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FOLFIRINOX : un nouveau standard dans les adénocarcinomes pancréatiques ? Christophe Louvet Institut Mutualiste Montsouris, Paris SFCP, Ajaccio, 10/05/2012.

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1 FOLFIRINOX : un nouveau standard dans les adénocarcinomes pancréatiques ? Christophe Louvet Institut Mutualiste Montsouris, Paris SFCP, Ajaccio, 10/05/2012

2 ADK pancréatique métastatique: Chimiothérapie ou soins de confort ? * p < 0.05

3 Létude Burris (1997) Gemcitabine n=63 5-Fluorouracile n=63 Bénéfice clinique 5.65 mois **4.41 mois Survie médiane ** p = Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, % *4.8% * p =

4 Gem ± Pemetrexed (Oettle, Ann Oncol 2006) NS Gem ± CPT-11 (Rocha-Lima, JCO 2006) NS Gem ± Exatecan (Abou-Alfa, JCO 2006) NS Gem ± Cisplatin (Heinemann, JCO 2006) NS Gem ± Oxaliplatine (Louvet, JCO 2005) NS Gem ± Oxaliplatine (Poplin, JCO 2009) NS Gem ± Cisplatin (Colucci, ASCO 2009) NS Gem Gem + X p Gem ± 5FU bolus (Berlin, JCO 2002) NS Gem ± Capecitabine (Cunningham, JCO 2009) NS Gem ± Capecitabine (Herrmann, JCO 2007) NS Gem ± 5FU/LV (Riess, JCO 2005) NS Etudes de phases III dans les cancers du pancréas (chimiothérapie conventionelle)

5 Sultana, A. et al. J Clin Oncol; 25: Méta-analyse de survie: Gemcitabine versus Gemcitabine + autre drogue

6 Sultana, A. et al. J Clin Oncol; 25: Analyse par sous-groupe : Gemcitabine vs Gemcitabine + autre drogue

7 Résumé de la méta-analyse dans les cancers du pancréas avancés N ptsHR p Gem vs Gem + drogue X Gem vs Gem + sel de platine Gem vs Gem + fluoropyrimidine Gem vs Gem + autre drogue NS Gem vs Gem + sel de platine / fluoropyrimidine (PS 0-1) < Gem vs Gem + sel de platine / fluoropyrimidine (PS 2) NS

8 Gem Gem + X p Gem ± Erlotinib (Moore, JCO 2007) Gem ± Bevacizumab (Kindler, ASCO 2007) NS Gem ± Cetuximab (Philip, ASCO 2007) NS Gem ± GV1001 (Buanes, ASCO 2009) NS Gem – Erlotinib ± Beva (Van Cutsem, JCO 2009) NS Gem ± Axitinib (Kindler, ESMO 2009) NS Gem ± Aflibercept : arrêt pour futilité, « press release » 2009 Etudes de phases III dans les cancers du pancréas (thérapies ciblées) Gem ± Marimasmat (Bramhall, BJC 2002) NS Gem ± Tifarbinib (Van Cutsem, JCO 2004) NS

9 Anti-EGFR Preuve du concept avec lerlotinib (Moore, JCO 2007) Pas de confirmation avec le cetuximab (Philip, ASCO 2008) Pas de synergie avec le bevacizumab (Van Cutsem, JCO 2009) Pas de marqueur moléculaire prédictif (K-ras?) Rash prédictif de survie ? (Moore, 2007; Van Cutsem, 2009) Preuve du concept avec lerlotinib (Moore, JCO 2007) Pas de confirmation avec le cetuximab (Philip, ASCO 2008) Pas de synergie avec le bevacizumab (Van Cutsem, JCO 2009) Pas de marqueur moléculaire prédictif (K-ras?) Rash prédictif de survie ? (Moore, 2007; Van Cutsem, 2009)

10 Antiangiogéniques Résultats négatifs en phase III avec mAb, TKI et VEGF-trap –CALBG (G + Beva) (Kindler, JCO 2008) –AVITA (G + B + Erlo) (Van Cutsem, JCO 2009) –AGILE (G + Axitinib) (Kindler, ESMO/ECCO 2009) –VANILLA (G + Aflibercept) (Press release-stop pour futilité) Pas de marqueur prédictif (polymorphisme VEGFR-1 ?) Pas de surrogate marker (PA diastolique?) (Spano, Lancet 2008) Résultats négatifs en phase III avec mAb, TKI et VEGF-trap –CALBG (G + Beva) (Kindler, JCO 2008) –AVITA (G + B + Erlo) (Van Cutsem, JCO 2009) –AGILE (G + Axitinib) (Kindler, ESMO/ECCO 2009) –VANILLA (G + Aflibercept) (Press release-stop pour futilité) Pas de marqueur prédictif (polymorphisme VEGFR-1 ?) Pas de surrogate marker (PA diastolique?) (Spano, Lancet 2008)

11 Gemcitabine perfusion de 30mn ou de 10 mg/m²/mn? R Gemcitabine 1500 mg/m² 10mg/m²/min Gemcitabine 2200mg/m² 30 min N=80 Rép 16.6% PFS 3.4 mois OS 8 mois Survie à 1 an: 23% Rép 2.7% PFS 1.9 mois OS 5 mois Survie à 1 an : 0% Tempero, JCO 2004

12 RANDOMIZED PHASE III TRIAL COMPARING FOLFIRINOX (5FU/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin) VS GEMCITABINE AS FIRST-LINE TREATMENT FOR METASTATIC PANCREATIC ADENOCARCINOMA Prodige 4 - ACCORD 11/0402 trial: final results T. Conroy, F. Desseigne, M. Ychou, M. Ducreux, O. Bouché, R. Guimbaud, Y. Bécouarn, C. Montoto-Grillot, S. Gourgou-Bourgade, A. Adenis, FNCLCC-FFCD Prodige group Centre Alexis Vautrin, Nancy; Centre Léon Bérard, Lyon; Centre Val d'Aurelle, Montpellier; Institut Gustave Roussy, Villejuif; Centre Hospitalier R. Debré, Reims; Institut Claudius Regaud, Toulouse; Institut Bergonié, Bordeaux; Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - BECT, Paris; Centre Oscar Lambret, Lille; FRANCE

13 FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer Thierry Conroy, M.D., Françoise Desseigne, M.D., Marc Ychou, M.D., Ph.D., Olivier Bouché, M.D., Ph.D., Rosine Guimbaud, M.D., Ph.D., Yves Bécouarn, M.D., Antoine Adenis, M.D., Ph.D., Jean-Luc Raoul, M.D., Ph.D., Sophie Gourgou-Bourgade, M.Sc., Christelle de la Fouchardière, M.D., Jaafar Bennouna, M.D., Ph.D., Jean-Baptiste Bachet, M.D., Faiza Khemissa-Akouz, M.D., Denis Péré-Vergé, M.D., Catherine Delbaldo, M.D., Eric Assenat, M.D., Ph.D., Bruno Chauffert, M.D., Ph.D., Pierre Michel, M.D., Ph.D., Christine Montoto-Grillot, M.Chem., and Michel Ducreux, M.D., Ph.D., for the Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer and the PRODIGE Intergroup* N Engl J Med 2011;364:

14 Prodige 4 - ACCORD 11 trial design Stratification : center performance status: 0 versus 1 location of the tumor: head versus other location of the primary Metastatic pancreatic cancer RANDOMIZERANDOMIZE Folfirinox Gemcitabine 6 months of chemotherapy recommended CT scans: obtained every 2 months for both arms:

15 Inclusion Criteria Histologically/cytologically confirmed pancreatic adenocarcinoma ECOG performance status of 0 or 1 Measurable metastases No prior cytotoxic chemotherapy No prior abdominal radiotherapy Age years Adequate hematopoietic, hepatic and renal function Bilirubin < 1.5 UNL No unstable angina or myocardial infarction within 12 months before entry Written informed consent

16 Flow Chart FolfirinoxGemcitabine Total Total randomized Did not fulfill all eligibility criteria 8* 7* 15 (4%) Untreated patients42 6 (2%) ITT population (100%) Safety population (98%) *Folfirinox arm : 2 patients > 76 years; one patient PS=2; 5 patients with high bilirubin, high creatinine or low platelets *Gemcitabine arm: 7 patients with high bilirubin, high creatinine or low platelets

17 Patients characteristics Characteristic Folfirinox N=171 Gemcitabine N=171 p Median age (yrs) [range] 61 [25-76] 61 [34-75] NS SexMale Female 106 (62%) 65 (38%) 105 (61.4%) 66 (38.6%) NS Baseline PS (37.4%) 106 (62.0%) 1 (0.6%) 66 (38.6%) 105 (61.4%) 0 (0.0%) NS Location of primaryHead Other 62 (36.3%) 109 (63.7%) 60 (35.1%) 111 (64.9%) NS

18 Disease characteristics Characteristic Folfirinox N=171 Gemcitabine N=171 p Synchronous metastases Metachronous metastases 156 (91.2%) 15 (8.8%) 161 (94.2%) 10 (5.8%) NS Median nr. of involved sites CA ULN 2 (1-6) 68 (41.5%) 2 (1-6) 77 (46.7%) NS Measurable site Liver Pancreas Nodes Lungs Peritoneal 149 (88.2%) 89 (52.7%) 48 (28.4%) 33 (19.5%) 150 (87.7%) 91 (53.2%) 39 (22.8%) 49 (28.7%) 32 (18.7%) NS NS

19 Objective Response Rate Folfirinox N=171 Gemcitabine N=171 p Complete response0.6% 0% Partial response31%9.4% CR/PR 95% CI[ ][ ] Stable disease38.6%41.5% Disease control CR+PR+SD 70.2%50.9% Progression15.2%34.5% Not assessed14.6% Median duration of response 5.9 mo. 4 mo.ns

20 Progression-Free Survival Median PFS Folfirinox: 6.4 mo. Median PFS Gemcitabine: 3.3 mo

21 Overall Survival

22 Folfirinox N=171 Gemcitabine N=171 pHR Median survival [CI 95%] 11.1 mo. [ ] 6.8 mo. [ ] < yr. survival48.4%20.6% 18-mo. survival18.6%6% Median follow up: 26.6 months [95% CI: 20.5 – 44.9]

23 Safety: hematological AEs AE, % per patient Folfirinox N=167 Gemcitabine N=169 p AllGrade 3/4AllGrade 3/4 Neutropenia Febrile Neutropenia Anemia NS Thrombocytopenia % of the pts received G-CSF in the F arm vs 5.3% in the G arm One toxic death occurred in each arm AE, adverse event

24 Safety: main non-hematological AEs AE, % per patient Folfirinox N=167Gemcitabine N=169 p AllGrade 3/4AllGrade 3/4 Infection without neutropenia NS Peripheral neuropathy Vomiting Fatigue Diarrhea Alopecia (grade 2)32.5(11.4)3.0(0.6) ALT

25 Inclusion Criteria Histologically/cytologically confirmed pancreatic adenocarcinoma ECOG performance status of 0 or 1 Measurable metastases No prior cytotoxic chemotherapy No prior abdominal radiotherapy Age years Adequate hematopoietic, hepatic and renal function Bilirubin < 1.5 UNL No unstable angina or myocardial infarction within 12 months before entry Written informed consent

26 Gemcitabine: mécanisme daction Uptake intracellulaire hENT1 hCNT 3 Activation dCK – Nucleoside Phosphate Kinase Inactivation –CDA –DCTD –5-NT Action –Inhibition de la synthèse de lADN Uptake intracellulaire hENT1 hCNT 3 Activation dCK – Nucleoside Phosphate Kinase Inactivation –CDA –DCTD –5-NT Action –Inhibition de la synthèse de lADN

27 471 patients assessed for eligibility 434 assessable 37 excluded adjuvant treatment unknown (n= 10) not analyzable (n=10 ) inclusion in retrospective study (n=17) Adjuvant treatment (n=292) Non gemcitabine-containing (n=49) Radiotherapy alone (n=3) RT + 5FU (n=46) No adjuvant treatment (n=142) gemcitabine-based (n=243) Gemcitabine monotherapy (n=208) Gemox (n=35 ) Non Gemcitabine populationGemcitabine population Expérience Franco-Belge Marechal R, Bachet JB, Mackey J et al, in press

28 Expérience Franco-Belge Marechal R, Bachet JB, Mackey J et al, in press Population « gemcitabine »

29 Expérience Franco-Belge Marechal R, Bachet JB, Mackey J et al, in press Population « non gemcitabine »

30 Expérience Franco-Belge Marechal R, Bachet JB, Mackey J et al, in press N at risk hENT1 low and any dCK hENT1 moderate and any dCK hENT1 high and dCK low hENT1 high and dCK high

31 CONCLUSIONS FOLFIRINOX = nouveau standard, oui mais …. Chez les patients réellement PS 0 et 1 Chez les patients avec une bilirubine normale En première ligne métastatique (localement avancé ?) Quen est-il chez les patients PS 0/1, bili normale et hENT1 high ????


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