toutefois les refus de traitement ne sont pas rares : – Jusquà 57 % refusent un traitement suggéré par leur médecin 11 – 11 % des patients ne le commencent pas malgré sy être commis 11 Seuil de prise en charge thérapeutique Opportunités et défis

4 Truvada en prophylaxie pré-exposition (iPrEx) 12 – Risque potentiel de transmission de résistances 13 – Des modèles mathématiques prédisent lapparition de résistance : < 4 % potentielle reliée à cette approche (PrEP) % associée au traitement ARV % par transmission de virus résistants 14 3,5 % de risques de résistance vers 2030 associée au PrEP chez des couples sérodiscordants 15 – Résistance iPrEX 16 Aucun cas dans le bras iPrEX, mais 1 de K65R et 1 de M184V dans le bras placebo, rapportés à ce jour Résistance : risques et réalité des nouvelles approches

5 Taux élevés de K65R chez les patients naïfs de VIH de sous-type C après exposition au ténofovir (TDF) 17 – d4T+3TC ou TDF+3TC plus un INNTI 6 % déchecs virologiques (n=35) 69,7 % parmi ceux-ci présentent une mutation K65R Raisons potentielles : – Sélection plus rapide de ces mutations in vivo, période plus longue en échec thérapeutique, ou transmission de virus résistant – Rôle potentiel du d4T comme vecteur de ce phénomène via transmission de virus résistants 18 – 35,7 % de K65R chez les patients de sous-type C (vs 2,2 % pour le type B, et 3,7 % pour les non-B/C) 19 Résistance : VIH sous-type C

6 Risques liés à lintroduction de nouvelles molécules : ténofovir (TDF), abacavir (ABC) et LPV/r sur la résistance 20 – Depuis lutilisation accrue du TDF et ABC (2009), on observe une augmentation importante du K65R et du L74V – Comparé à la combinaison TDF/3TC/EFV (EV=31 %), le risque de K65R est plus élevé en présence de NVP (EV=88 %) et plus bas avec le LPV/r (EV=7 %) – 10 % (n=42) des patients présentaient une résistance au LPV/r – 4 % (n=17) montraient une résistance croisée au DRV/r Résistance : Expérience Sud-Africaine

7 Profil de ces patients – Moins de 350 CD 4 21 ou une maladie définissant le VIH sans égard au taux de CD 4 Ils représentent jusquà 59 % des patients dans certaines cohortes 22 – Souvent ne se perçoivent pas à risque Late Presenters : que faire ?

8 Les coûts associés à leur traitement sont plus élevés même sils décèdent plus rapidement 22 – Ces patients représentent 43,1 % des nouveaux patients – Le coût associé à leurs traitements varie entre 27,275 $ et 61,615 $ de plus que pour ceux qui sont traités rapidement – Même après 7 et 8 ans de soins, la différence du coût de la prise en charge entre ces patients et ceux qui se présentent tôt demeure substantielle Il est plus difficile de rendre leur charge virale indétectable 23 – Après un traitement dune durée moyenne de 3 ans, on observe 13,9 % déchecs thérapeutiques – Pour obtenir une réponse, il faut en moyenne 4,8 ± 2,1 (3-10) médicaments Lidentification et la prise en charge de ces patients doivent constituer une priorité 24 Ils constituent lun des trois plus importants problèmes associés au VIH aux États-Unis 24 Late Presenters : défis économiques

9 De tels patients courent plus de risques quant aux effets indésirables de leur traitement 25 – Risque accru de neuropathie périphérique si en bas de 50 CD 4 – Plus de risques de nausées et vomissements sous LPV/r que sous ATZ – Plus de risques darrêt de traitement sous LPV/r que sous ATZ 35 % vs 10 % – Incidence accrue de lipodystrophie – Risque accru de toxicité hématologique sous AZT – Adhérence thérapeutique moindre – Taux de résistance accrue 10,4 % en Europe chez des patients naïfs 9 % en Allemagne – 7,6% aux INTI – 2,5 % aux IP et 2,6 % aux INNTI Late Presenters : défis de tolérabilité

10 Des différences entre les réponses thérapeutiques existent 26 – Étude ARTEMIS Réponse plus favorable au niveau virologique sous DRV/r que sous LPV/r 27 – Étude CASTLE Réponse plus favorable au niveau virologique sous ATZ/r que sous LPV/r 28 Choix doptions avec des seuils de résistance plus significatifs – Il est important d'inclure un médicament possédant une haute barrière génétique dans le traitement ARV de ces patients 28 – Les IP boostés, plutôt que les INNTI, constituent le régime thérapeutique de choix pour cette population 28 Envisager un génotypage pré-traitement pour diriger nos stratégies si lobtention dun test avec résultat rapide est possible 30 Late Presenters : défis thérapeutiques

11 Prise en charge : Expérience en hépatite C 31 avec un traitement avec interféron – Résultats de méta-analyse : Taux de réponse de 54,3 % chez les UDVI Patients avec une hépatite aigüe : les réponses sont de 68,5 % pour les UDVI et de 81,5 % chez les non-UDVI Nouvelles options sans interféron – ALS 2200 : chute de la charge virale de 4,54 log 10 chez des patients de génotype 1 31 – GS-7977 (Gilead) et daclatasvir (BMS) 100 % de SVR à 4 semaines 33 – BI et BI207127, étude SOUND-C2 34 Résultats avec des IP boostés – Le TAHA avec de latazanavir boosté a été le régime thérapeutique le plus résilient et il a été plus efficace que le TAHA avec de léfavirenz chez les UDVI 35 Revoir le modèle de la prise en charge de lhépatite basé sur le modèle VIH – Prise en charge globale Utilisateurs de drogues injectables

12 Réduction des surdoses 36 – Réduction de 35 %, 500 m autour du site vs 9 % ailleurs en ville Réduction des risques de VIH et hépatites 37 – Prévention de 35 cas de VIH par année – Prévention de 3 décès par année Point central de prise en charge des utilisateurs/patients Une intervention efficace au point de vue coût-bénéfice Approche via les sites supervisés dinjection Expérience du modèle INSITE de Vancouver

13 Pays de lex URSS 38,39 – Ukraine : près de 1,6 % de la population des ans sont séropositifs (n= ) – La toxicomanie y est un vecteur important de transmission – La transmission hétérosexuelle du VIH constitue un problème criant surtout chez des clientèles normalement à faible risque 39 – La toxicomanie y est criminalisée 38 Confiscation des seringues par la police Arrestation pour possession de seringues Torture des UDVI par la police Afrique et populations spécifiques et particulières – UDVI : oui même là-bas, Situation Nigérienne 40 – MSM et VIH en Afrique : sous-évaluation dune réalité cachée 41,42 Concentration de lépidémie

14 Centre de santé sexuelle – Approche globale : VIH, hépatites, santé sexuelle, HPV, toxicomanie Prophylaxie post-exposition Point de service sur la rue : LActuel sur rue – Dépistage rapide et simple – Importance dune voie de suivi clinique Nouveau modèle de prise en charge : de la clinique, à la rue

15 Approbation dun test oral aux USA 43 – Sensibilité de 92 % 1 individu sur 12 peut obtenir un test ne détectant pas leur statut séropositif Controverse – Dépistage à la maison – Absence de support et de suivi dans le cas dun test positif Encourager le dépistage Informer la population sur les traitements maintenant plus simples et plus efficaces Nouveaux tests de dépistage à la maison : controverses ou bénéfices ?

16 Conclusions Défis – Éliminer le contexte de criminalisation du VIH et de la toxicomanie – Stigmatisation du VIH – Besoins éducatifs grandissant quant aux nouveaux traitements – Rejoindre les nouvelles clientèles UDVI Late presenters – Traitement comme prévention, tant pour soi que pour les autres Dangers – Impacts négatifs sur les programmes de prévention en transmettant un message trop positif; le VIH/sida nest ni guéri, ni réglé, ni disparu – La prévention demeure nécessaire

17 Références Nouvelles molécules 1. Gallant J et al. Cobicistat versus ritonavir as pharmacoenhancers in combination with atazanavir plus tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine: phase 3 randomized, double blind, active-controlled trial, week 48 results [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUAB0103. Inhibiteurs de lintégrase 2. Sax, P. et al. Analysis of efficacy by baseline HIV RNA: week 48 results from a phase 3 study of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF (Quad) compared to efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF in treatment- naïve HIV-1-positive subjects [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE DeJesus E., et al. Analysis of efficacy by baseline viral load: phase 3 study comparing elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF (quad) versus ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovir DF in treatment-naïve HIV-1-positive subjects: week 48 results. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE043 Inhibiteurs de lintégrase (résistance) 4. Margot, N.A. et al. Low rates of integrase resistance for elvitegravir and raltegravir through week 96 in the phase 3 clinical study GS-US [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE Raffi, F. et al. Once-daily dolutegravir (DTG; S/GSK ) is non-inferior to raltegravir (RAL) in antiretroviral naive adults: 48 week results from SPRING-2 (ING113086) [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: THLBB04 6. Karmon, S. et al. Acquisition of transmitted HIV-1 integrase drug resistance mutations in a New York City cohort [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE Blanco, J.L. et al. HIV-1 Integrase Inhibitor Resistance and Its Clinical Implications. J Infect Dis May 1;203(9): Review. 8. Mesplède, T. et al. Resistance to HIV integrase inhibitors. Curr Opin HIV AIDS 2012, 7:000–000. DOI: /COH.0b013e328356db89

18 Références (suite) Seuil de prise en charge thérapeutique – Opportunités et défis 9. Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection2010 Recommendations of the International AIDS Society–USA Panel. JAMA. 2010;304(3): Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. (Accessed July 2012)http://aidsinfo.nih.gov/guidelines 11. Maisels et al AIDS Patient Care STDS 2001:15(4): Résistance : risques et réalité des nouvelles approches 12. Grant, R.M. et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med Dec 30;363(27): Epub 2010 Nov Supervie, V. et al. HIV, transmitted drug resistance, and the paradox of preexposure prophylaxis. Proc Natl Acad Sci U S A Jul 6;107(27): Epub 2010 Jun van de Vijver, D. Pre-exposure prophylaxis (PrEP) will have a limited impact on the prevalence of HIV-1 drug resistance in sub-Saharan Africa: comparison of mathematical models [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: FRLBX Cambiano, V. et al. Pre-exposure prophylaxis: impact on resistance of targeting sero-discordant couples [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: LBPE Liegler, T. et al. 97LB. Drug Resistance and Minor Drug Resistant Variants in iPrEx [Abstract]. (Accessed July 2012) Résistance : VIH sous-type C 17. Sunpath, H. et al. High rate of K65R for ART naïve patients with subtype C HIV infection failing a TDF-containing first-line regimen in South Africa [Journal Article]. AIDS Jun 27. [Epub ahead of print] 18. Recordon-Pinson, P. et al. K65R in Subtype C HIV-1 Isolates from Patients Failing on a First-Line Regimen Including d4T or AZT: Comparison of Sanger and UDP Sequencing Data. PLoS One. 2012; 7(5): e Published online 2012 May 16. doi: /journal.pone Kosai, M.J. et al. Prevalence of low-level HIV-1 variants with reverse transcriptase mutation K65R and the effect of antiretroviral drug exposure on variant levels. Antivir 2011;16(6):925-9

19 Références (suite) Résistance : Expérience Sud-Africaine 20. Van Zyl, G. Changing patterns of NRTI and PI resistance mutations between 2006 and 2011 in >1,200 ART-experienced South African patients: association with the introduction of tenofovir (TDF) and abacavir (ABC) and with the cumulative effects of LPV/r therapy [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUAB0303 Late Presenters : que faire ? 20. Antinori, A. et al. Late presentation of HIV infection: a consensus definition. HIV Med Jan;12(1):61-4. DOI: /j x. 21. D'Arminio Monforte, A. et al. HIV-Infected Late Presenter Patients. AIDS Res Treat. 2012;2012: Epub 2011 Nov 29. Late Presenters : défis économiques 22. Fleishman, J.A. et al. The economic burden of late entry into medical care for patients with HIV infection. Med Care Dec;48(12): Jevtović, D. et al. The Prognosis of Late Presenters in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy in Serbia. Open Virol J. 2009; 3: 84– Mascolini, M. Three Biggest HIV Problems in the United States: Late Testing, Late Care, Early dropout. (Accessed July 2012) Late Presenters : défis de tolérabilité 25. Rockstroh, J. et al. Management of late-presenting patients with HIV infection. Antiv Ther 2010;15(Suppl1):25-30 Late Presenters : défis thérapeutiques 26. Rockstroh, J. et al. Management of late-presenting patients with HIV infection. Antiv Ther 2010;15(Suppl1): Ortiz, R. et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS Jul 31;22(12): Molina, J.M. et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet Aug 23;372(9639): von Wyl, V. et al. Emergence of HIV-1 drug resistance in previously untreated patients initiating combination antiretroviral treatment: a comparison of different regimen types. Arch Intern Med Sep 10;167(16): Antinori, A. et al. Report of a European Working Group on late presentation with HIV infection: recommendations and regional variation. Antivir Ther. 2010;15 Suppl 1:31-5.

20 Références (suite) Utilisateurs de drogues injectables 31. Hellard, M. et al. Hepatitis C treatment for injection drug users: a review of the available evidence. Clin Infect Dis 2009;49(4): (Accessed July 2012) 33. Sulkowski, M. et al. POTENT VIRAL SUPPRESSION WITH ALL-ORAL COMBINATION OF DACLATASVIR (NS5A INHIBITOR) AND GS-7977 (NS5B INHIBITOR), +/-RIBAVIRIN, IN TREATMENT-NAÏVE PATIENTS WITH CHRONIC HCV GT1, 2, or 3 [Abstract]. EASL 2012; April 18-22, 2012; Barcelona, Spain: Soriano, V. et al. THE EFFICACY AND SAFETY OF THE INTERFERON-FREE COMBINATION OF BI AND BI IN GENOTYPE 1 HCV PATIENTS WITH CIRRHOSIS - INTERIM ANALYSIS FROM SOUND-C2 [Abstract]. EASL 2012; April 18-22, 2012; Barcelona, Spain: Lima, VD. et al. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: – 26:00 Approche via les sites supervisés dinjection : expérience du modèle INSITE de Vancouver 35. Christian, G. et al. Overdose deaths and Vancouver's supervised injection facility. Lancet 2012; doi: /S (12) Andresen MA, Boyd N. A cost-benefit and cost-effectiveness analysis of Vancouver's supervised injection facility. Int J Drug Policy Jan;21(1):70-6. Epub 2009 May 6. Concentration de lépidémie 37. Booth, R. et al. Drug injectors, the "legal" system, and HIV in Odessa, Ukraine [Abstract]. IAS 2011; July 17-22, 2012; Rome, Italy: MOPE Saliuk, T. et al. The future shape of the HIV epidemic in Ukraine: HIV estimates and model projections [Abstract]. AIDS 2012; July , 2012; Washington, DC: MOPE Eluwa et al. A profile on HIV and intravenous drug users in Nigeria: should we be alarmed? [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: MOPE Dunkle, K. et al. Consensual male-male sex, male-male sexual assault and prevalent HIV infection in South Africa: results from a population-based household survey [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: MOPE Paul, J.P. et al HIV status unknown African American, Asian/PI and Latino men who have sex with men (MSM): self-perceived HIV status and sexual behavior [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE488

21 Références (suite) Nouveaux tests de dépistage à la maison : controverses ou bénéfices ? htm (Accessed July 2012) 36.htm


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