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Dr BELARBI Dr GUESSAB SEMINAIRES ATELIERS FEVRIER 2009.

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1 Dr BELARBI Dr GUESSAB SEMINAIRES ATELIERS FEVRIER 2009

2 Introduction Maladie sévère du foie de mauvais pronostic en labsence de traitement ; le taux de mortalité passe de 80 % a 10% a 10 ans; sous traitement, Traitement de référence corticoïdes Azathioprine ( ) lefficacité de lazathioprine sur la prévention des rechutes a été établie (1980) Une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques impliqués dans cette pathologie permettra dobtenir des traitements mieux ciblés et plus efficaces

3 BUT DU TRAITEMENT limiter lactivité de la maladie, lobtention dune rémission durable, prévention des rechutes ultérieures, Prévenir la survenue de la cirrhose et ses complications.

4 PHYSIOPATHOLOGIE World J Gastroenterol 2008 June Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis

5 DIAGNOSTIC Context autoimmun sex,maladie autoimmune δ globuline,IgG Anticorps ANA AML LKM1 SLA Hépatite dinterface DIGNOSTIC DEXCLUSION AUCUN ELEMENT NEST SPECIFIQUE ELEMENTS DIGNOSTIQUES

6 DIAGNOSTIC: SCORE INTERNATIONAL 1999

7 QUAND TRAITER UNE HAI INDICATIONS AASLD practice guidelines, hepatology2002

8 TRAITEMENT STANDARD SELON LES RECOMMANDATIONS DE LAASLD 2002 Après lobtention dune rémission biologique il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins 2 ans QUEL EST LE TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE ? AASLD practice guidelines, hepatology2002

9 PREDNISONE ET /OU IMUREL TRAITEMENT DE REFERENCE EFFICACITE +++ EFFETS SECONDAIRES+++ Sécurité et efficacité molécule ?

10 Prednisone 40 mg/j30 mg/j 25 mg/j 20 mg/j 15 mg/j 10 mg/j 40 mg/j 30 mg/j25 mg/j 20 mg/j 15 mg/j 10 mg/j Azathioprine 1-2 mg/kg/j 1 mois Budesonide 3 mg/3x/j3 mg/3x/j jusquà rémission biochimique puis 3 mg/2x/j Azathioprine 1-2 mg/kg/j 2 mois 3-6 mois7-12 mois Bras 1 (n = 100) Bras 2 (n = 103) (n = 85) (n = 88) Budésonide Premier essai contrôlé randomisé comparant le budésonide (9mg/j) à la prednisone (40mg/j), chacun en association à lAzathioprine (n =208 patients inclus) (Manns et al.EASL 2008) Budésonide + azathioprine : le nouveau traitement de référence des hépatites auto-immunes ? efficacité et sécurité

11 Manns et al.AASL 2008) Réponse à 6 mois

12 40,2 (n = 35) 18,4 (n = 16) mois12 mois p < 0,0001 % ITT 54,9 60,2 49, p = 0,076Tous (n = 88) (n = 173) (n = 85) % Budesonide Prédnisone Réponse à 12 mois Réponse complète à 12 mois (normalisation des transaminases et absence deffets secondaires induits par les corticoïdes) Diminution des effets secondaires induits par les corticoïdes chez les patients prednisone budésonide Manns et al AASLD 2008

13 Absence de symptômes Bilirubine et δ globuline N ASAT < 2N PBH normal, inflammation minime, absence dhépatite dinterface Réponses aux traitements standard de 1ère ligne Traitement standard dinduction (CORTICOIDES + AZIATHIOPRINE) Amélioration partielle sans rémission Aggravation clinique, biologique et histologique malgré une bonne observance. Augmentation des transaminases 67% Apparition dun ictère, dune ascite ou dune encéphalopathie Amélioration nulle ou partielle des éléments clinique, biologique et histologiques. Rémission non atteinte après 3 ans de traitement. Intolérance nécessitant larrêt du traitement Manns hepatology 2006 AFEF 2008

14 Conséquences arrêt du traitement après rémission Rechute 80% Rémission prolongée 20% Aldo J Montano Loza and Albert J Czaja * NATURE CLINICAL PRACTICE GASTHEP 2007

15 Facteurs prédictifs de rechute après traitement 103 patients consécutifs Arrêt du traitement chez 28 après 1 à 6,8 ans Rémission prolongée chez 7 (25%), recul moyen: 8ans Durée moyenne de traitement: Rechuteurs: 2, ans Répondeurs prolongés: 4,1 +- 1,9ans(p<1.205) Probabilité de rémission prolongée: Traitement > 4ans:67% Traitement de 2 et 4 ans: 17% Traitement de 1 et 2ans: 10% La durée du traitement est un des déterminants de la rémission prolongée Kanzler et al.J HEPATOL 2001

16 Probabilité de rechute à 6mois en fonction du niveau dinflammation histologique résiduel sur la PBH: Hépatite dinterface ou cirrhose constituée sous traitement: 100% Inflammation limitée à lespace porte: 50% Absence dinflammation: 20% Une hépatite dinterface est observée chez la moitié des patients ayant des tests biologiques normaux sous traitement czajaet al. Gastroenterology (1984) Labsence dinflammation histologique est un élément essentiel de la rémission prolongée Facteurs prédictifs de rechute après traitement

17 Autres facteurs prédictifs potentiels de rechute après traitement Délai dinduction de la rémission > 5 mois, Taux élevé de δ globulines avant traitement (30g/j), Anticorps anti –SLA, HLA B8 DR3. (Verma al. Am J Gastoenterol 2004),Czaja al.Hepatology 2002, AFEF 2008

18 Attitude thérapeutique en cas de rechute montano-loza et al, Consequences of treatment withdrawal in type1autoimmune Hepatitis, Liver International (2007) 77% 63% 37% 23% Retraitement par schéma conventionnel - Favorise les rechutes multiples; - Laugmentation des effets seconda; - La progression de la maladie. Retraitement par schéma conventionnel - Favorise les rechutes multiples; - Laugmentation des effets seconda; - La progression de la maladie.

19 Attitude thérapeutique en cas de rechute Azathioprine 2mg /kg/J Prédnisone à faible dose 10mg /j Induction dune nouvelle rémission par le traitement standard Induction dune nouvelle rémission par le traitement standard Traitement dentretien au long cours OU AASLD GUIDLINES 2002

20 Que faire en cas de réponse insuffisante ou dintolérance au traitement standard Traitement conventionnel de 1ere ligne Traitement alterne de 2ème ligne Prednisone 60mg ou Prednisone 30mg /j + AZA 150 – 200mg/j Pendant 1 mois 10mg et 50mg /mois Jusquaux doses habituelles dentretien Prednisone 60mg ou Prednisone 30mg /j + AZA 150 – 200mg/j Pendant 1 mois 10mg et 50mg /mois Jusquaux doses habituelles dentretien Echec Traitement dentretien au long cours AZA 2mg/kg /j ou Prednisone 10mg /j Traitement dentretien au long cours AZA 2mg/kg /j ou Prednisone 10mg /j Traitement intolérant Réduction de la dose ou Arrêt du médicament incriminé Maintenance et ajustement des doses des drogues tolérées Réduction de la dose ou Arrêt du médicament incriminé Maintenance et ajustement des doses des drogues tolérées Réponse incomplète AASLD PRACTICE GUIDELINES 2002

21 Traitement alterne de 2ème ligne Inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine,Tacrolimus Corticoïdes : Budésonide Inhibiteur de mTOR : Rapamycine Antimétabolites Mycophénolate mofetil 6 mercaptopurine Methotrexate Rituximab

22 9 séries publiées,efficacité démontrée; Dose 5-6mg/kg/j; Nephrotoxicitée +++ problème principal dans l'utilisation à long terme. Le tacrolimus (FK506) na fait lobjet que dune étude pilote et dun résumé trop peu informatif pour être utilisables. Ciclosporine TACROLIMUS Drogue de première intention en 2eme ligne

23 15 patients résistants ou intolérants au traitement standard switchés au MMF seul ou associé au prednisone et suivis pendant 1 an RESULTATS Rémission chez les 15 patients Pas de différence entre les patients recevant MMF seul ou associe au prednisone 17 patients switchés au MMF et suivis plus de 6 mois 8 pour résistance 9 pour intolérance RESULTATS Aucune réponse chez les 8 patients résistants Maintien de la rémission chez 8 des 9 patients intolérants Sharzehi el al AASLD 2007 Inductive–Yu Clin Gastrro and Hepatology 2007 Mycophenolate mofetil Etude 1Etude 2

24 Mycophenolate mofetil peut être utilisé en deuxième ligne dans les situations dintolérance ou de réponse incomplète au traitement conventionnel, Moins efficace dans les formes résistante au traitement conventionnel, Bonne tolérance : Nephrotoxicité (-) Cardiovasculaire (-) metabolique (-) Troubles digestif et hématologique (++) Cout élevé. Czaja Drugs Aging 2008

25 RITUXIMAB AASLD 2008 – Burak KW, États-Unis, abstract 1759 actualisé RESULTATS Réponse biochimique Sevrage en corticoide chez 3 malades 1Rechute corticosensible a S46 Absence deffets secondaires TRAITEMENT PROMETTEUR RITUXIMAB 1g a j1 j15 5 Malades avec HAI pure, de sévérité moyenne 6 mois Resistants ou intolerants au traitement standard combiné

26 Traitement alterne de 2ème ligne Inhibiteurs de la calcineurine Ciclosporine,Tacrolimus Corticoides : Budésonide Inhibiteur de mTOR : Rapamycine Antimétabolites Mycophénolate mofetil 6 mercaptopurine Methotrexate Rituximab

27 TRANSPLANTATION HEPATIQUE Survie globale à 5 an est de 91%, Récidive de l'AIH après transplantation de 12% - 35% à 1 et 5 ans Incidence plus élevée de Rejet aigue ou chronique Hépatite (sub) fulminante résistante aux corticoides Cirrhose accompagnée de complications sévères ( MELD > 16 ) LIVER TRANSPLANTATION 2008 AASLD 5% des indications de la TH INDICATIONS

28 La prednisone et/ou azathioprine traitement de référence, Budésonide azathioprine alternative au traitement de première ligne, Azathioprine ( ou corticoides a faibles doses ) est efficace dans le maintien la rémission, La première rechute est une indication au traitement dentretien au long cours par l'azathioprine, les autres immunosuppresseurs ( cyclosporine, MMF, rituximab ) sont des thérapie de sauvetage en cas de resistance ou dintolerance, Des progrès ont été réalisés dans le diagnostic et le traitement de l'hépatite auto-immune, mais plus de travail doit être fait Les essais cliniques multicentriques sont indispensables avant l'incorporation de nouveaux médicaments dans l'algorithme thérapeutique de lhépatite autoimmune.

29 MERCI


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