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Dr.Drid N Dr.Boutaleb A Séminaire atelier d hépato- gastroentérologie, février 2009 Classification des hépatites auto-immunes.

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1 Dr.Drid N Dr.Boutaleb A Séminaire atelier d hépato- gastroentérologie, février 2009 Classification des hépatites auto-immunes

2 1.Introduction 2.Définition 3.Epidémiologie 4.Physiopathologie 5.Mode de révélation 6.Moyens de diagnostic / Diagnostic différentiel 7.Classification 8.Conclusion Plan

3 Introduction Les termes Lupoid hepatitis et Autoimmune / chronic active hepatitis ont été utilisés jusquà la fin des années 80 En 1993 Johnson (1). et en 1995 Ludwig j et al (2). (deux groupes internationaux) ont proposé une réévaluation de la classification des hépatites. Lhépatite chronique active a été renommée en: Hépatite Autoimmune Waldenstrom J. Leber, blutproteine und nahrungseiweiss. Dtsch Z Verdau Staffwechselkr 1950;15:113–9. Joske RA, King WE. The L.E.-cell phenomenon in active chronic viral hepatitis. Lancet1955;269(6888):477–80. Mackay IR, Taft LI, Cowling DC. Lupoid hepatitis. Lancet 1956;2:1323–6. Mackay IR, Weiden S, Hasker J. Autoimmune hepatitis. Ann N Y Acad Sci 1965;124(2):767–80. (1)Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993;18:998– 1005 (2) Ludwig J, McFarlane IG, Rakela J. International Working Party Report: Terminology of chronic hepatitis. Am J Gastroenterol 1995;90:181–189

4 Inflammation non résolutive du foie détiologie inconnue caractérisée par la présence de lésions hépatiques typiques interface hepatitis Hypérgammaglobulinémie (igG) Présence dauto- anticorps HAI :Définition Code CIM K75.4

5 AIH = maladie du foie a progression rapide vers la cirrhose sans traitement (1) : 1.Le diagnostic dHAI nest pas toujours facile (absence de signe pathognomonique ) 2.Il existe des débats concernant la classification. Intérêt de la question (1) Czaja AJ, Davis GL, Ludwig J, et al. Autoimmune features as determinants of prognosis in steroid-treated chronic active hepatitis of uncertain etiology. Gastroenterology 1983;85:713–7.

6 Épidémiologie Prévalence ? 1 sur (USA) – 20 sur j filles +14 ans (ESP) (*) Prédominance féminine (4:1) 2 pics dage (10-30 ans et ans) Association HLA DR3/4 (Europe du nord) Le type sérologique 1 est le plus fréquent (*)Primo, J., Merino, C., Fernandez, J., Moles, J.R., Llorca, P., Hinojosa, J Incidence and prevalence of autoimmune hepatitis in the area of the Hospital de Sagunto (Spain). Gastroenterol. Hepatol. 27 (4), 239–243.

7 Reste encore mal connue Le modèle dexposition a des facteurs environnementaux puis une activation des cellules T contre un antigène hépatique reste actuel Prédisposition génétique multifactorielle: Chez les Européens Caucasiens HAI type 1 = HLA DR3 = maladie a début précoce, mauvais pronostic (rechute f-te) Avec une prédisposition DR4 = manifestations extra hépatiques, meilleure réponse aux CTC Physiopathologie

8 HAI: Mode de révélation Une autre maladie auto immune peut précéder / révéler une HAI 2) Hépatite chronique 5) Cirrhose 10% 3) Hépatite aigue ET2-40% 4) Hépatite fulminante …rare 3) Hépatite aigue ET2-40% 4) Hépatite fulminante …rare 6) Post transplantation Hep 1) Asymptomatique (*) M-34% 7) Overlaps/F. Frontiéres 70% Expert Viewpoint May 2005, Hot Topics in Autoimmune Hepatitis, Albert J. Czaja, MD Professor of Medicine Division of Gastroenterology and Hepatology Mayo Clinic and Mayo Foundation Rochester, Minnesota

9 Autres maladies Extra-hépatiques associées avec lHAI : Maladies hématologiques Autoimmune hemolytic anemia Thrombocytopenic purpura Pernicious anemia Eosinophilia Maladies endocrinologiques Diabetes mellitus Autoimmune thyroid disease GI MICI (RCUH) Maladie Cœliaque Autres Proliferative glomerulonephritis Lichen planus Vitiligo Nail dystrophy Alopecia Uveitis Lymphadénopathies Pleurésie / infiltrats pulmonaires Maladies rhumatologiques Synovitis Rheumatoid arthritis CREST syndrome Systemic sclerosis Sjögren's syndrome - Schiffs diseases of liver 10th Diseases of the liver and biliary system, Sharlock-Doolie 11th – Hépatites autoimmunes :actualités, O Chazouilléres

10 Moyens de diagnostic (1/4) 1 Biochimique Hypergammaglobulinemie (igG) 1,5 F la normale Perturbations du bilan hépatique sans élévation de PAL (Alt, Ast 10f/n, hypérbilirubinémie ) Des transaminases,bilirubine, igG normales nexclue pas le diagnostic (*) 2 HLA : DR3 / DR4 : intérêt pronostique (DR3= rechute après arrêt du TRT) (*)International Autoimmune Hepatitis Group. Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929–938

11 Moyens de diagnostic (2/4) 3 Immunologique TypeHAI type 1HAI type 2HAI type 3 Anti corpsANA,SMAAnti LKM 1SLA/ LP Début- age10+ (*adulte) Femme %78 (*70)8990 Maladies A-i %4134 (*40)58 (50) Association HLAB8, DR3,DR4B14, DR3,C4AQO? Progression cirrhose45 (*25)82 (*50)75 (*25),SLA/LP NB1: anticorps peuvent être initialement negatifs !!, refaire bilan pt. suivi. NB2 : Forme séronégative = pas dA-Corps = HAI Type1 Séronégative. Débats 2 ou 3 ou N types, le problème : ressemblance clinique Type 1 et 3, mais SLA retrouvé dans 50 % type 1 et type 2 HAI ! Décrit (**) (*) Y. Calmus; Marqueurs biologiques des hépatites auto-immunes, La lettre de lhépato-gastroentérologue - n° 5 - vol. VI - septembre-octobre 2003 Wolf DC, Raghuraman UV. Autoimmune hepatitis. Available at: Accessed May 19, 2008 (**)Ma, Y., Okamoto, M., Thomas, M.G., Bogdanos, D.P., Lopes, A.R., Portmann, B., et al Antibodies to conformational epitopes of soluble liver antigen define a severe form of autoimmune liver disease. Hepatology 35 (3), 658–664.

12 Moyens de diagnostic (3/4) 4 Histologique De préférence, la lecture des lames doit être effectuée par un hépato- pathologiste qualifié: La PBH est nécessaire(*),permet dexclure dautres causes dhépatopathie. Evaluation de la gravité des lésions hépatiques + réponse au TRT Lésions des HAI: interface hepatitis avec infiltrat lympho- plasmocytaire portal- péri-portal ou para- septal et piecemeal necrosis, cas sévères : nécrose en pont ( porto- portal ou porto-central), formation des rosettes hépatocytaires, régénération nodulaire, prolifération des ductules biliaires (*)International Autoimmune Hepatitis Group. Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929–938 Non Pathognomoniques !

13 Moyens de diagnostic (4/4) 5 Radiologique: Pas dintérêt, sauf préciser lexistence dune HTP. Diagnostic différentiel +++ : CPRE / Cholangio IRM -Surtout chez les enfants -Exclure une CSP 6 moyens non invasifs de diagnostic de fibrose/ cirrhose semblent avoir un intérêt scientifique (non utilisé par IAIHG)

14 Diagnostic différentiel Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Penser au bilan auto- immunité Éliminer autre cause dhépatopathie

15 Penser au bilan auto- immunité Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Diagnostic différentiel Éliminer autre cause dhépatopathie Questionnaire Éliminer une hépatite aigue Éliminer une hépatite chronique PBH

16 Éliminer autre cause dhépatopathie Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Diagnostic différentiel Penser au bilan auto- immunité (*) Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical Challenges, Dimitrios P Bogdanos, Pietro Invernizzi, Ian R Mackay, Diego Vergani World J Gastroenterol 2008 June 7; 14(21): Anticorps ANANon Spéc, présents : CBP, CSP, hép viral, médic, AFDL, NAFDL SMANon Spéc, partie réactive avec lactine Anti-LKM1Cible : CYP450, présents ds 5-10% hépatite virale C Anti-LKM2Causé par Ticrynafen (retiré du marché) Anti-LKM3Cible : UGT1A, retrouvé chez porteurs hépatite virale D LC1Cible : enzyme hép : formiminotransferase cyclodéaminase pANCANon Spéc (+++ ci autres négatifs), pANNA ++ type 1 HAI SLA/LP (*)Cible: UGA-supressor tRNA associated protein, HCV 10%, IHA 22% Anti ASGPRAIH1 90%, CBP 14%, HCV,HBV 7%, ASH 8%

17 Éliminer autre cause dhépatopathie Diagnostic différentiel Penser au bilan auto- immunité Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Czaja (Ann Intern Med 1996) Chazouillères O Hepatology 1998;28: (*)Syndrome de chevauchement CBP-HAI Expérience Algéroise : Une série de 18 cas, Dr. Nani (AFEF/SAHGE 07) Utiliser les critères De O.Chazouilléres Dr Nani :plus utilisés, faciles.(*) les éléments caractéristiques de 2 pathologies sont présents chez un même patient : CBP-HAI 7% HAI-CSP 6%

18 Diagnostic :A Guidelines AASLD 2002 (basées sur IAIHG):critères ou score HAI+++ 1.La présence de critères dHAI 2.Le diagnostic dHAI est délimination 3.PBH est nécessaire (interface hepatitis + pas de corrélation AlTx/ALTx et degré Fibrose / Cirrhose)

19 Diagnostic :B Score HAI IAIHG classique Sexe masculin 0 féminin + 2 M. auto-immune associée + 2 Prise de médicament oui 4 non + 1 Alcool > 60 g/j 2 < 25 g/j + 2 Marqueurs viraux neg + 3 pos 3 γ-globulines > 2 X F nle ,5 x f nle+ 2 1,51 x f nle + 1 < 1 xf nle 0 Pal/ALAT ou AST < 1,5 N + 2 1,53 N 0 > 3 N 2 Auto-Ac > 1/ / / < 1/40 0 Anticorps anti-mitochondries + 4 Histologie : nécrose parcellaire + 3 infil. lympho-plasmo + 1 rosettes + 1 aucun de ces signes 5 "signes biliaires" 3 autres signes 3 Autres marqueurs : autre autoanticorps + 2 HLA DR3 ou DR4 + 1 Traitement réponse complète + 2 rechute à l'arrêt + 3 Avant trt Dg certain : > 15 ; probable : 10 à 15 Apres trt Dg certain : > 17 ; probable : 12 à 17

20 Diagnostic : Score HAI simplifié Score HAI IAIHG simplifié Autoantibodies ANA or SMA Antibodies to liver kidney microsome type 1 Antibodies to soluble liver antigen Absent autoantibodies +1:40 +1:80 +1:40 Positive None Immunoglobulin level Immunoglobulin G+UNL +1.1 ULN Normal Histological Findings Morphological features of AIH Compatible Typical Incompatible Viral Disease Absence of viral hepatitisNo viral markers Viral markers present +2 0 Score pré- traitement +=7 Dg certainScore pré- traitement 6 Dg probable Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. HEPATOLOGY 2008;48:

21 Score HAI IAIHG vs Score IAIHG simplifié Performance Parameters of the Diagnostic Scoring Systems for Autoimmune Hepatitis Albert J. Czaja / Hepatology, november 2008 Les 2 scores sont efficaces Score simplifié plus spécifique Un score pourra être utilisé pour compléter lautre Comparaison des scores

22 Classification: Anticorps Historique de lhépatite auto-immune En 1987 des anticorps Anti LKM1 ont été trouvés chez des patients ANA/SMA négatifs, ces patients en général des femmes jeunes avaient des formes sévères dHAI associés a des maladies auto- immunes, et une sous- classification en HAI Type 1 et Type 2 a été proposée La même année,Manns et Al. Découvrent des nouveaux AC : SLA (actuellement renommés en SLA/LP) et propose le Type 3, mais qui nest pas reconnu par tout le monde. Quelque anticorps ont parfois une corrélation avec la sévérité de la maladie + réponse au trt (anti LC1,ASGPR), mais on ne connait pas exactement à quel moment les anticorps sont la cause des HAI (MAIF) et quand ils sont la conséquence.

23 Classification de lhépatite auto-immune: Classification IAIHG HAI diagnostic certain HAI diagnostic probable Definition and Classification of Autoimmune Hepatitis Ian G. McFarlane, D.Sc.(Med.), Ph.D. 1) Selon score Type 1 Type 2 Type 3 ? négatif 2) Selon A-corps 3) Selon HLA DR3 DR4

24 Conclusion 1.Lhépatite auto-immune est une maladie rare, mais avec une évolution vers la cirrhose + complications sans traitement. 2.Le diagnostic est basé principalement sur le score classique ou simplifié dIAIHG, le plus important est de poser le diagnostic + choisir les patients pour un traitement + suivi. 3.La classification selon les anticorps na pas d intérêt car il ny a pas de différence pour le choix du traitement qui reste le même.

25 Merci !


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