Sédation – analgésie en salle de naissance GEN Nord Pas de Calais Le 17 septembre 2016 Sédation – analgésie en salle de naissance Controverse Oui? Oui … mais? Controverse Non? Non … mais? Laurent Egreteau Néonatalogie CH Calais l.egreteau@ch-calais.fr Pierre Tourneux Néonatalogie CHU Amiens tourneux.pierre@chu-amiens.fr

Analgésie chez le nouveau-né en salle de naissance Physiologie / Epidémiologie Ethique ? Quelles recommandations ? Quelles pratiques actuelles ? Quelles conséquences intubation vigile ? Effets bénéfiques des molécules ? 7) Effets indésirables des molécules ? 8) Conclusion: Convaincus ?

Effets aigus de la douleur Anand KJS and Hickey PR: “Pain and its effects in the human neonate and fetus”. N Engl J Med 1987 Anand KJS, Sippell WG, AA Green: “Randomised trial of fentanyl anaesthesia in preterm babies undergoing surgery: effects on the stress response.” Lancet 1987

→ au plus à 26 SA, tout est en place pour détecter puis transmettre l’influx nociceptif au cortex. Mais intensité de sensation douloureuse très ↑ chez le prématuré, du fait de l’ absence de systèmes inhibiteurs

Conséquences à long terme de la douleur Taddio A. (Lancet 1997): NN à terme bien portants de < 5 jours - non circoncis ( n=32) - circoncis: sous EMLA ( n=29) sous placebo ( n=26) Réactions comportementales vaccinations à 4 – 6 mois (score facial et durée de cri) Analyse % de temps sur 2 périodes: 20’’ avant / 20‘’ après

Brummelte (Ann Neurol 2012): étude prospective 86 NN prématurés (24-32 SA): douleur (nb événements) de J0 à terme. 1ère IRM (32 SA) - 2ème IRM à terme. Corrélation entre douleur néonatale et réduction de la substance blanche (p=0.028), et grise sous-corticale (p=0.004)

Analgésie chez le nouveau-né en salle de naissance Physiologie / Epidémiologie Ethique ? Quelles recommandations ? Quelles pratiques actuelles ? Quelles conséquences intubation vigile ? Effets bénéfiques des molécules ? 7) Effets indésirables des molécules ? 8) Conclusion: Convaincus ?

Ethique Code de déontologie: “ le médecin doit s'efforcer de soulager les souffrances de son malade, l'assister moralement et éviter toute obstination déraisonnable dans les investigations ou la thérapeutique ” (art. 37) Charte du patient hospitalisé 1er plan triennal – 2ème quadriennal de la douleur Loi Neuwirth 1995, Code santé publique Loi du 4/03/2002 (droits des malades et à la qualité du système de santé) : « Toute personne a le droit de recevoir des soins visant à soulager sa douleur. Celle-ci doit être en toute circonstance prévenue, évaluée, prise en compte et traitée »

Qui ne prendrait pas en charge la douleur de ces enfants ?… Ethique : Douleur chez l’enfant … Expression de la douleur très évidente (visage, pleurs, …. Demande de prise en charge Traitements bien codifiés et validés Phan Thi Kim Phuc Qui ne prendrait pas en charge la douleur de ces enfants ?…

Ethique : en salle de naissance…. Volontaire dans la salle pour une démonstration «  à vif »  ? Qui ferait en présence des parents ? => Stress, hypoxie, douleurs multiples : SIT, laryngo, magyl…

Analgésie chez le nouveau-né en salle de naissance Physiologie / Epidémiologie Ethique ? Quelles recommandations ? Quelles pratiques actuelles ? Quelles conséquences intubation vigile ? Effets bénéfiques des molécules ? 7) Effets indésirables des molécules ? 8) Conclusion: Convaincus ?

Recommandations… Analgésie Hors Contexte « d’urgence » Pas de recommandation Européenne : Quelques recommandations peu formelles AAP, Pediatrics 2006 Kumar P, Pediatrics 2010 Pas de message fort des sociétés savantes Carbajal R. Arch Pediatr 2006;13:211-24 Durrmeyer X et al. Pediatr Res 2010;67:117-27. Lago P et al. Acta Paediatr 2009;98:932-9.

Analgésie chez le nouveau-né en salle de naissance Physiologie / Epidémiologie Ethique ? Quelles recommandations ? Quelles pratiques actuelles ? Quelles conséquences intubation vigile ? Effets bénéfiques des molécules ? 7) Effets indésirables des molécules ? 8) Conclusion: Convaincus ?

Wheeley B (J Paediatr Child Health 2012): Niveaux 3 Australie & NZ 90% unités > 90% prémédication. vs. 10% unités < 50% 80% des unités ont un protocole écrit Prémédication Routine (n=30) Alternative (n=8) Combiné (n=38) Atropine/morphine/suxameth 15 (50%) 0 15 (39.5%) Atropine/fentanyl/suxameth. 7 (23.3%) 2 9 (23.7%) Fentanyl/suxameth. 1 (3.3%) 0 1 (2.6%) Morphine/suxameth. 2 (6.7%) 0 2 (5.3%) Morphine 1 1 2 Fentanyl 0 0 0 Fentanyl/vecuronium 1 0 1 Propofol 0 2 2 Morphine/midazolam 1 0 1 Thiopental/vecuronium 1 0 1 Morphine/vecuronium 1 0 1 Midazolam (intra-nasal) 0 1 1 Atropine/morphine 0 2 2

Occasionnellement (20-50%) Hemananda K(Am J Perinatol 2015): 693 réponses néonatalogistes de l’AAP Fréquemment (> 80%) Régulièrement (50-80%) Occasionnellement (20-50%) Rarement (<20%) Jamais Niveau 2 (prémas > 1500g) 27.8% 11.1% 13.9% 30.5% 16.7% Niv 3 (VM) 27.1% 21.7% 19% 23.3% 8.9% Niv 4 (chir cardio, ECMO) 45.8% 28.4% 18.6% 6.1% 1.1% 39% 49% Type prémédication Pourcentage Analgésie 25.8 Sédation 11.1 Sédation et analgésie 37.6 Sédation et curare 3.1 Analgésie et curare 5.6 Sédation-curare-atropine 4.9 Analgésie-curare-atropine 20.4 Aucune 7.5

Analgésie pour intubation en salle de naissance ou en réa. néonatale En France : Bissuel M (Arch Pediatr 2013;20:123-9) Enquête téléphonique déclarative réalisée sur 62 / 63 maternités niveau III en 2011 Analgésie pour intubation En salle de naissance Différée en réanimation Aucune en salle de naissance ou en réa. néonatale Surfactant prophylactique chez prématuré 5/44 (11,3 %)a 34/44 (77,4 %)a DR en salle de naissance chez prématuré 7/62 (11,3 %) 37/62 (59,7 %) 18/62 (29,0 %) DR ou patho. chir. en salle de naissance chez NN à terme (29,0 %) 16/62 (25,8 %) 28/62 (45,2 %)

2 situations différentes ! Intubation non urgente en salle de naissance: premières minutes de l’adaptation à la vie extra-utérine (mise en place de CRF, modifications circulatoires) Seulement 3 études observationnelles (F): E. Walter-Nicolet (Arch Pediatr 2014) J. Baleine (Early Hum Dev 2014) J. Barrois (Acta Paediatr 2013) Intubation réglée en USIN: voie abord (cathéter veineux ombilical), monitoring plus précis en particulier de l’état hémodynamique → Même impact des drogues sur les processus physiologiques?

Analgésie chez le nouveau-né en salle de naissance Physiologie / Epidémiologie Ethique ? Quelles recommandations ? Quelles pratiques actuelles ? Quelles conséquences intubation vigile ? Effets bénéfiques des molécules ? 7) Effets indésirables des molécules ? 8) Conclusion: Convaincus ?

CONSEQUENCES PHYSIOLOGIQUES DE L’INTUBATION chez le nouveau-né Hypoxémie: apnée (stimulation vagale), obstruction des VA (hyper-extension du cou), pression mécanique de la région pharyngo-laryngée. Modification de Fc: surtout bradycardie (stimulation vagale et hypoxémie concomitante). ↑ PA: ↑ RVS (libération de catécholamines liée au stress), lutte enfant ↑ PIC: hypoxémie (± hypercapnie), gêne retour veineux (hyper-extension tête), ↑ P. intra-thoracique due à la lutte. Douleur

1- Modifications de l’oxygénation: Intubation entraîne une ↓ significative de la saturation en O2 Oei (J.Paediatr Child Health 2002): 20 NN (25-40 SA): étude randomisée «vigile» vs « morphine-atropine-suxamethonium »: ↓ SpO2: à 58% dans groupe «vigile» à 60 % dans groupe «prémédiqué» Pokela (Acta Paediatr 1994): 20 NN: étude randomisée «pethidine » vs « alfentanyl-suxameth. »   ↓ SpO2 chez 10/10 «péthidine» vs 7/10 «Alf-Suxam» SpO2mini: 28% groupe «pethidine» 45 % dans groupe «Alf-Suxam» Kelly (J Pediatr 1984): 30 NN (25-40 SA): étude randomisée «atropine» vs «atropine-pancuronium» vs «contrôle» ↓ SpO2 sans ≠ significative entre groupes Bhutada (Arch Dis Child 2000): 30 NN (PN>2 kg): étude randomisée « contrôle » vs « thiopental» pas de ≠ significative d’oxygénation entre les groupes Barrington (Crit Care Med 1989): 20 NN prémas: étude randomisée «atropine» vs «atropine-suxameth» pas de ≠ significative d’oxygénation entre les groupes Lemyre (BMC Pediatr 2004): 34 NN prémas (26-33 SA): étude randomisée «morphine» vs «placebo» durée SpO2<85%: 235’’ groupe «morphine» vs 90’’ groupe « placebo » qui ne semble pas prévenue par l’utilisation d’une « prémédication »

2- Modifications de la fréquence cardiaque: Entraîne le plus souvent une bradycardie. Aucune donnée sur la durée de cette bradycardie. Kelly (J Pediatr 2004), Marshall (Crit Care Med 1984), Bhutada (Arch Dis Child 2000), Lemyre (BMC Pediatr 2004) Kelly (J Pediatr 2004): 30 NN (25-40 SA): étude randomisée «atropine» vs «atropine-pancuronium» vs «contrôle»: Bradycardie significative prévenue par «atropine-pancuronium», non prévenue par «atropine» Oei (J.Paediatr Child Health 2002): 20 NN (25-40 SA): étude randomisée «vigile» vs «morphine-atropine-suxamethonium»: Bradycardie dans les 2 grpes, mais + sévère dans le groupe «vigile» (68 vs 29 bpm – p=0.017) Autres modifications de la Fc: Stow (Br J Anaesth 1988): aucune modification de la Fc lors de l’intubation Millar (Can J Anaesth 1994): 13 NN à terme (1-34 j): randomisée «vigile» vs «thiopent+suxameth.»: ↑ Fc si laryngoscopie «vigile», ↓ Fc si «prémédiqué». Barrington (Crit Care med 1989): 20 NN prémas étude randomisée «atropine» vs «atropine-suxameth.»: tachycardie attendue avec atropine, pas de modification de Fc en cas de laryngoscopie. le + souvent une bradycardie, mais moins importante en cas de prémédication (essentiellement par le biais des atropiniques).

3- Modifications de la Pression Artérielle: L’intubation entraine une ↑ de la PA systémique Marshall (Crit Care Med 1984): 10 NN prémas: étude observationnelle durant intubation: ↑ significative de la PA pendant intubation vigile. Millar (Can J Anaesth 1994): 13 NN à terme (1-34 j) étude randomisée «vigile» vs«thiopent+suxameth.»: ↑ significative de PAS, sans ≠ entre les groupes. Kelly (J Pediatr 1984): 30 NN (25-40 SA): étude randomisée «atropine» vs «atropine-pancuronium» vs «contrôle» ↑ significative de PA, sans ≠ entre les groupes Barrington (Crit Care med 1989): 20 NN prémas étude randomisée «atropine» vs «atropine-suxameth.»: ↑ significative de PA systémique, sans ≠ entre les groupes Friesen (Anesth Analg 1987): 12 NN prémas: étude observationnelle: «atropine» vs «atropine+pancuronium»: ↑ significative de la PAS dans «atropine», non constaté dans «atropine+pancuronium». Kammash (Pediatric Res 1993): 28 NN à terme: étude randomisée 4 groupes: «atropine», «atropine+suxam.» «atropine+fentanyl», «atropine-fentanyl+suxameth.»: ↑ significative de PAM dans groupes «atropine» et «atropine+suxam.», pas dans grpes avec fentanyl. Lemyre (BMC Pediatr 2004): 34 NN (26-33 SA): étude randomisée «morphine» vs «placebo» ↑ significative de PAM dans les 2 groupes Qui est peut être limitée par prémédication (agents anesthésiques)

4- Modifications de la Pression Intracranienne: L’intubation vigile entraine une ↑ de la PIC Raju (J Pediatr1980): 10 NN chirurgie: étude observationnelle: mesure PIC par transducer sur fontanelle antérieure – 4 intubations vigiles, 6 avec D-tubocurarine ↑ significative de la PIC, + importante si intubation vigile Kelly (J Pediatr 1984): 30 NN (25-40 SA): étude randomisée- mesure PIC par sensor sur fontanelle antérieure – 3 groupes «atropine» vs «atropine-pancuronium» vs «contrôle»: ↑ significative de PIC, moindre si Pancuronium Barrington (Crit Care med 1989): 20 NN prémas: randomisée «atropine» vs «atropine-suxameth.»: ↑ significative de PIC, prévenue par Suxamethonium Friesen (Anesth Analg 1987) : 12 NN prémas: étude observationnelle durant intubation: «atropine» vs «atropine+pancuronium»: ↑ significative de la PIC dans le groupe «atropine» Millar (Can J Anaesth 1994): 13 NN à terme (1-34 j): randomisée «vigile» vs «thiopental+suxameth.»: ↑ significative de PA uniquement si intubation vigile. largement contrebalancée par prémédication (curares ± anesthésiques)

Bénéfice / Risque analgésie en SDN EI intubation vigile Hypoxémie Bradycardie ↑ de la PA ↑ de la PIC Douleur délétère ?

Analgésie chez le nouveau-né en salle de naissance Physiologie / Epidémiologie Ethique ? Quelles recommandations ? Quelles pratiques actuelles ? Quelles conséquences intubation vigile ? Effets bénéfiques des molécules ? 7) Effets indésirables des molécules ? 8) Conclusion: Convaincus ?

1) Morphine: B. Lemyre (BMC Pediatr 2004) : Etude randomisée aveugle: intubation en niveau III 17 NN (27 SA): SSI 17 NN (28 SA) : 0.2 mg/kg morphine (5 min. avant intubation) Aucune évaluation de l’impact sur la douleur NS pour instabilité liée au geste et durée du geste. Cinétique de la morphine: Action à M5, pic à M15 (trop long en SDN…)  pas d’extubation précoce

J. Oei (J Paediatr Child Health 2002) : Etude randomisée: intubation semi-urgente en niveau III NN (25-40 SA) âgés de 1h à 81j de vie 10 NN: intubation vigile 10 NN: intubation / morphine-atropine-suxamethonium  Aucune évaluation de la douleur  Durée d’intubation plus longue (595’’ versus 60’’ p<0.002)  Plus de tentatives (2 versus 1 p=0.01)  ↓ Fc plus importante (29 versus 68 p=0.02) vraisemblablement liés au curare et vagolytique, mais pas à la morphine… → Morphine: probablement pas l’antalgique approprié pour prémédication de l’intubation

2) Fentanyl: peu d’études contre placebo lors de l’intubation 2) Fentanyl: peu d’études contre placebo lors de l’intubation. Effet antalgique long cours et anesthésie. JM VanLooy (Ann Pharmacotther 2008;42:947-55) : Prospective obervationnelle en niveau 3: bolus midazolam 0.1 mg/kg puis fentanyl 2 µg/kg sur 5 mn 90 NN: P= 2040±961 g – Age:14± 17 j  très efficace sur douleur (NPASS) peu de modification de SpO2  PAM jusque M30 pas de rigidité thorax si IV lente

3) Remifentanil Z. Badiee (J Res Pharm Pract 2013): Etude randomisée double aveugle: intubation en niveau III chez prématuré (20/20) Placebo + Atropine AG: 31.7 ± 3.5 Remif + Atropine AG: 30.6 ± 2.8 Val P Durée moy. Intubation réussie (s) 22.8 ± 7.3 20.8± 6 0.338 Essais d’intubation 1 fois N (%) 16 (80%) 17 (85%) 0.667 2 fois N (%) 4 (20%) 3 (15%) SpO2 < 70% durant intubation N (%) 1 (5%) 0.171 ↓ Fc > 20% 1.000 Echecs intubation (durée > 30 s) 2 (10%) 0.331 Saignements bucco-laryngés HIV PIPP score moy. 15.1± 1.6 7.5 ± 1.4 <0.001 Séverité douleur (PIPP score) Minime 0 (0%) Modéré Sévère 19 (95%) PIPP score moy P < 0.001 Sévérité douleur. P < 0.001 Très bonne efficacité sur douleur, pas d’effet indésirable

YP Silva (Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007) Etude randomisée double aveugle: intubation en niveau III chez prématuré (28-34 SA) N= 10: bolus de morphine 150 µg/kg + midazolam 200 µg/kg N= 10: bolus de remifentanil 1 µg/kg + midazolam 200 µg/kg  Pas de  concernant le contrôle de la douleur  Meilleure qualité de l’intubation (facilité laryngoscopie., position CV, toux, relaxation mâchoire, mouvements des membres) Avantage Rémifentanil: très court délai d’action (1 min), brève durée d’action  plutôt adapté pour INSURE Excellente Bonne Mauvaise Morphine 6 4 Remifentanil 5

D Avino (J Pediatr 2014): randomisée: intubation en niveau III N= 36 (AG = 32.2 SA): remifentanil 1 µg/kg N= 35 (AG= 34.3 SA): morphine 100 µg/kg + midazolam 50 µg/kg   Remifentanil (n = 36) Morphine/midazolam (n = 35) P value Successful intubation, n (%)  On 1st attempt 27 (75.0) 24 (68.6) 0,547  On 2nd attempt 9 (25.0) 11 (31.4) Intubation condition, n (%)  Poor condition on 1st attempt 10 (28.6) 0,471  Poor condition on 2nd attempt 2 (28.6) 1 (10) 0,36 Time to success on 1st attempt, s, median (IQR) 33 (24-45) 36 (25-59) 0,359 Time to success on 2nd attempt, s, median (IQR) 45 (35-64) 56 (44-68) 0,302 Pain score on 1st attempt, median (IQR)  At 10 min 2 (0-3) 0.5 (0-2) 0,026  At 60 min 1 (0-2) 1 (0-1) 0,425 Pain score on 2nd attempt, median (IQR) 4 (0.8-8.3) 0 (0-1.3) 0,042 0.5 (0-3,5) 0 (0-0) 0,182  Meilleure efficacité de remifentanil sur douleur  Qualité - conditions d’intubation idem dans les 2 groupes

Douleur (échelle douleur APN) 4) Ketamine: antalgique, sédatif J. Barois (Acta Paediatr 2013): intubation en salle de naissance – étude prospective observationnelle 15 prémas (30.5 sa ± 3): aucune analgésie 39 prémas (29.7 sa ± 3.7): ketamine (1±1 mg/kg) – atropine => Très efficace sur douleur, => Pas d’effet adverse sur Fc, Spo2 et PAM Douleur (échelle douleur APN) Groupe contrôle Groupe ketamine Val. p Avant intubation 3.6 ± 2.5 1.1 ± 1.8 < 0.01 Pendant intubation 0.4 ± 0.7 2.9 ± 3.2 < 0.001 Délai surfactant (min) 25.4 ± 10.5 17.1 ± 15.5 < 0.05

5) Propofol: les études pour … Etude Type N Age post-natal Dose Résultat Papoff Pediatrics 2008 Observationnelle 21 NN nécessitant surfactant 2 mg/kg + fenta Bonnes conditions 7 désaturations Welzing Ped Anesth 2010 13 < 8h InSurE 1 mg/kg Stop car hypoTA CHIC JFRN 2007 33 12 j 3 mg/kg HypoTA transitoires Penido J Perinatol 2011 RCT double aveugle vs midazolam 10/10 ? + remi ds 2 groupes Identiques TA OK Ghanta Pediatrics 2007 RCT ouvert Vs morphine-curare 33/30 3 j 2,5 mg/kg SpO2 moins basse

6) Curares: Atropine Fenta vs Atropine Fenta Mivacurium ↓ SpO2 ↓ durée procédure ↓ nombre tentatives Roberts et al., Pediatrics 2006

60 NN (AG moy. 27 SA): atropine – fentanyl ± Succinylcholine B. Lemyre (Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009): Intubation en niveau III 60 NN (AG moy. 27 SA): atropine – fentanyl ± Succinylcholine Succinylcholine Oui (n=38) Non (n=22) Val P AG (SA), moy. (extr.) 28 (24-40) 27 (24-39) 0.205 Age à l’intubation, j (extr.) 12 (0.1-93) 11.5 (0.1-93) 0.736 Niveau d’expertise de l’opérateur - NS Nombre total essais, n 70 58 Nbre essais/ patient, moy. (extr.) 1 (1-5) 2 (1-6) 0.043 Intubés au 1er essai, n (%) 22 (58%) 4 (18%) 0.003 Score Goldberg, moy. (extr.) 3 (3-11) 4 (3-10) 0.154 Pas de  pour Fc < 100, SpO2<80%, saignement

Bénéfice / Risque analgésie en SDN ? Effet bénéfiques de l’analgésie Diminuer la douleur Facilite la procédure Limite bradycardie

Analgésie chez le nouveau-né en salle de naissance Physiologie / Epidémiologie Ethique ? Quelles recommandations ? Quelles pratiques actuelles ? Quelles conséquences intubation vigile ? Effets bénéfiques des molécules ? 7) Effets indésirables des molécules ? 8) Conclusion: Convaincus ?

Des effets indésirables? 2 types d’effets délétères potentiels des médicaments sédatifs/analgésiques: Toxicité directe liée aux effets pharmacologiques du médicament sur les neurones immatures et les voies de conduction en développement. Toxicité indirecte liée à des effets adverses pouvant induire des lésions cérébrales (dépression respiratoire, hypotension, bradycardie, hypoxémie) Aucune étude prospective dont le design concerne le retentissement à long terme de la sédation-analgésie.

Quels EI des analgésiques ? Toxicité in vitro sur le cerveau en développement Drogue Espèce Résultats Morphine Souris Inhibition synthèse DNA dans le cervelet en formation Rat Dose élevée  inhibition de la croissance neuronale Ketamine Apoptose dépendante de l’âge et la durée d’exposition Dose faible prolongée  inhibition de l’arborisation dendritique Singe Apoptose dépendante de la concentration - l’âge et la durée d’exposition Propofol Apoptose dépendante de la concentration et la durée d’exposition Possibles lésions irréversibles des neurones Gabaergiques ↓ croissance dendritique Embryon poulet Collapsus du cytosquelette et destruction des neurones Midazolam Aucun effet sur la croissance dendritique (Durrmeyer, Pediatr Res 2010)

Toxicité in vivo sur le cerveau en développement Drogue Espèce Administration Effets court terme Effets long terme Morphine Rat Chronique et 1ers j postnataux ↓ vol cérébral, ↓ trame ↓ croissance neuron. Déficits en lecture et activité motrice Fentanyl Souris 3 injections ↑ lésions subst. blanche (ibuprofenate Sufentanil Pas d’↑ lésions subst. blanche (ibuprofenate Ketamine Dose unique Pas d’effet adverse Doses x (hautes) Doses x (faibles) Dégénérescence neuronale incste Effet neuroprotecteur Amélioration excitotoxicité induite par douleurs, déficits cognitifs. Apoptose inconstante Peu csqces développementales sévères Singe 24h iv continu Mort neuronale inversement ÷ age Midazolam Pas d’↑ apoptose ↑ apoptose Propofol Apoptose ÷ dose Pas/peu troubles comport. Thiopental Pas d’apoptose si seul Phenobarbit. Dose antiepilept. Apoptose (Durrmeyer, Pediatr Res 2010)

Données humaines 1- Opioïdes: morphine et analogues Quelques études rétrospectives chez nouveau-nés et prématurés: analyse rétrospective de l’influence de analgésie sédation. Mc Gregor R (Arch Dis Child 1998): devenir à 5-6 ans chez prématurés survivants exposés à morphine: pas de ≠ sur le plan pronostic fonctionnel (†  40%) Roze JC (Arch Pediatr Adolesc med 2008): < 33 SA issus de Epipage 1: pas de ≠ neurodéveloppemental à 5 ans

Très peu d’études prospectives: Anand KJS (Lancet 2004): 898 prémas (23-32 SA) ventilés, randomisation aveugle morphine vs placebo. Jugement sur « devenir composite » († - HIV sévère – LPV) charge: 100µg/kg puis infusion continue 23-26 SA: 10µg/kg/h 27-29 SA: 20 µg/kg/h 30-32 SA: 30 µg/kg/h bolus supplémentaires non aveugles autorisés: (45% dans groupe morphine, 55% pour placebo) Résultats: sur la population globale composite † HIV LPV morphine (n=449): 27% 13% 13% 7% placebo (n=449) 26% 11 p=ns

L’infusion continue de morphine ne ↓ pas le taux de HIV Résultats: par sous-groupes composite † HIV LPV Absence bolus morphine: 24% 9% placebo: 15% 3% Gpe placebo: bolus: 34% bolus=0 15% Grpe morphine bolus 19% bolus=0 9% p=0.03 p=0.02 P<0.0001 p=0.002 L’infusion continue de morphine ne ↓ pas le taux de HIV sévère – LPV ou décès, Des bolus intermittents de morphine ↑ le taux de mauvais devenir. Attention à l’infusion de morphine continue si < 29 SA!

Norman E (Pediatr Res 2013): Etude randomisée sur prémédication pour intubation: - morphine (0.3 mg/kg) - RSI: (thiopental (2-3mg/kg) + rémifentanil (1 µg/kg) Monitoring aEEG et PA pendant 24h après intubation → avec RSI: dépression aEEG de durée < 3h → avec morphine: - dépression aEEG - ↓ significative de PA - ≠ retentissement aEEG non corrélé à ↓ PA. dépression aEEG avec tracé de fond plus discontinu et ↓↓ cyclicité pendant 24h, ↑ significative desintervalles inter-bouffées durant 9h. - ↓ significative de PA pendant 18 premières heures

MORPHINE D’après Norman E. – Pediar Res 2013; 73: 87-94

Mc Pherson (Ann Pharmacother 2015): fentanyl et IRM cérébrale 103 NN d’AG moy. 26.9 ± 1.8 SA  IRM à terme, évaluation neuro-développementale à 2 ans. 77 (76%) ont reçu du fentanyl (dose cumul. 3 µg/kg; interquartile 1 – 441 µg/kg) → corrélation dose cumulative fentanyl 1ère semaine / incidence hémorragie cérébelleuse OR univarié (95% CI) OR multivarié (95% IC) * HIV gde 3-4 1.1 (0.4-2.8) Kystes subst. Blanche 0.8 (0.3-2.7) Hémorr. cérébelleuse 2.7 (1.4-5.1) 2.1 (1.1-4.1) † ou hémorr. cérébelleuse 2.8 (1.6-4.9) 2.1 (1.2-3.9)      * Controlé pour: AG – Apgar M5 – CRIB – CA traité – support inotrope- besoin HSHC P < 0.01

→ corrélation dose cumulative fentanyl 1ère semaine / → corrélation dose cumulative fentanyl 1ère semaine / ↓ diamètre cérébelleux transverse (p=0.002) → pas de corrélation avec le devenir neuro- développemental à 2 ans

2- Sédatifs: benzodiazepines Attardi DM (Arch Dis Child 2000): étude randomisée en double aveugle: midazolam vs placebo chez prématuré pour l’intubation → arrêt prématuré de l’étude du fait d’inquiétudes sur la survenue d’effets adverses. 3 groupes: groupe 1 (n=3): placebo groupe 2 (n=6): atropine + placebo groupe 3 (n=7): atropine + midazolam Nbre de ↓ SpO2: gpe 3 (86%) vs gpe 1 (0%) p=0.01 Réa cardiopulm.: gpe 3 (29%) vs gpe 2 (0%) p=0.16 Ces data sont mises en avant dans toutes les revues d’utilisation du midazolam

effets neurologues et hémodynamiques Cochrane (Ng E, Taddio A, Ohlsson A.. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012): Midazolam 30 à 60 µg/kg/h effets neurologues et hémodynamiques Aussi, l’utilisation de la perfusion intraveineuse du midazolam ne peut pas pour l’instant être recommandée dans la population des prématurés. » Des conclusions définitives sur l’efficacité et la sécurité de l’infusion de midazolam (30 à 60 µg/kg/h) ne peuvent pas être établies en tant que sédation chez le prématuré. La survenue d’événements neurologiques indésirables était plus fréquente chez les enfants traités par midazolam, dans les études randomisées retenues. Ces effets adverses ne peuvent être séparés des case-reports précédents – des études non-randomisées et non-contrôlées rapportant des effets neurologues et hémodynamiques, ainsi que des études sur les effets du midazolam sur la vélocité dans les artères cérébrales.

propofol 1 mg/kg sur 1 min. (N = 7) Bolus propofol 1 mg/kg (N = 6) 3- Propofol Nombreux papiers soulignant le risque important d’hypoTA par rapport au bénéfice Papoff P (Pediatrics 2008), Nauta M (Paediatr Anaesth 2011), Simons S (Acta Paediatr 2013) Kudchadkar SR (Ann Paediatr 2014) Welzing L (Paediatr Anaesth 2010): étude observationnelle Prématurés 29-32 SA éligibles pour INSURE avec Propofol si âge < 8h 13 NN inclus (30 SA + 3j – 1428 g Arrêt prématuré de l’étude pour effets adverses CVres. propofol 1 mg/kg sur 1 min. (N = 7) Bolus propofol 1 mg/kg (N = 6) - 24% - 37%

4- Ketamine: Très peu d’études en Néonatalogie 4- Ketamine: Très peu d’études en Néonatalogie. Pas d’effet adverse décrit à la posologie habituellement décrite de 1 à 2 mg/kg. Effets neurologiques délétères décrits si doses > 5 mg/kg et répétées chez l’animal.

Bénéfice / Risque analgésie en SDN ? EI molécules Développement neuronal Hypotension Suivi long terme

Analgésie chez le nouveau-né en salle de naissance Physiologie / Epidémiologie Ethique ? Quelles recommandations ? Quelles pratiques actuelles ? Quelles conséquences intubation vigile ? Effets bénéfiques des molécules ? 7) Effets indésirables des molécules ? 8) Conclusion: Convaincus ?

? CONCLUSION Avant / Après Analgésie E.I. intubation vigile E.I. molécules Analgésie Procédure Facilitée 54

Nombreuses procédures douloureuses en USIN !! Aspiration trachéale N= 9883 (23.3%) Intubation trachéale N= 101 (0.2%) Carbajal R (JAMA. 2008):EPIPPAIN: Etude prospective sur les procédures douloureuses pendant les 14 premiers jours de séjour dans les niveaux III de la Région Parisienne en 2005: 430 nouveau-nés inclus

CONCLUSION Prémédication indiscutable hors urgence vitale Nécessité d’un protocole écrit pour l’intubation, mais aussi pour toutes les autres procédures douloureuses Séquences utilisables ? Atropine - Morphine Atropine – Fentanyl Atropine – Rémifentanil Atropine – Kétamine Suivre ! (VNI, participer aux études, biblio…) ± curare (suxamethanium,, mivacurium, atracurium, rocuronium)