Cas clinique Biblio du 22/02/12 CHU Rouen.

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1 Cas clinique Biblio du 22/02/12 CHU Rouen

2 Mme B… 58 ans Anamnèse : apparition d’un ictère cutanéo-muqueux depuis octobre 2011, sans autre signe associé Consulte son médecin traitant BH : perturbation  SAU

3 Mme B… 58 ans ATCD : Maladie de crohn associé à un syndrome de Sweet
Fissure anale opérée en 2007 HTA Lombosciatique Ovariectomie pour polykystose Appendicectomie Allergie à la Pénicilline Consommation d’alcool (2 verres/jour), cessé depuis 1 mois

4 Mme B… 58 ans Examen clinique Pas d’AEG
Auscultation cardio-pulmonaire normale Abdomen souple, dépressible, indolore, pas de masse abdominale perçue Ictère cutanéo-muqueux Circulation veineuse collatérale Angiomes stellaires Pas de flapping Pas d’ascite Mollets souples Pas de douleurs

5 Mme B… 58 ans Examens complémentaires Biologie : Hb : 13.3 g/dL
GB : 6,7 G/L dont PNN : 4,14 G/L Plaq : 222 G/L Ionogramme sanguin normal

6 Mme B… 58 ans Hépatite aiguë sévère BH : ASAT : 1313 ALAT : 812
GGT : 187 PAL : 132 Bili T : 353 TP : 42 % Facteur V : 44 % Les sérologies virales sont négatives (hépatite A, B, C, E EBV, CMV, HSV, VZV ) Hépatite aiguë sévère

7 Mme B… 58 ans Hyperprotidémie : 88g/L EPP : Echographie abdominale :
Hypergammaglobulinémie dont IgG : 61,7g/L Echographie abdominale : Normale

8 Mme B… 58 ans Hépatite auto-immune
Devant ce contexte d’hépatite aiguë associé à une élévation des gammaglobuline, réalisation d’un bilan auto-immun Anticorps anti-muscle lisse : négatif Anticorps anti-LKM1 : négatif Anticorps anti-nucléaire : positif Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaire : positif Hépatite auto-immune

9 Mme B… 58 ans Traitement : Mise en route d’un traitement par corticoïde à la dose de 50 mg/ jour Amélioration rapide du bilan hépatique Introduction 2 mois plus tard de l’Azathioprine

10 Hépatite auto-immune

11 Définition HAI Maladie inflammatoire du foie Auto-anticorps sériques
Non due à des médicaments, infections, toxiques Auto-anticorps sériques Hypergammaglobulinémie polyclonale Infiltration péri-portale lympho-plasmocytaire

12 Épidémiologie Maladie rare: incidence 0.7 / 100 000 habitants
10 à 20 % des hépatites chroniques Gradient Nord-Sud : + fréquent dans le nord Tout age mais il y a 2 pics d’apparition : 10 à 30 ans et 40 à 50 ans Prédominance féminine (4/1)

13 Classification 2 Types de HAI HAI type 1 La plus fréquente (80%)
Anticorps anti-muscle lisse de spécificité anti-actine avec en immunofluorescence indirecte : fluorescence des microfilaments du cytosquelette anticorps anti-nucléaires Atteinte extra-hépatique fréquente (50% des cas) Czaja AJ et al. J Gastroenterol 1995 The validity and importance of subtypes in autoimmune hepatitis: a point of view.

14 Classification HAI type 2 : Surtout patients jeunes
Anticorps antimicrosome de type 1 (anti-LKM1) de foie et de rein, dirigé contre l’iso-enzyme CYP2D6 des cytochromes P450 Immunofluorescence : fluorescence homogène du cytoplasme des hépatocytes et une fluorescence plus faible des cellules de la 3ème portion des tubes contournés proximaux rénaux de rat ± anticorps anti-cytosol du foie (anti-LC1) Formes extra-hépatiques fréquentes (>type1) Suzana vitozzi et al. J immunological method :Auto-antibody detection in type 2 auto-immune hepatitis unsing a chimera reconbinant protein Martiny E. et al . Hepatology 1988 : Antibody to liver cytosol in patient with auto-immune chronique active hepatitis type 2

15 Classification HAI type 3 : Controversé
Présence anticorps de l’antigène soluble du foie Ces anticorps sont présents dans les HAI type 1 Ballot E. et al. J hepatol 2000 Antibodies to soluble liver Antigen : an additional marker in type 1 AIH.

16 Immunofluorescence Par des techniques d’immunofluorescence indirecte (IFI) identification des auto-anticorps présents dans le sérum des patients ayant une HAI. A : Les HAI de type 1 sont associées à la présence d’autoanticorps antimuscle lisse (AML) de spécificité antiactine. En IFI (estomac de rat), on note une fluorescence des microfilaments du cytosquelette. B: Les HAI de type 2 sont définies par la présence d’autoanticorps antimicrosomes de foie et de rein (anti-LKM-1). En IFI, on observe une fluorescence homogène des tubes contournés proximaux rénaux de rat.

17 Anticorps retrouvés dans les HAI

18 Physiopathologie Cause inconnue Maladie multifactorielle : facteurs génétiques, environnementaux, rôle des agents infectieux… Probablement sur terrain predisposé Femme jeune / sujet agé des 2 sexes Parent du 1er degré atteint de maladie auto-immune Fréquence d’atteinte auto-immune d’autres organes Déclenchement d’une réponse immunitaire dirigées contre les auto-antigènes récepteur de l’asialoglycoprotéine : auto-ag de HAI type 1 ? Cytochrome P450IID6, cible des Ac anti-LKM1 : auto-Ag de l’HAI type 2 ? Perturbation entre l’équilibre entre auto-agression et tolérance du soi, affecté par plusieurs facteurs internes / externes Maamouri N et al. Tunis Med 2004

19 Signes cliniques Signes non spécifiques : asthénie, ictère, hépatomégalie … 3 présentations possibles : Présentation aiguë (tableau d’hépatite virale) : 25 % présentation insidieuse : reconnu à un stade évolué  cirrhose avec hépatomégalie, signe d’insuffisance hépato-cellulaire chronique ou d’HTTP stade plus tardif avec les complications de l’HTP/IHC Manifestation dysimmunitaire extra-hépatique (arthralgie, dysthyroïdie, diabète) Rarement forme sub-fulminante/fulminante (enfant, type 2) Bittencourt PLet al. J clinic gastroenterol 2008 Frequency of concurrent autoimmune disorders in patients with autoimmune hepatitis

20 Signes biologiques Cytolyse hépatique avec transaminases > 5-10 N
Hypergammaglobulinémie polyclonale à prédominance d’IgG Augmentation de la VS

21 Signes histologiques Inflammation lympho-plasmocytaire portale et péri-portale avec nécrose parcellaire d’intensité variable Nécrose lobulaire avec renforcement autour des veines centrolobulaires Fibrose porto-centrale Cirrhose constituée Élimination d’autres causes : alcoolique, hémochromatose, déficit en alpha anti-trypsine Ne permet pas l’élimination : Hépatite chronique virale ou d’origine médicamenteuse type auto-immune

22 Critères diagnostics Diagnostic facile quand tous les signes cliniques, biologiques, sérologiques, et histologiques sont réunis 4 critères : Hépatite d’interface Augmentation des gammaglobulines sériques Détection d’auto-anticorps à titre significatif L’absence d’autres causes d’hépatopathie (alccolique, dysmétabolique, virale, médicamenteuse, cirrhose biliaire primitive…)

23 Critères diagnostics Plus difficile
Présentation atypique ou présence de peu de signes cliniques, biologiques, sérologiques et histologiques  Groupe international des HAI : une grille de score dg des HAI Chez les patients n’ayant pas les auto-anticorps habituels D’autres marqueurs sont utilisés Dans les syndromes de chevauchements « overlap syndromes » : Association entre - HAI - cholestase (PAL>4N) due à une cirrhose biliaire primitive / cholangite sclérosante primitive / cholangite auto-immune Pas de frontière histologique claire entre les sd cholestatiques auto-immuns du foie et l’hépatite auto-immune Manifestation clinique de chaque entité Evolution spontanée plus sévère que les formes isolées Traitement de chacune des formes : immunosupresseur + acide ursodesoxycolique CBP HAI CAI CSP

24 Critères diagnostics

25 Critères diagnostics

26 Critères diagnostics Validité de cette méthode a été validé sur 6 études évaluant un total de 983 patients Alvarez F,et al. International Autoimmune hepatitis Group Report : review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol ; 31 :

27 Critères diagnostics

28 Indicateurs pronostiques
Nécrose en pont Transaminases > 10 N Transaminases > 5 N et gammaglobulines > 2 N Lésions de cirrhose

29 Facteurs pronostics Facteurs immunologiques :
Anticorps anti-antigène soluble du foie : + sévère et + de rechute Taux d’Ac anti recepteur de l’asialoglycoprotéine et du recepteur soluble de l’interleukine 2 : Marqueurs de l’activité de la maladie Facteurs immunogénétiques : HLA-B8 : plus grand degré de sévérité de l’inflammation au dg + plus grand risque de rechute après le ttt HLA-DR3 : plus faible probabilité de rémission après ttt + rechutes plus fréquentes HLA-DR4 : age plus élevé + meilleur pronostic Ma Y. et al. J Hepatol 2001 : Anti-SLA antibody is a marker of severity of liver damage in patients with autoimmune liver disease. Dejica et al. Z gastro-enterol 1997 : Anti-asialoglycoprotein receptor antibodies and soluble IL-2 receptor levels as marker for inflammation in HAI Donaldson PT et al. Hepatology 1991 : Susceptibility to autoimmune chronic active hepatitis : human leucocyte antigens DR4 and A1-B8-DR3 are independent risk factors.

30 Évolution Poussée successive Parfois spontanément résolutive
Séquelle : fibrose pouvant évoluer vers la cirrhose Risque : évolution vers un CHC (plus faible que pour les autres causes d’hépatopathies chroniques) Survie moyenne : 80% à 10 ans sauf si signes de gravité  évolution plus rapide de la maladie : prise en charge urgente

31 Évolution Augmentation des transaminases = 5-10 N et augmentation des gammaglobulines > 2N : mortalité sans traitement 60 % à 6 mois et 90% à 10 ans Inflammation péri-portale : 20% cirrhose à 5 ans Nécrose en pont ou péri-lobulaire : cirrhose 80 % à 5 ans Cirrhose : mortalité est de 60 % à 5 ans Cooksley WGE et al. Hepatology1986 : The prognosis of chronic active hepatitis without cirrhosis in relation to bridging necrosis.

32 Traitement But : limiter l’activité de la maladie et limiter les rechutes ultérieures  diminuer le risque d’évolution vers la cirrhose / ses complications Les HAI répondent vite à un traitement immunosupresseur / corticothérapie

33 Traitement : indications
Formes fulminantes (URGENCE) Hépatites sub-aiguës transaminases > 5-10 N et Hypergamma > 2 N Signes cliniques invalidants Hépatite histologique modérée à sévère (nécrose en « pont » ou multi-lobulaire)

34 Traitement : indications

35 Traitement : schéma thérapeutique
2 schémas thérapeutiques : Prednisone seule : 60 mg/ j puis décroissance sur 4 semaines pour obtenir une dose < 20 mg / jour, maintien ttt 2 ans lorsque la rémission est atteinte Prednisone (30mg/j) + azathioprine (1-2mg/kg) Décroissance prednisone sur 4 sem  10 mg/j Décroissance AZA de 25 mg toutes les 3 semaines Treatment strategies in autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2002, Cjaja AJ

36 Traitement: schéma thérapeutique
Comment choisir entre prednisone – association PRED-AZA  en fonction du terrain du patient Association PRED-AZA Patient qui seront traités en continu pdt 6 mois F. ménopausée Pathologie métabolique : Diabète, HTA Ostéoporose, Obésité Instabilité émotionnelle Prednisone seule : Femme jeune désirant une grossesse Cytopénie

37 Traitement : effets indésirables
Moins d’effets indésirables quand association car dose de prednisone est réduite et il y a moins d’effets secondaire avec l’azathioprine 40 % (prednisone seule) vs 10 % (association) Prévention systématique des EI des corticoïdes : Règles hygiéno-diététiques bisphosphonates Summerskyl et al. Gut 1975 :Prednisone for chronic active liver disease: dose titration, standard dose and combination with azathioprine compound.

38 Traitement: effets indésirables
Czaja AJ. Safety issues in the management of autoimmune hepatitis. Expert Opin Drug Safety 2008

39 Rémission Définition : Durée moyenne du traitement : 18-24 mois
Disparition des symptômes avec normalisation du BH, des gammaglobulines et disparition de l’inflammation hépatique (biopsies) Durée moyenne du traitement : mois 25% : rémission soutenu

40 Arrêt du traitement L’arrêt du traitement : Au moins après 2 ans de traitement avec normalisation des indices biologiques à plusieurs reprises Réduction progressive sur 3-6 mois Faire des analyses biologiques régulières, toutes les 3 semaines jusqu’à 3 mois après la fin du traitement, puis tous les 3 mois puis 6 mois et enfin tous les ans à vie

41 Réponse incomplète Définition :
Amélioration sans normalisation des symptômes, indices biologiques et histologiques malgré traitement bien conduit pendant 2-3 ans Maintien d’une faible dose de corticoïdes (< 10mg/ j) ou de l’azathioprine si intolérance aux corticoïdes Montano Loza AJ.et al. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007 : Current therapy for autoimmune hepatitis. Johnson PJ et al. New England Jmed : Azathioprine for long-term maintenance of remission in auto-immune hepatitis

42 Échec du traitement ] Les 2 plus étudiés
Définition : aggravation clinique, biologique et histologique malgré le traitement habituel  augmentation des doses de prednisone seul ou des doses de l’AZA qd association, maintenu au moins 1 mois puis diminution progressive qd amélioration des ASAT D’autres traitements en cours d’évaluation : Immunosupresseurs Cyclosporine Mycophénolate mofetil cyclophosphamide 6-mercaptopurine Tacrolimus Autres Acide ursodesoxycholique Un autre ttt prometteur : le budesonide, en cours d’étude ] Les 2 plus étudiés

43 Rechute Définition : 2 stratégies thérapeutiques
Recrudescence de la maladie après rémission complète et arrêt du traitement Augmentation ASAT > 3N Ré-augmentation des gammaglobulines  Reprendre rapidement un traitement 2 stratégies thérapeutiques Assoc prednisone+AZA puis Soit diminution des corticoïdes jusqu’à arrêt et maintien dose de l’azathioprine à 2mg/kg/j au long court Remission de 67 mois en médiane Soit arrêt azathioprine et maintien d’une faible dose de corticoïdes (<10mg/j) au long court (24 mois) Avantage pour les femmes jeunes désirant une grossesse Johnson PJ, et AL. N Engl J Med 1995 : Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis.

44 Carcinome hépato-cellulaire
4 % des patients avec HAI type 1 Multiples rechutes : non prédictif de CHC Réponse initiale incomplète ou absente : non predictif de CHC FDR : cirrhose > 10 ans, homme, HTTP (ascite, VO, thrombocytopénie), ttt immunosuppresseur > 3 ans Recommandations : Dépistage CHC par une échographie hépatique tous les 6 mois chez les patients présentant une cirrhose Yeoman AD et al. HEPATOLOGY 2008 : Evaluation of risk factors in the development of hepatocellular carcinoma in autoimmune hepatitis: Implications for follow-up and screening.

45 Transplantation hépatique
Indications Hépatite (sub) fulminante résistant à une corticothérapie à fortes doses Cirrhose avec complications sévères (score de MELD>15) CHC Taux de survie : 90 % à 5 ans, 75 % à 10 ans Récidive : 30 % Bismuth H et al , ann surg 1995 Orthotopic liver transplantation in fulminant et subfulminant hepatitis

46 Transplantation hépatique : récidive
Récidive de l’HAI : 30 % des transplantés délai moyen de récidive : 4,6 ans Traitement : association Prednisone-Azathioprine ou dose élevée de corticoïdes + optimisation des taux des inhibiteurs de la calcineurine (Tacrolimus) Si insuffisant : ajout Mycophénolate Mofétil (2g/j) Si tjs insuffisant : switch Tacrolimus - Ciclosporine ou Sirolimus Penser à la re-transplantation …

47 Conclusion Maladie auto-immune
Critères diagnostiques précis Traitement immunosuppresseur efficace Mais toujours des questions en suspens : Nature des auto-antigènes Compréhension des formes frontières Prise en charge thérapeutique quand échec des traitements habituels