l’hélicobactère pylorie au quotidien Pr S. OUBAHA Marrakech Le 28/04/2018

INTRODUCTION: Trente ans après sa découverte Helicobacter pylori (H. pylori) reste une bactérie vedette responsable de l’infection bactérienne chronique la plus répandue dans le monde, impliqué dans l’étiologie de la gastrite chronique, de l’ulcère gastroduodénal C’est la première bactérie reconnue comme pouvant être à l’origine de cancers gastriques et dont l’éradication guérit le lymphome du MALT à un stade précoce À l’origine d’un prix Nobel 2005

INTRODUCTION: les maladies et pathologies concernées dépassent la sphère gastrique ou digestive reste d’actualité en raison des données scientifiques évolutives concernant sa physiopathologie, les méthodes diagnostiques nombreuses et les modalités thérapeutiques confrontées au développement de la résistance aux antibiotiques.

Introduction Médecin HP au quotidien Fréquence Digestive / extra digestive Gravité physiopathologie Moyen diagnostique Traitement www.themegallery.com

Jusqu’en 1983, on pensait que l’estomac était un organe stérile Mucus les ulcères de l’estomac étaient causés par le stress et l’acidité

1886 : identification de bactéries spiralées dans des lavages gastriques humains par Walery Jaworski (Université de Cracovie)

En 1983 - le travail exemplaire de deux médecins australiens, R En 1983 - le travail exemplaire de deux médecins australiens, R. Warren et B. Marshall Analyse de biopsies de l’estomac de 135 patients souffrant de gastrite et de biopsies de patients sains identification d’une bactérie spiralée uniquement chez les patients souffrant de gastrite 2) Culture de cette bactérie pure in vitro 3) Barry Marshall démontre l’un des postulats de Koch en avalant une culture de cette bactérie qu’ils appellent Helicobacter pylori

1983 : : R. Warren et B. Marshall Prix Nobel de Médecine pour la démonstration du rôle de la bactérie Helicobacter pylori dans le développement des maladies de l’estomac

The Toronto Helicobacter pylori Consensus- 2016 Maastricht 5 Consensus Report – 2016 Maastricht 4 Consensus Report – 2012 Maastricht 3 Consensus Report - 2005 Maastricht 2 Consensus Report - 2000 Maastricht 1 Consensus Report - 1997 Guidelines for clinical trials in Helicobacter pylori infection 1997

Nouvelles recommandations sur la prise en charge des patients infectés par Helicobacter pylori

comment la reconnaître ? Qui est cette bactérie? 1 Que fait elle ? 2 comment la reconnaître ? 3 comment l’erradiquer ? 4 www.themegallery.com

Helicobacter pylori 1 Qui est cette bactérie? bacille Gram négatif Classe des epsilon protéobactéries Spiralée et fortement mobile colonise exclusivement l’estomac des humains non invasive, survit et se multiplie dans le mucus et a la surface de l’epithelium gastrique

H. pylori possède des propriétés uniques qui lui permettent de survivre et de se multiplier à long terme dans l’estomac, un organe pourtant hostile...

Urease : un facteur de virulence majeur de H. pylori - Enzyme essentielle pour la résistance à l'acidité, indispensable à la colonisation de l’estomac - l'ammoniac produit par H. pylori est cytotoxique - la présence d'ammoniac accélère l'induction de l'apoptose induite par la cytokine TNFα Uréase : une arme à double tranchant - à pH acide : activité indispensable à la survie de H. pylori - à pH neutre : production d'ammoniac délétère car conduit à un pH alcalin toxique pour H. pylori

Barrière physique : mucus très épais

Barrière immunologique

Activités de la cytotoxine VacA Integrin ß2 Inhibition de l'activation et de la prolifération IL-2 Altération de la capacité à présenter les antigènes Activité immuno-suppressive : évasion de la réponse immunitaire adaptative Macrophages Lymphocytes B Cellules T Inhibition de la fusion phagosome-lysosome Libération cytochrome C Vacuolisation Affaiblissement des jonctions intracellulaires Induction de l'apoptose Activités de la cytotoxine VacA Domaine autotransporteur Séquence signal s i m s1 s2 i1 i2 m1 m2 Formes plus fréquemment associées avec le cancer gastrique p33 p55 (D'après Polk and Peek, Nature Reviews Cancer, 2010)

H. pylori possède un nombre important de systèmes de restriction-modification et des taux de mutation et de recombinaison très importants lui confèrent une forte capacité de variation génétique. Cette grande variabilité génétique se traduit par une grande variabilité antigénique , n’ayant pas permis jusqu’a présent de développer un vaccin efficace

Épidémiologie : très forte prévalence, la moitié de la population humaine mondiale fortes disparités géographiques (niveau socio-économique)

Mode de transmission : - interhumaine - acquisition par voie oro-orale - acquisition au cours de la petite enfance - transmission le plus souvent intrafamiliale - infection persiste souvent toute la vie

Pathologies associées à l’infection par H. pylori Que fait elle ? 2 Pathologies associées à l’infection par H. pylori Manifestations digestives Manifestations extra digestive

Manifestations digestives de l’infection à Helicobacter pylori

Gastrite aigue 100% des patients infectés Souvent asymptomatique guérit spontanément, Mais peut causer une gêne, une mauvaise haleine, des nausées et vomissements.

Gastrite chronique HP est la principale cause des gastrites chroniques Ce dernier terme n’indique pas qu’il existe des symptômes ou même des anomalies morphologiques visibles en endoscopie, mais des signes de réponse inflammatoire de la muqueuse détectables à l’examen histologique La classification des gastrites chroniques a été refondée au tour de la gastrite chronique à HP

La réunion de consensus récente de Kyoto 2016 considère que la gastrite a H. pylori est une maladie infectieuse, même chez les patients asymptomatiques et indépendamment du développement de maladies associées (ulcères gastroduodenaux, cancer gastrique…) La topographie de la gastrite est étroitement corrélée avec les maladies induites par l’infection à H. pylori.

Ulcères gastroduodénaux Environ 1 malade infecté sur 5 développe une maladie ulcéreuse gastroduodénale. La maladie ulcéreuse duodénale semble particulièrement liée à la topographie de la gastrite et à la virulence des bactéries

H. pylori est la cause la plus fréquente de l’ulcère gastroduodénal impliqué dans 75 % des ulcères gastriques et duodénaux non liés à la prise d’ AINS. Au cours d’une vie, le risque d’ulcère d’origine infectieuse est de 5 à 20 %. Un ulcère actif peut causer des douleurs épigastriques, des nausées, des vomissements, et peut se compliquer d’une hémorragie d’une perforation ou d’une sténose

Dyspepsie non ulcéreuse dyspepsie signifie « inconfort digestif ». Par dyspepsie non ulcéreuse, on entend une endoscopie gastrique normale. Dans cette population, la prévalence de l’infection à H. pylori est sensiblement supérieure à celle d’une population asymptomatique. l’infection à H. pylori a un rôle dans la pathogénie de certaines dyspepsies sans ulcère

Lymphomes gastriques du Malt À l’état normal, la muqueuse gastrique est quasiment dépourvue de lymphoplasmocytes. L’infection à H. pylori a pour conséquence un afflux de lymphoplasmocytes Le lymphome gastrique du Malt correspond à une prolifération monoclonale des lymphocytes B de la zone marginale des follicules lymphoïdes Ce type de lymphome est caractérisé sa sensibilité à la stimulation antigénique bactérienne. En effet, l’infection à H. pylori est présente dans 80%des cas et son éradication aboutit dans 75 % des cas à la régression des lésions tumorales et de la prolifération clonale

Adénocarcinome gastrique L’Agence internationale pour la recherche sur le cancer a estime le nombre total de cancers attribuables a des infections dans le monde a 1,9 million par an , une seule bactérie, Helicobacter pylori arrive en première position responsable de 5,5 % du nombre total de cas de cancers dans le monde H. pylori est reconnue comme carcinogène de classe I par l’OMS en 1994 et désormais considérée comme la principale cause des cancers gastriques hors cardia .

Comment l’infection par H. pylori conduit au cancer gastrique ? Processus très long (>40 ans) multifactoriel • H. pylori exprime des facteurs de virulence dont les activités augmentent le risque d'oncogenèse (VacA et CagA). H. pylori provoque une réponse inflammatoire chronique au niveau des cellules épithéliales de la muqueuse gastrique => conduit à des lésions de l'ADN mutagenèse de l'ADN des cellules hôtes (inflammation, AID). diminution de l'expression de facteurs de réparation de l'ADN. expression de facteurs de virulence (VacA et Cag) qui augmentent le risque d'oncogenèse.

Métaplasie intestinale En fonction de la plus ou moins grande précocité de l’éradication de l’infection à H. pylori, on observe une diminution plus ou moins marquée de la survenue du cancer gastrique. Cela va de la suppression totale du cancer gastrique lors d’une éradication précoce à une réduction partielle en cas d’éradication tardive. Gastrite chronique Atrophie gastrique Métaplasie intestinale Dysplasie Adénocarcinome Point de “non-retour” ?

D’autres syndromes digestifs ont été associés à l’infection à H D’autres syndromes digestifs ont été associés à l’infection à H. pylori, mais de manière moins convaincante. Il s’agit notamment de: la dyspepsie fonctionnelle, du reflux gastrooesophagien (RGO) et des effets de synergie avec les AINS et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP).

Pathologies extra digestive lié à l’HP L’infection à H. pylori pourrait induire des manifestations extra gastriques directement ou indirectement par différents mécanismes incluant : - la gastrite atrophique, la libération des médiateurs de l’inflammation, le mimétisme moléculaire ou la réponse immunitaire systémique.

nombreuses études publiées concernant le rôle de cette bactérie dans des maladies extradigestives variées. ont pour la plupart des limites : études épidémiologiques, essais d’éradication de H. pylori et également des études in vitro ; manque d’essais contrôlés randomisés

Les principales maladies étudiées sont: les affections hématologiques comme le purpura thrombopénique idiopathique et les anémies ferriprives inexpliquées, les affections cutanées urticaire chronique, rosacée, psoriasis, etc. les maladies cardiovasculaires maladie athéromateuse coronaire et vasculaire cérébrale, phénomène de Raynaud les affections broncho-pulmonaires, diverses maladies, notamment systémiques ou autoimmunes

comment la reconnaître ? 3

EXPRESIONS CLINIQUES variables dépend de l’interaction entre la virulence de la bactérie, la réponse inflammatoire et immunitaire de l’hote et de facteurs environnementaux

Tests diagnostiques Intérêt double : diagnostic positif Control de l’éradication Le dépistage en population générale n’est pas recommandé, La recherche de H. pylori et son éradication sont actuellement réservées aux patients présentant des troubles significativement améliores, ou des risques graves prévenus, par la guérison de la gastrite (Maastricht V )

Choix de la méthode diagnostique De nombreuses méthodes diagnostiques sont validées Des tests invasives sur biopsies gastriques Des tests non invasives

Méthodes invasives à partir des biopsies gastriques prélevées lors de la gastroscopie Anatomie pathologique, culture, test rapide de l’uréase)

Examen histopathologique La fixation des biopsies évite tout problème de transport et l’examen a une valeur ajoutée non négligeable en permettant d’apprécier l’état de la muqueuse, notamment la présence de lésions cancéreuses ou précancéreuses. La limite est liée à la qualité du prélèvement,

l’examen anatomopathologique Cinq biopsies sont recommandées à la fois pour garantir les performances diagnostiques de l’infection et pour typer les lésions de gastrite avec recherche des lésions pré-néoplasiques Ses performances dépendent de l’attention du pathologiste en cas de faible population bactérienne (contrôle d’éradication) en s’aidant de diverses colorations, l’immunohistochimie une bonne spécificité.

le test de l’uréase Ce test est basé sur la capacité de H. pylori de produire de grandes quantités d’uréase Les biopsies sont déposées dans un milieu spécial contenant de l’urée et un indicateur coloré de pH. H. pylori hydrolyse l’urée et libère de l’ammoniac qui alcalinise le milieu et fait virer l’indicateur de pH. sensibilité moyenne Mais une bonne spécificité Il est surtout intéressant pour un diagnostic rapide, permettant de délivrer le traitement d’éradication a la sortie du patient.

la culture et la PCR seuls tests permettant a la fois de détecter l’infection et de déterminer la sensibilité aux antibiotiques. La culture permet de tester tous les antibiotiques (antibiogramme) mais reste peu accessible car délicate et difficile en raison des exigences de transport des biopsies, de la croissance lente et des conditions de culture spécifiques La PCR est bien moins délicate que la culture et ne nécessite pas de milieu de transport des biopsies, avec des performances supérieures, mais détecte seulement les principales mutations conférant la résistance a la clarithromycine et partiellement aux quinolones pour certaines techniques

Les méthodes non invasives ne sont pas limitées par l’échantillonnage des biopsies. Il s’agit - de la sérologie, - du test respiratoire et - de la détection antigénique dans les selles,

la sérologie réalisée avec des kits ELISA (IgG) dont les performances sont supérieures a 90 % facilement disponible cout faible. Elle n’est pas affectée par la diminution de la charge bactérienne, mais n’est pas adaptée au contrôle post thérapeutique, en raison d'une baisse lente et inconstante du titre des anticorps sériques après éradication

le test respiratoire à l’urée 13C le test le plus performant pour le diagnostic et le contrôle d’éradication C’est un test diagnostique in vivo, non invasif, doté d’un concept original. Comme le test rapide à l’uréase, il utilise la propriété de H. pylori à produire de grandes quantités d’uréase. Ce test a montré une excellente sensibilité et spécificité. considéré comme un test de référence

Il faut réaliser ce test à distance d’une prise d’antibiotiques. On considère que la masse bactérienne revient à sa valeur initiale en un mois. La prise d’IPP diminue la masse bactérienne et inactive l’uréase sans éradiquer la bactérie. prévoir une fenêtre thérapeutique de 14 jours.

la détection antigénique dans les selles performante, avant et après traitement, Méthode ELISA avec un anticorps monoclonal dirige contre H. pylori La nécessite de recueillir les selles puis de conserver le prélèvement au frais avant son analyse en limite l’utilisation , elle peut être intéressante quand le test respiratoire n’est pas utilisable (performances comparables) et chez le jeune enfant

Le diagnostic de l’infection repose sur l’examen des biopsies gastriques quand l’endoscopie est nécessaire (signes d’alarme. . .) ou sur des méthodes non invasives détectant une infection active quand il n’y a pas d’indication à la fibroscopie . L’optimisation diagnostique passe par la combinaison des méthodes globales sur biopsies, notamment en cas de lymphome du MALT gastrique (éradication bactérienne primordiale)

Lorsque le diagnostic d’infection à Hp est posé, l’évolution est inconnue (il n’existe pas de facteurs prédictifs), d’où une stratégie de traitement systématique d’éradication comment éradiquer ? 4

Choix du traitement d’éradication En raison de la croissance lente de la bactérie, de sa sensibilité variable aux antibiotiques, les traitements actifs sur H. pylori combinent antibiotiques et anti sécrétoires Le principe de l’antibiothérapie contre H. pylori est d’utiliser une combinaison d’antibiotiques sur une durée prolongée, d’augmenter le pH durant le traitement pour amener les formes quiescentes à se répliquer (grâce à de fortes doses d’IPP) .

Moyens thérapeutiques

les schémas thérapeutiques d’éradication ont évolué : la fréquence de la résistance aux antibiotiques a augmenté. Les deux facteurs prédictifs de l’échec du traitement d’éradication sont 1/ les résistances des souches aux antibiotiques, (En conséquence, le clinicien doit systématiquement s’enquérir d’un traitement antérieur par macrolide ou métronidazole, quelle qu’en soit l’indication, avant de prescrire un traitement d’éradication) 2/ la faible observance.

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Pourquoi changer le traitement d’éradication ? Le traitement de première ligne doit permettre 90 % d’éradication, ce qui n’était pas le cas du traitement séquentiel initialement proposé (moins de 87 % d’éradication).

Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2017 ; 66 : 6-30.

Conclusion L’infection à H. pylori reste encore bien présente Sa conséquence majeure, le cancer gastrique, est parmi es cancers les plus fréquents et les plus grave L’implication de l’HP dans des pathologie extradigestives Dans ces conditions, il paraît important que tout médecin sachent gérer cette infection au quotidien

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