P. Dufour Centre Paul Strauss, Strasbourg Place de la chimiothérapie orale dans le traitement adjuvant du cancer colorectal Chimiothérapie « adjuvante » après résection de métastases hépatiques P. Dufour Centre Paul Strauss, Strasbourg

Place de la chimiothérapie orale dans le traitement adjuvant du cancer colorectal

Etude X-Act: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic Schéma de l’étude: Capécitabine 1250 mg/m² J1 à J14 , J1= J21, 8 cycles 1987 pts Stade III R Fufol Mayo clinic 5-FU 425 mg/m² IV, Acide folinique 20 mg/m² IV J1 à J5, J1= J28, 6 cycles Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26, 2696-2704

Etude X-Act: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic Résultats (suivi médian: 3.8 ans): Survie sans maladie: HR: 0.87 (CI: 0.75-1.00) Survie sans rechute : HR 0.86 (CI: 0.74-0.99) Survie globale: HR 0.84 (CI: 0.69-1.01) Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26, 2696-2704

Etude X-Act: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic Toxicité (Grade 3-4) * p < 0.05 Capécitabine Fufol Diarrhée 11 13 Syndrome main-pied 17* <1 Mucite 2 14 Hyper bilirubinémie 20* 6 Alopécie Neutropénie 26* Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26, 2696-2704

Xelox vs Fufol en adjuvant Etude de Schmoll (J Clin Oncol, 2007, 25, 1, 102-109): Xelox (Oxali 130 mg/m²J1, Cap: 1 g/m² J1 à J14, J1=J21, 8 cycles) 1886 pts, Stade III R Fufol (Mayo Clinic: 425/20 mg/m² J1 à J5, J1=J28 6 cycles ou Roswell 500/500mg/m² hebdo 6 sem/8 4 cycles). Seuls les résultats sur la tolérance sont publiés

Xelox vs Fufol Toxicité Grade 3-4: p < 0.05 Xelox Fufol (Mayo+Roswell) Mayo Roswell Diarrhée 19 20 16 29 Neutropénie 9 16* 4 Neurologique 11* <1 Syndrome main pied 5* Nausée 5 3 9* Mucite 12*

Xelox vs Folfox Etude de Porschen (J Clin Oncol, 2007, 27, 4217-4223) 474 pts avec un cancer colorectal métastatique Randomisation: Xelox: Capécitabine: 1 000 mg/m² 2 fois par jour J1 à J14, Oxaliplatine: 70 mg/m² J1 et J8 J1 = J21 Folfox: 5-FU: 2 000 mg/m² CI 22h, Ac Folinique: 500 mg/m² Oxaliplatine : 50 mg/m² J1, J8, J15, J22 J1=J36

Xelox vs Folfox Résultats: Toxicité: Survie sans progression: 7.1 vs 8.0 mois p= 0.117 Survie globale: 16.8 vs 18.8 mois p = 0.26 Taux de réponse: 48% vs 54% Toxicité: Similaire sauf plus de syndrome main pied dans le bras Xelox

Xelox vs Folfox Coût pour 12 semaines de traitement en Euros: Royaume Uni Allemagne Belgique USA Xelox 5.494 8.674 5.968 33.152 Folfox4 8.084 10.998 6.576 15.152 mFolfox6 7.840 10.438 6.237 15.180 1 GBP= 1.25 € 1 USD= 0.68 € J Clin Oncol, 2208,,2226-2227

Points particuliers Etude de Hennig sur la séquence des modes d’administration (Etude PACT) J Clin Oncol, 2008, 26, 3411-3417: 74 Pts avec stade II ou III Randomisation: Capécitabine ( 6 sem) puis Fufol ( 6 sem) ou la séquence inverse (Fufol Cap) puis poursuite avec le mode choisi par le patient Schéma Fufol: 425/25 mg/m² hebdo (6 sem), Cap: 1250 mg/m² 2 fois par jour J1 à J14 J1=J21 79% de toxicité grade 3 ou 4 pour la capécitabine donnée après Fufol contre 28 % si donnée d’emblée A comparer avec 0% de toxicité pour le Fufol en 1° ou 2° intention

Place de l’UFT En traitement adjuvant: Etude de Lembersky, J Clin Oncol, 2006, 24, 2059-2064): 1 608 pts Stade II (47%) ou III (53%) randomisés entre UFT/LV vs Fufol Mayo Efficacité et toxicité identiques En traitement de la phase avancée: Deux études randomisées UFT vs Fufol Mayo Clinic: Douillard (J Clin Oncol, 2002, 20: 3605-3616), 816 pts Carmichael (J Clin Oncol, 2002, 20: 3617-3627), 380 pts Equivalence en terme d’efficacité mais moindre toxicité de la forme orale (moindre toxicité muqueuse et hématologique).

Forme Orale ou IV : Le choix des patients Etude de Twelves (Ann Oncol, 2006, 17: 239-245) 97 pts avec un cancer colorectal métastatique Randomisation: Capécitabine puis Fufol (Mayo ou De Gramont en HJ ou Conv) Fufol (Mayo ou De Gramont) puis Capécitabine Avant le traitement 95% des pts donnent leur préférence pour la forme orale Après traitement 64% gardent une préférence pour la forme orale , plus marqué (86%) quand on compare avec le schéma de la Mayo Clinic, plus faible (50%) avec le LV5FU2 en HJ qui permet une meilleure qualité de vie (p<0.05). Mais on compare du tout oral versus du tout IV. Qu’en est-il avec les traitements de 2° génération qui nécessite de toute façon de l ‘IV (Oxaliplatine, Irinotécan, Bévacuzimab, Cétuximab)

Traitement « adjuvant » après résection des métastases hépatiques

Les différentes situations Un traitement néo-adjuvant a été conduit pour la maladie métastatique. Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure. Résection de métastases métachrones chez des patients ayant déjà reçu une chimiothérapie antérieure en adjuvant.

Traitement néo-adjuvant pour la maladie métastatique. Etude EORTC, B. Nordlinger, Lancet, 2008, 371, 1007-1016. Design: Folfox pré-op (6 cycles) puis résection des métastases puis Folfox post-op ( 6 cycles sauf si progression en pré-op) versus chirurgie seule. Résultats: Sur les 159 pts randomisés dans le bras chimio et opérés, seuls 9 ont refusé la chimio post-op. Le bras avec chimiothérapie néo-adjuvante bénéficie d’une amélioration de la survie sans récidive à 3 ans (36.2 vs 28.1%) mais le design de l’étude ne permet pas d’évaluer l’apport d’une chimio postopératoire. La stratégie admise est de poursuivre la chimio pré-op en post op en cas de non progression en pré-op et à concurrence de 6 mois de chimiothérapie au total.

Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure. Peu d’études randomisées: Etude FFCD (Portier, J Clin Oncol, 2006, 24: 4976-4982): 173 pts ayant eu une résection R0 de métastases hépatiques, suivi médian 87 mois Randomisation: Surveillance vs Fufol, 6 cycles, Mayo Clinic Résultats: Pas de différence de survie: 46.4 vs 62.1 mois, HR en faveur de la chimio : 0.73 mais non significatif p=.13 Amélioration de la survie sans récidive dans le bras chimio: 24.4 vs 17.6 mois, HR: 0.66, p= 0.028

Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure. Etude comparative à partir de 2 registres (US et Europe): 792 pts avec résection de métastases hépatiques: 518 pts n’ont pas reçu de chimiothérapie postopératoire 274 pts ont reçu une chimiothérapie postopératoire de type Fufol avec variantes. Il ne s’agit pas d’une étude randomisée. Les pts ayant reçu une chimio post-op ont une amélioration de la survie (36 vs 47 mois, p=0.007). En analyse multi variée, pour les patients R0 la chimiothérapie est le seul facteur prédictif positif. Parks R, J Am Coll Surg 2007, 204, 753-763

Etude de E.Mitry, Méta-analyse (ASCO, 2006, 3524) Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure. Etude de E.Mitry, Méta-analyse (ASCO, 2006, 3524) 302 pts avec résection RO Chirurgie +/- Fufol Pas de gain de survie significatif ni de survie sans progression mais gain relatif: Survie 5.09 vs 3.91 ans Survie sans progression: 2.2 vs 1.55 ans Etude de M.Ychou, (ASCO, 2008, 4013) 321 pts avec résection R0 LV5FU2 vs Folfiri Pas d’amélioration de la médiane de la DFS: 21.6 vs 24.7 mois (HR: 0.89, CI: 0.66-1.16) Pas d’amélioration de la survie à 3 ans: 73 vs 72%

Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure. Mais pourquoi faudrait-il traiter différemment d’un stade III ces patients métastatiques n’ayant jamais eu de chimiothérapie? Les études publiées montrent une tendance en faveur de la chimiothérapie non significative mais la puissance de ces études est faible et les protocoles utilisés sont dépassés.

Résection de métastases métachrones chez des patients ayant déjà reçu une chimiothérapie antérieure en adjuvant. . Les études précédentes incluent les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante initiale plus d’un an avant mais n’explorent pas ce sous groupe. Pas de réponse claire a fortiori si l’on se place dans une situation de résections itératives. Discussion au cas par cas en RCP et en expliquant bien au patient le bénéfice risques et l’absence de preuves scientifiques

Chimiothérapie intra-artérielle après résection RO Méta-analyse Cochrane (2008, 3) 7 essais randomisés étudiant l’apport d’une chimiothérapie intra-artérielle hépatique (5-FU, FUdR) après résection de métastases hépatiques 592 pts (302 pts dans le groupe contrôle, 289 dans le groupe chimio IA. Moins de rechute locale avec la chimio IA vs observation ( 43 vs 97 pts). Pas d’amélioration de la survie avec la chimio IA HR 1.089 (CI: 0.89-1.34) Toxicité non négligeable avec 5 décès toxiques

Conclusions La chimiothérapie orale par capécitabine ou UFT/LV a démontre une efficacité équivalente au Fufol en situation adjuvante ou métastatique du cancer colorectal. La tolérance des formes orales est supérieure au Fufol type Mayo Clinic ou Roswell. La capécitabine peut remplacer le 5-FU dans les schémas Folfox4 +/- bevacuzimab ou cetuximab.

Conclusions Il n’y a pas de preuves d’un gain d’une chimiothérapie adjuvante après résection RO de métastases hépatiques dans les études publiées. Mais la chimiothérapie concerne des protocoles anciens de type Fufol et les effectifs de ces études sont faibles. La chimiothérapie péri-opératoire avec du Folfox4 a démontré un bénéfice en terme de survie sans récidive et doit devenir un nouveau standard. Chez les patients n’ayant jamais eu de chimiothérapie, est-il logique de les traiter différemment d’un stade III?