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Hépatite auto-immune 07/01/13 Alexandre Louvet. Epidémiologie Incidence et prévalence difficiles à estimer (critères diagnostiques standardisés en 1999)

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1 Hépatite auto-immune 07/01/13 Alexandre Louvet

2 Epidémiologie Incidence et prévalence difficiles à estimer (critères diagnostiques standardisés en 1999) De l’ordre de 50 à 200 cas/million d’habitants dans les populations caucasiennes (?) CBP: environ 150/million CSP: environ 85/million Distribution biphasique: ans et après 40 ans Plus fréquente chez les femmes (sex-ratio?) HAI de type 2 beaucoup moins fréquente, surtout chez le sujet jeune (femme quasi exclusivement) Manns & Vogel Hepatology 2006 Feld & Heathcote J Gastroenterol 2003

3 Epidémiologie Différences ethniques ? –Prévalence plus importante de la cirrhose chez les Noirs américains ? –Nécessité de plus fortes doses d’immunosuppresseurs chez les Noirs américains? –Maladie rare en Asie (Inde, Japon) Rôle de l’environnement ? Lim et al. Am J Gastroenterol 2001 Feld & Heathcote J Gastroenterol Hepatol 2003

4 Physiopathologie Très partiellement comprise Maladie très difficile à modéliser chez l’animal (injections de concanavaline A chez la souris?) Liberal et al. J Autoimmun 2012

5 Physiopathologie Rôle d’un agent infectieux? Rôle de la génétique: –Transmission non mendélienne –Héritabilité faible –Risque plus élevé de maladies auto-immunes chez les apparentés au premier degré Manns & Vogel Hepatology 2006

6 Auto-anticorps et HAI Manns & Vogel Hepatology 2006

7 Auto-anticorps et HAI Manns & Vogel Hepatology 2006 Critères internationaux de dosage Stratégie: –Ac antinucléaires, anti-muscle lisse, anti-LKM: en première intention (diagnostic) –Ac anti-LC1, pANCA, Ac anti-SLA, Ac anti- récepteurs à l’asialoglycoprotéine: dans un deuxième temps, si les premiers sont négatifs –Ac anti-cardiolipine, anti-chromatine, ASCA: présents parfois, place non validée

8 Anticorps antinucléaires Manns & Vogel Hepatology 2006 Liberal et al. J Autoimmn 2012 Aspécifiques (CBP, CSP, hépatites virales, hépatites médicamenteuses, MAF, population générale…) Dosés par IFI Sous-typage des Ac antinucléaires inutile dans l’HAI

9 Anticorps anti-muscle lisse Manns & Vogel Hepatology 2006 Fréquents, dirigés contre le cytosquelette (actine ou non: vimentine, desmine, tubuline…) Souvent associés aux Ac anti-nucléaires Détectés par IFI Aspécifiques (rhumatismes inflammatoires) Spécificité anti-actine F En cas d’AC anti-muscle lisse positifs, la spécificité de type actine serait plus associée à: HLA A1-B8-DR3, âge jeune, plus mauvais pronostic

10 Anticorps anti-LKM Manns & Vogel Hepatology 2006 Liberal et al. J Autoimmun 2012 Groupe hétérogène Présents dans: –HAI de type 2 –Hépatites médicamenteuses –Polyendocrinopathie auto-immune de type 1 (candidose cutanéomuqueuse, insuffisance surrénalienne, hypoparathyroïdie + association à d’autres maladies auto- immunes comme l’HAI-2) Ac anti-LKM1: réactivité croisée avec des particules du VHC? Ac anti-LKM2: Positifs dans l’hépatite au ticrynafène (anti- hypertenseur retiré du marché) Ac anti-LKM3: Détectés chez 10% des patients avec HAI de type 2 (Ac anti-LKM1 positifs ou non)

11 Autres auto-anticorps Manns & Vogel Hepatology 2006 Ac anti-SLA/LP (Soluble Liver Antigen/Liver Pancreas Antigen): –Détectés par ELISA –Positifs chez 10-30% des patients (HAI-1 ou 2) –Fonction inconnue –Positifs si HLA-DR3+, négatifs si HLA-DR4+ Ac anti-LC1 (Liver Cytosol type 1): –Positifs chez 50% des HAI-2 –Parfois présents en cas de VHC –Parfois seuls Ac positifs –Semblent corrélés à l’activité de la maladie

12 Autres auto-anticorps Manns & Vogel Hepatology 2006 Ac anti-récepteurs à l’asialoglycoprotéine: –Aspécifiques –Fréquemment présents avec les autres Ac –Corrélés à l’activité de la maladie (rôle pronostique?) pANCA: –Détectés chez 65-95% des patients avec HAI-1 –Positifs en cas de VHC ou de CSP –Dosés par immunofluorescence –Place dans l’HAI?

13 Sous-types d’HAI Manns & Vogel Hepatology 2006 Utilité débattue de la classification HAI-1: –Ac antinucléaires et/ou anti-muscle lisse –La plus fréquente HAI-2: –Ac anti-LKM1 ou LKM3 (avec ou sans Ac antinucléaires et anti-muscle lisse) –Plus fréquente chez l’enfant (30% des HAI de l’enfant) –Rare aux Etats-Unis, plus fréquente en Europe –Progression plus rapide vers la cirrhose HAI-3: –Ac anti-SLA/LP –Existence controversée, ressemble à l’HAI-1 –Rare chez l’adulte, progression plus rapide vers la cirrhose?

14 HAI séronégative Czaja Dig Dis Sci 2012 Relativement rare Moins de 7% des formes à révélation aiguë ou aiguë sévère De 1 à 34% des formes de révélation chronique Le taux de γ-globulines peut être normal (surtout en cas de forme aiguë) Rôle essentiel de l’histologie

15 Sous-types d’HAI Krawitt N Engl J Med 2006

16 Diagnostic clinique Krawitt N Engl J Med 2006 Présentation hétérogène Signes aspécifiques: –Asthénie –Anorexie –Douleurs abdominales –Prurit –Arthralgies touchant surtout les petites articulations Ictère, signes de cirrhose, hépatite sévère voire fulminante selon la sévérité Révélation per- ou post-partum possible

17 Associations pathologiques Feld and Heathcote J Gastroenterol Hepatol 2003

18 Diagnostic biologique Cytolyse quasiment toujours prédominante Cholestase possible Hyperéosinophilie non exceptionnelle Augmentation des Ig (γ-globulines), en particulier les IgG (1,2 à 3 N) Krawitt N Engl J Med 2006

19 Diagnostic histologique Diagnostic souvent difficile Infiltrat mononucléé (lymphocytes et plasmocytes) Présence possible de PNE Prédominance au niveau de l’espace porte et de la lame bordante (hépatite d’interface) Nécrose hépatocytaire parcellaire (« piecemeal necrosis ») Corps de Councilman: inclusions éosinophiles dans les hépatocytes Disposition en rosette des hépatocytes (formation de pseudo-glandes) Absence d’atteinte de l’épithélium biliaire (sauf syndrome de chevauchement) Fibrose voire cirrhose (jusqu’à 30% au moment du diagnostic) Krawitt N Engl J Med 2006 Lohse & Wiegard Best Pract Clin Gastroenterol 2011

20 Diagnostic histologique Manns et al. Hepatology 2010 Hépatite d’interface

21 Diagnostic histologique Corps de Councilman (aspécifique, se voit dans les hépatites virales) Disposition en rosette des hépatocytes (aspécifique également)

22 Critères diagnostiques Manns et al. Hepatology 2010 IAIHG report J Hepatol 1999

23 Critères diagnostiques Manns et al. Hepatology 2010 IAIHG report J Hepatol 1999

24 Critères diagnostiques simplifiés Hennes et al. Hepatology 2008

25 Recommandations AASLD Manns et al. Hepatology 2010

26 Indications de traitement Manns et al. Hepatology 2010

27 Indications de traitement Manns et al. Hepatology 2010

28 Protocoles de traitement Manns et al. Hepatology 2010

29 Protocoles de traitement Manns et al. Hepatology 2010

30 Traitement Manns et al. Hepatology 2010

31 Objectifs thérapeutiques Manns et al. Hepatology 2010

32 Objectifs thérapeutiques Manns et al. Hepatology 2010

33 Objectifs thérapeutiques Manns et al. Hepatology 2010

34 Algorithme de traitement Czaja & Manns Gastroenterology 2010

35 Nouveautés et alternatives thérapeutiques Liberal et al. Best Pract Clin Gastroenterol 2011 Weiler-Normann J Hepatol patients difficiles à traiter (intolérance ou inefficacité des lignes de traitement antérieures)

36 Nouveautés et alternatives thérapeutiques Manns et al. Gastroenterology 2010

37 Nouveautés et alternatives thérapeutiques Manns et al. Gastroenterology 2010

38 Cas particuliers TPMT et IMUREL: –0,3 à 0,5% ont un déficit sévère d’activité de la thiopurine méthyl transférase –Pas de recommandations de détermination systématique de l’activité avant traitement dans l’HAI –A déterminer si cytopénie avant traitement, cytopénie sous traitement et en cas de doses d’IMUREL > 150mg/j Carcinome hépatocellulaire: –Survient chez 4% des patients avec HAI-1 –Probabilité annuelle de 2,9% –Surveillance semestrielle en cas de cirrhose Manns et al. Hepatology 2010

39 Transplantation hépatique et HAI HAI: 4-6% des indications de TH (2-3% chez l’enfant) Indications proches des autres hépatopathies (y compris en cas de forme aiguë) Immunosuppression après TH: corticoïdes+anticalcineurine Récidive après TH: de l’ordre de 30% (médiane de 5 ans environ) Manns et al. Hepatology 2010 Ilyas et al. Best Pract Clin Gastroenterol 2011

40 Transplantation hépatique et HAI Manns et al. Hepatology 2010


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