PHRC Echino VISTA Echinococcose alvéolaire : Viabilité parasitaire et marqueurs Innovants pour le Suivi du Traitement par Albendazole Etude prospective interrégionale Est

Présentation du projet 6 centres : Besançon, Dijon, Lyon, Nancy, Reims, Strasbourg Un biologiste – un ou plusieurs cliniciens par centre Investigateur principal : Solange Bresson-Hadni puis Carine Richou Investigateur coordonateur : Frederic Grenouillet Financement interrégional PHRC 2011 Accord CPP version 1 Mars 2012

Objectif principal Prendre en charge de façon optimale le traitement par albendazole des patients atteints d’échinococcose alvéolaire et décider de son éventuel arrêt   Analyse exploratoire de l’intérêt de marqueurs biologiques et d’imagerie (diagnostic et suivi) Marqueurs permettent d’apprécier la viabilité des lésions d’échinococcose alvéolaire et l’évolutivité de la maladie ? 2 séries de patients : opérés // non opérés Arrêt Tt ABZ à un an post opération et à 4 ans (non opérés) si marqueurs séro et PET négatif

Attitude thérapeutique standardisée Albendazole : mise en place standardisée Posologie progressive Suivi des effets secondaires (bilan hépatique, NFS) Suivi thérapeutique : albendazole plasmatique Gestion des effets secondaires (arrêt ABZ) Conditions de reprise sous contrôle de l’ABZ post arrêt Mise en place du mebendazole si intolérance à ABZ

Point d’étape – PHRC – Mai 2017 Inclusions dans les 6 centres 54 patients inclus (objectif 50, inclusion > juin 2012) Suivi des derniers patients jusqu’en mai 2020 Besançon 32 Dijon 2 Lyon Nancy 6 Reims 7 Strasbourg 5 Opérés : Non opérés :

Etude Ancillaire : DOSAGE ALBENDAZOLE INTRALESIONNEL La différence de concentration d’ASOX entre foie sain et lésion est très significative (Wilcoxon, P<0.001).

Etude Ancillaire : DOSAGE ALBENDAZOLE INTRALESIONNEL

Perspectives Réunion Investigateurs 9 juin 2017 Achever 1èr travail sur ABZ intra-lésionnel Synthèse intermédiaire sur la cohorte Suivi standardisé post 4 ans (annuel)

Patients non opérés Caractérisation clinique, biologique, radiologique standardisée (guid. OMS) Suivi de la viabilité parasitaire/évolutivité de l’EA sous traitement Sérologie utilisant des antigènes recombinants Em18 TEP-TDM au 18 FDG avec lecture en temps retardé, 3h après injection du FDG, IRM nouvelle génération avant et après injection de Gadolinium et avec utilisation des critères morphologiques de Kodama et al. (2003). Evaluation nb patients avec extinction des marqueurs (séro, PET 3h) après 4 ans de Tt par BZM  autoriserait arrêt du traitement sous surveillance Description comparée patients avec/sans extinction marqueurs à 4 ans Arrêt de traitement après 4 ans de traitement chez les patients « négatifs » (après réunion de concertation pluridisciplinaire) & initiation d’un suivi prospectif après arrêt thérapeutique, selon un protocole comportant des critères pour la reprise thérapeutique. Seuls les patients PxN0M0

Patients opérés Analyse de la viabilité parasitaire par les marqueurs sérologiques et d’imagerie préopératoire, histopathologie et bio mol. (RT-PCR) des lésions Etude de la diffusion intralésionelle de l’albendazole Evaluation nb de patients avec extinction de ces marqueurs (sero, PET 3h) après 1 an de traitement post-opératoire par BZM  arrêt du traitement sous surveillance Critères requis pour arrêt : ablation totale des lésions, attestée par le compte-rendu opératoire détaillé standardisé et absence de métastases, attestées (TDM thoracique, IRM cérébrale) et de lésions abdominales de voisinage détectables en TDM et en IRM Arrêt ABZ après 12 mois de traitement post-opératoire chez les patients « négatifs » (après réunion de concertation pluridisciplinaire) Suivi prospectif après arrêt thérapeutique, selon un protocole comportant des critères pour la reprise thérapeutique.

Attitude thérapeutique standardisée (1) ESKAZOLE 200 mg x 2 – 1 semaine (Pds>60 kg, sinon 7,5 mg/kg en 2x) repas gras 200 mg – 400 mg – 1 semaine – repas gras Pleine dose 400 mg x 2 ensuite (ou 15 mg/kg/j en 2x) – repas gras Si ALAT > 5N Recherche autre cause de cytolyse ? (virus : séro le cas échéant, autres medts, AE) Signalement CRPharmacovigilance et signalement DRCI Besançon (EI grave) Arrêt immédiat ABZ ABZ : surdosage ? Dosage immédiat ABZ (spécifier poso & heure dernière prise) & vérif. des ALAT Reprise ABZ à dose 100 mg x 2/j quand normalisation (Transa <N) Principe : palier de 200 mg toutes les deux semaines ALAT J4-J5 : si à nouveau >5N Arrêt définitif ABZ  SWITCH MBZ (Cf après) Si 3 à 5 N – Redoser ALAT J10-J12 Si 3 à 5 N : Maintien poso – suivi hebdo transa Si ALAT < 3N : monter par palier de 200 mg et surveillance ALAT à J4-J5 et J10-J12 des augmentations Paliers de 2 semaine avec T4 à la fin de chacun des paliers Poso OK quand T4 entre 1,5 à 3 µmol/L

Attitude thérapeutique standardisée (2) Leucopénie (leucocytes < 1.109/L) Arrêt immédiat ABZ – recherche autres étiologies (hémato, médicaments..) ABZ : surdosage ? Dosage immédiat ABZ (spécifier poso. & heure dernière prise) & vérif. de la NFS Reprise à 100 mgx2/j quand normalisation leucocytes Principe : palier de 200 mg toutes les deux semaines NFS: si à nouveau leucopénie: Arrêt définitif ABZ  SWITCH MBZ (Cf après) Re-vérification NFS à J10-J12 Monter par palier de 200 mg et surveillance NFS à J4-J5 et J10-J12 des augmentations Albendazole T4 à la fin de chacun des paliers Poso OK quand T4 entre 1,5 à 3 µmol/L

Attitude thérapeutique standardisée (3) Switch ABZ  MBZ quand Transa < N (ou Leuco N) ATU nominative !!!! Vermox ® Objectif posologie de 40–50 mg/kg réparties en 3 prises - repas gras Palier de 2 semaines Débuter à un comprimé par jour de 500 mg Transa J4-J5 : si >5N Arret définitif MBZ Si < 5 N : Maintien Poso - reTransa J10-J12 Transa < 3N : Monter d’un comprimé 500 mg x 2 en 2 prises Transa J4-J5 et J10-J12 de l’augmentation Transa < 3N : Monter d’un comprimé 500 mg x 3 en 3 prises Monter par palier de 500 mg Jusqu’à posologie de 4,5 g/j répartie en 3 prises