Facteurs de risque Cardio-Vx non traditionnels et IRC Que peut faire le Néphrologue? Dr. Inass LAOUAD

Causes de décès B Causes of death in patients receiving RRT in developed country A Global causes of death in chronic kidney failure Dans cette revue récente publié dans le Lancet qui s’interesse aux causes de décès dans la MRC nous voyons en violet que les cause cardiovasculaire tiennent une place majoritaire. La comparaison entre les causes de décès à partir des données du registre de l’ERA EDTA à celle issu d’un centre de dialyse africain nous montre des différences notamment en terme de cause infectieurs.   C Causes of death in patients receiving RRT in an Ethiopian dialysis unit Ortiz et al Lancet May 2014

Facteurs de risques dans la MRC Pour expliquer ce risque CV elevé dans la MRC, il existe plusieurs facteurs de risques dit traditionnels (tel que l’âge avancé, le sexe,…) et des facteurs de risques dit non traditionnels qui vont nous intéresser ici.   P Stenvinke Carrero et al. Clin J Am Soc Nephrol  3 : 505-521, 2008 l, JJ

Facteurs de risque classiques Facteurs spécifiques de la MRC Diabète Hypertension Hyperlipidémie Tabac Sexe masculin Sédentarité Facteurs spécifiques de la MRC Anémie Albuminurie Troubles minéraux: Déficit en vitD Hyper-PTH Rétention de phos Calcification Vx Nouveaux Facteurs Inflammation Stress oxydatif Dysfonction endothélial Act sympathique Homocystéine

Anémie Troubles minéraux et osseux Toxines urémiques Albuminurie

Anémie et risque Cardio-Vasculaire

Les taux d’Hb prédisent la survie avant l’initiation de dialyse (Patients avec MRC non dialysé) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 31 33 37 Mois depuis le résultat d’Hb Probabilité de survie Hb ≥13.0 g/dL 12−12.9 g/dL 11−11.9 g/dL 10−10.9 g/dL <10 g/dL Log-rank test: P=0.0001 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 0.70 The relationship between Hb levels and patient survival was assessed in a large cohort of patients (n=3028) with GFR <60 mL/min per 1.73 m2, who were not yet on dialysis (Levin et al 2006). Hb level at time of referral was a statistically independent predictor of survival (RR=0.875 for every 1.0 g/dL, 95% CI: 0.835-0.917, P=0.0001). Cohorte de 3028 patients avec DFG < 60 Levin A et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:370-377 Levin A et al. Haemoglobin at time of referral, prior to dialysis, predicts survival: as association of haemoglobin with long-term outcomes. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:370-377. 7

Survie chez les patients hémodialysés selon le taux d’hémoglobine No ESA Hb >12 Hb 11-12 Hb <11 Here, we investigated how anaemia, ESA resistance and the plasma levels of biological markers of inflammation could influence all-cause and cardiovascular disease morbidity and mortality. Methods. 753 haemodialysis (HD) patients (mean age 66 dialytic age 70 6 77 months and diabetes 18.8%) were enrolled and followed-up for 36 months. all-cause mortality and fatal/non-fatal cardiovascular (CV) events were recorded. 757 HD prevalent patients Prospective follow-up 36 months Morbidity-Mortality Inflammation – Anaemia - ERI RISCAVID Study Panichi V et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26:2641-2648

En faveur de la cible d’Hb haute En faveur de la cible d’Hb haute Risque relatif des évènements CV chez les malades non dialysés selon la cible d’hémoglobine Point estimé Risk Ratio 95%CI 0.01 0.1 1 10 100 Etude Année N Roth 1994 83 Levin 2005 172 Rossert 2006 390 Drueke 2006 603 CHOIR + CREATE: 94% du poids Singh 2006 1432 Ritz 2007 170 Le non bénéfice TOTAL 2850 En faveur de la cible d’Hb haute En faveur de la cible d’Hb haute RR = 1.24, 95% CI 1.02 to 1.51

Normalisation de l’Hb et augmentation du risque cardiovasculaire (CHOIR) HR: 1,34; (1.03-1.74); P=0.03 715 of whom were randomly assigned to receive a dose of epoetin alfa targeted to achieve a hemoglobin level of 13.5 g per deciliter and 717 of whom were assigned to receive a dose targeted to achieve a level of 11.3 g per deciliter. The median study duration was 16 months. The primary end point was a composite of death, myocardial infarction, hospitalization for congestive heart failure and stroke. RESULTS: A total of 222 composite events occurred: 125 events in the high-hemoglobin group, as compared with 97 events in the low-hemoglobin group There were 65 deaths (29.3%), 101 hospitalizations for congestive heart failure (45.5%), 25 myocardial infarctions (11.3%), and 23 strokes (10.4%). Seven patients (3.2%) were hospitalized for congestive heart failure and myocardial infarction combined, and one patient (0.5%) died after having a stroke. Improvements in the quality of life were similar in the two groups. Singh AK et al, N Engl J Med 2006; 355:2085-2098

In this study involving 4038 patients with diabetes, chronic kidney disease, and anemia, we randomly assigned 2012 patients to darbepoetin alfa to achieve a hemoglobin level of approximately 13 g per deciliter and 2026 patients to placebo, with rescue darbepoetin alfa when the hemoglobin level was less than 9.0 g per deciliter. The primary end points were the composite outcomes of death or a cardiovascular event (nonfatal myocardial infarction, congestive heart failure, stroke, or hospitalization for myocardial ischemia) and of death or end-stage renal disease. Marc A. Pfeffer TREAT Investigators

Normalisation de l’Hb et risque CV (TREAT) RESULTS: Risk depasse benefices Death or a cardiovascular event occurred in 632 patients assigned to darbepoetin alfa and 602 patients assigned to placebo (Death or end-stage renal disease occurred in 652 patients assigned to darbepoetin alfa and 618 patients assigned Fatal or nonfatal stroke occurred in 101 patients assigned to darbepoetin alfa and 53 patients assigned to placebo .There was only a modest improvement in patient-reported fatigue in the darbepoetin alfa group as compared with the placebo group. Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2009; 361: 2019–32.

Ils suggèrent chez les malades non dialysés avec Hb <10 Ils suggèrent chez les malades non dialysés avec Hb <10.0 g/dl, d’individualiser la décision de commencer un ASE en considérant la vitesse de chute de l’Hb, le risque de transfusion, les possibles risques liés à la thérapie avec ESA et la présence de symptômes dus à l’ anémie. (2C) Ils suggèrent de ne pas utiliser les ASE pour maintenir le niveau de Hb au-dessus de 11.5 g/dl. (2C) Ils recommandent de ne pas utiliser les ASE pour avoir intentionnellement une Hb au-dessus de 13 g/dl. (1A)

Pourcentage des prévalents selon le taux d’hémoglobine avant & en dialyse (7 régions, 2009, Nb: 4588 prévalents ) ID: 42,9% Ceci dit, il ne faut pas se tromper d’ennemi vu que la réalité du terrain montre que l’anémie profonde ID: 11,5%

Anémie Troubles minéraux et osseux Toxines urémiques Albuminurie

Moyennes molécules : PTH, FGF23 β2 microglobulin IL-6… Toxines urémiques Petites molécules : Phosphate ADMA/SDMA Acide urique… Moyennes molécules : PTH, FGF23 β2 microglobulin IL-6… Molécules liées aux protéines : Indoxylsulfate métabolites du p-crésol… Données épidémiologiques +++ Études interventionnelles ± Le syndrome urémique est attribué à la rétention d'une multitude de composés, qui, dans des conditions normales, sont éliminées par les reins sains. S’ils interfèrent avec les fonctions biologiques / biochimiques, ces solutés sont appelés toxines urémiques. Une TU est une molécule qui peut être dosée et caractérisée, dont les concentration sont plus élevées chez les animaux et les patients urémiques et qui ont démontrés être associés à des effets délétères biochimiques et cliniques. les toxines urémiques sont divisés en 3 groupes en fonction de leur poids moléculaire Un nombre important de publications a été consacré à l’étude de ces toxines urémiques. RÉSULTATS

Troubles minéraux et osseux et risque Cardio-Vasculaire

PHOSPHATEMIE ?

La mortalité CV liée au phosphate dans la maladie rénale chronique Mortalité cardiovasculaire Calcification vasculaire Phosphate Dysfonctionnement endothélial Le phosphate est un facteur de risque majeur et a des actions directes à la fois sur la calcification vasculaire et le dysfonctionnement endothélial. En outre, les hormones de régulation du phosphate sont responsables des effets indirects du phosphate. Hormones de régulation du phosphate Gross et al. Circulation Journal 2014

Phosphate et calcification vasculaire Dans une étude impliquant 439 participants multiethniques atteints d’IRC modérée mais sans aucun signe clinique de maladie cardiovasculaire, Adeney et al ont rapporté l’augmentation parallèle des niveaux de sérum phosphate avec le nombre de sites calcifiés et que chaque incrément de 1 mg/ml de phosphate est fortement et indépendamment associé à une prévalence plus élevée des calcifications (sur différents sites, y compris coronaires, de l’aorte et la valve mitrale) et ce même après ajustement sur d autres facteurs de risque de calcification .   Adeney et al. JASN 2009

Chélateurs du phosphate et sécurité 18,1 % P=0,05 P=0,03 15,4 % 0,6 % 3,4 % Des chélateurs du phosphate sont largement utilisés chez les patients dialysés pour contrôler l’hyperphosphatémie. Cependant, il y a un besoin urgent d’évaluer, par de grands essais cliniques, leur impact sur les résultats cliniques durs et leur sécurité. Une étude récente chez les patients prédialysés a suggéré que l’utilisation de chélateurs de phosphate est associée à une hausse inattendue de la calcification vasculaire 179. Cependant, l’essai a soulevé d’importantes questions méthodologiques qui jettent le doute sur la validité de cette conclusion, en effet tous les chelateurs du phosphate (calciques et non calciques) avaient été pris en compte quand on sait que les calciques exposent à un risque plus important de calcification180.   Dueke et al JASN 2012 Block et al. JASN 2012 Les chélateurs calciques du phosphate augmentent de manière significative la calcification des artères coronaires et de l’aorte abdominale.

Chélateurs du phosphate et résultats D’autant plus que Les avantages de la réduction de phosphate sérique sur des évènements cliniques majeurs (événements cardiovasculaires et de mortalité) n’ont pas encore été évalués lors de grands essais cliniques randomisés. Récemment, dans un essais ouvert comprenant 466 nouveaux patients hémodialysés, le sevelamer comparé à un chélateur de phosphate contenant du calcium a été montré pour améliorer la survie. Cependant, les meilleurs résultats dans le groupe sevelamer pourrait être dû à un meilleur contrôle de phosphate plutôt qu’à une réduction de la surcharge de calcium. Il y a donc un besoin urgent de grands essais cliniques pour évaluer leur impact sur les résultats cliniques et la sécurité. Di Orio et al AJKD 2013 Besoin de grands essais cliniques pour évaluer leur impact sur les évènements cliniques majeurs et leur sécurité Liabeuf et al. Sem Nephrol 2014

Chélateurs non Calciques ? PHOSPHATEMIE Diète ? Chélateurs Calciques ? Chélateurs non Calciques ? FGF 23

FGF23 Le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF-23) est une hormone sécrétée par les ostéoblastes et ostéocytes. Avec son corécepteur Klotho, le FGF23 agit comme une hormone phosphaturique circulante qui régule l’homéostasie du phosphate. Les niveaux de FGF23 sont augmentés chez les patients atteints d’IRC. L’augmentation de FGF23 semble être antérieure à l’hyperphosphatémie chez les patients avant le stade de la dialyse. Wolf et al. JASN 2010

FGF23 et mortalité en Pré-dialyse Ces résultats ont été étendus aux patients prédialysés dans deux grandes études prospectives où le FGF23 plus élevé a été associé à une mortalité augmentée dans l’analyse non ajustée et entièrement ajusté 3879 patients IRC stades 2-4, participants de la Chronic Renal Insufficiency Cohort. Kendrick : 1099 patients à un stade avancé d’IRC) Isakova et al.JAMA 2011

FGF23 et mortalité en Hémodialyse Ainsi chez les patients hémodialysés, les niveaux de FGF23 élevés étaient indépendamment associés à un maximum de cinq fois plus de risque de mortalité dans deux cohortes différentes (Jean : 219 patients et Gutierrez : 10 044 patients).   Jean et al. NDT 2009 Gutierrez et al. NEJM 2008

FGF23 et mortalité en Transplantation rénale Diapo 26 De même, dans une étude de 984 patients transplantés rénaux, le FGF23 augmenté était un facteur de risque indépendant de mortalité et de perte allogreffe. Des niveaux plus élevés de FGF23 sont associés avec une plus grande incidence de la mortalité et de la perte du greffon chez les transplantés rénaux. Wolf et al. JASN 2011

FGF23 et résultats CV Un FGF-23 élevé est associé plus fortement avec l’insuffisance cardiaque qu’avec des évènements athérosclérotiques (P=0.02).

FGF23 Que retenir des essais thérapeutiques ? Auteurs Journal Année Type de patients Durée Design de l’étude Résultats Yilmaz AJKD 2012 100 stade 4 hyperphos-phatémiques 8 s Mono-centrique Ouvert randomisée Réduction du FGF23 significative avec le sevelamer (27% de baisse) par rapport au calcium acetate Soriano Clin Nephrol 2013 32 stades 4-5ND 4 m Réduction du FGF23 et P avec le lanthane et non significatif avec le calcium acetate Isakova CJASN 2013 39 stades 3-4 normophos-phatémiques 3 m Controlé vs placebo Réduction significative du FGF23 (35%) dans le groupe P restriction + lanthane carbonate Pas des réduction dans les autres groupes Urena BMC nephrol 2014 35 stades 3 normophos-phatémiques 12 s Mono-centrique dble aveugle vs placebo Pas de réduction des niveaux de FGF23 Sachant que des niveaux élevés de FGF23 circulant sont liés à un risque accru de décès chez les patients atteints d’IRC, on pourrait postuler que les stratégies thérapeutiques visant à réduire les niveaux de FGF23 pourraient conduire à améliorer la survie. Différentes études ont suggéré que l’administration de chélateurs de phosphate tels que sevelamer-HCl ou le carbonate de lanthane pourrait diminuer les niveaux élevés de FGF23 sérique chez des patients dialysés et non dialysés174, quand d’autres ont échoué à montrer cette diminution. D’autres études sont nécessaires pour résoudre la question de savoir si une réduction des niveaux de FGF23 sériques élevé à très élevé conduit à de meilleurs résultats dans l’IRC, et si oui, pour identifier les moyens thérapeutiques optimaux pour atteindre cet objectif.  

Extraction par dialyse PHOSPHATEMIE Diète ? Extraction par dialyse Chélateurs phosphate FGF 23 Chélateurs phosphate Sevelamer ? Carbonate lanthane? PTH Calcimémétiques ?

PTH et et mortalité en Hémodialyse et en pré-dialyse 40 538 patients hémodialysés Au cours des 10 dernières années, de nombreuses études ont montré que le trouble du métabolisme osseux et minéral lié à l’IRC (CKD-MBD) est associée à une augmentation de la morbidité et la mortalité cardiovasculaires Block et al. ont démontré, sur 40 538 patients hémodialysés, que l’hyperparathyroïdie étaient significativement associée à toutes causes, cardio-vasculaire et hospitalisation liée à une fracture Des résultats similaires ont été trouvés dans une étude transversale de 4472 patients au stade 3-4 CKD, avec une augmentation significative de la prévalence des maladies cardiovasculaires avec des niveaux de PTH sériques augmentant 37. Ces résultats ont été confirmés et étendus au risque de mortalité et à la progression de l’IRC dans différentes cohortes de patients prédialysés. Block et al. JASN 2004

PTH et mortalité dans la population générale Fait à noter, le taux de PTH prédit la mortalité cardiovasculaire dans la population, même chez les personnes avec PTH dans la plage normale.

ADVANCE : Cinacalcet et calcification L'étude ADVANCE est une étude prospective, randomisée et contrôlée qui a comparé la progression de la calcification vasculaire et des valves cardiaques de 360 patients hémodialysés adultes avec hyperparathyroïdie secondaire traités soit par cinacalcet plus de faibles doses de vitamine D soit par des doses flexibles de stérols de la vitamine D seuls. Raggi et al, NDT 2011

ADVANCE : Cinacalcet et calcification Agaston Score Volume Score Total Coronary Artery Thoracic Aorta Aortic valve Mitral Valve Favors Cincalcet Group Control Group Median Treatment Difference 95% CI (%) L’étude rapporte une légère diminution de la progression des scores de calcification après 52 semaines sur quatre sites anatomiques mesurés par MSCT chez les sujets traités par cinacalcet plus de faibles doses de vitamine D par rapport à ceux traités avec des doses flexibles de vitamine D. Bien qu’une différence statistiquement significative entre groupes n'ai pas été observée pour le critère d'évaluation principal.   En résumé, les résultats de ADVANCE suggèrent, mais sans le démontrer de manière concluante, que le cinacalcet peut atténuer la calcification vasculaire et des valves cardiaque chez les patients sous hémodialyse modérée avec sévère hyperparathyroïdie. CONCLUSIONS : Chez les patients hémodialisés avec une hyperparathyroïdie secondaire modérée à sévère, cinacalcet plus stérol vitamine D à faible dose peut atténuer les calcifications vasculaires et des valves cardiaques. Raggi et al, NDT 2011

EVOLVE™ (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) L’étude EVOLVE est un essai randomisé en double aveugle multicentrique incluant 3 883 patients hémodialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire modérée à sévère. EVOLVE a été conçu pour tester l’hypothèse que le traitement avec le cinacalcet agent calcimimétique combiné au traitement standard comparé à un placebo combiné au traitement standard réduit la mortalité ou les événements cardiovasculaires chez les patients sous hémodialyse avec hyperparathyroïdie secondaire 181.

EVOLVE Fulfills Criteria of a Well-Designed Outcomes Trial Screening Phase Up to 30 Days Titration Phase (Visits Q2 Wks) Follow up Phase (Visits Q8 Wks) Placebo plus standard of care(n = 1,900) Event-driven study that concludes when approximately 1,882 subjects have experienced a primary composite event Cinacalcet plus standard of care (n = 1,900) Trial Population Hemodialysis iPTH  300 pg/mL Ca  8.4 mg/dL Ca x P  45 mg2/dL2 Main Points: • This slide provides an overview of the design of the EVOLVE™ study.1 EVOLVE™ was a global, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study.1 The trial consisted of a screening phase, a titration phase with visits every 2 weeks, and a follow-up phase with visits every 8 weeks. After the 30-day screening phase, patients were randomized to the control or the cinacalcet group.1 EVOLVE™ was an event-driven trial designed to terminate when approximately 1,882 primary composite endpoint events accrued.1 The primary outcome measure was the time to the composite event comprising all-cause mortality or non-fatal cardiovascular events (myocardial infarction [MI], hospitalization for unstable angina, heart failure [HF], or peripheral vascular event).1 It was anticipated that the enrollment period for EVOLVE™ would be approximately 1.5 years, and the study duration would be approximately 4 years from the date that the first subject was randomized (approximately 2.5 years from the completion of enrollment).2 All patients could receive vitamin D sterols and phosphate binders, as necessary, at the discretion of the physician. Day 1 Week 20 Week 52 Enrollment = ~ 1.5 years Follow-up period = ~ 2.5 years iPTH = intact parathyroid hormone ; Ca = calcium; P = phosphorus; Q2 Wks = once every 2 weeks ; Q8 Wks = once every 8 weeks Adapted from: Chertow GM, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:898-905.

Primary Composite Endpoint (ITT) not met: Non-significant 7% Reduction in the Risk of Death or Cardiovascular Events Kaplan-Meier plot of the time to the primary composite endpoint (death, myocardial infarction, hospitalization for unstable angina, heart failure, or peripheral vascular event) in EVOLVE™. Proportion Event-free 0.0 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Time (months) 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Hazard ratio, 0.93 (95% CI, 0.85, 1.02) Log-rank, P = 0.11 Subjects at risk: 1948 1935 1842 1804 1739 1693 1638 1579 1556 1476 1472 1384 1312 1303 1224 1230 1160 1177 1109 1115 1053 1051 996 989 940 679 650 399 404 113 114 Cinacalcet Placebo Les résultats ont montré que dans l’analyse non ajustée en intention de traiter, il y avait une réduction non significative de 7 % du risque sur le critère d'évaluation principal composite (mortalité ou événements cardiovasculaires majeurs) avec cinacalcet En raison du taux très élevé d’abandon, du taux élevé d’usage de cinacalcet non étudié, d’un mélange de patients avec l’inclusion de populations aux caractéristiques de base nettement différentes, et des protocoles thérapeutiques vraisemblablement divergents, les résultats des essais ne peuvent pas être considérés comme définitifs. Des ECR supplémentaires avec calcimimétiques sont clairement nécessaires.

Non-significant 6% Reduction in the Risk of all cause mortality

Prespecified 6 Months Lag Censoring Analysis: Nominally Prespecified 6 Months Lag Censoring Analysis: Nominally* Significant 15% Reduction in Death and Cardiovascular Events# Kaplan-Meier plot of the time to the primary composite endpoint (death, myocardial infarction, hospitalization for unstable angina, heart failure, or peripheral vascular event) in EVOLVE™. 1948 1935 1835 1789 1627 1615 1376 1299 1 179 1080 1002 875 847 739 731 625 632 525 551 474 491 419 425 353 362 303 239 180 130 93 28 26 Hazard ratio, 0.85 (95% CI, 0.76, 0.95) Log-rank, P = 0.003 Proportion Event-free 0.0 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Time (months) 4 8 12 16 20 24 32 36 40 44 48 52 56 60 Subjects at risk: Cinacalcet Placebo M

Cinacalcet is the only SHPT treatment that lowers all 4 biochem Cinacalcet is the only SHPT treatment that lowers all 4 biochem. markers (= mineral metabolism targets) at the same time Aim to control Agent P Ca Ca × P iPTH Serum iPTH Vitamin D sterols * Serum P Calcium Carbonate * Ca-based P binder Serum P, Ca X P Renagel ® * Non-Ca-based P binder iPTH, P, Ca, Ca x P Cinacalcet Le cinacalcet est un réel progrès dans le traitement de l’hyperpara secondaire: il permet un bien meilleur contrôle des paramètres classiques (Ca, P, PTH) L’étude Evolve est le meilleur essai clinique contrôlé dans le domaine des troubles minéraux et osseux en néphrologie Le profil de sécurité du cinacalcet est bon à long terme (troubles digestifs et hypocalcémie = principaux effets secondaires) Reduction No effect Slight Reduction Increase Amgen confidential information. For internal use only.

Only 8% of dialysis patients reach mineral metabolism targets with current therapy 150 – 300 pg/ml 8.4 – 9.5 mg/dl 3.5 – 5.5 mg/dl < 55 mg2/dl2 K/DOQI targets PTH 27 Calcium 51 Phosphorus 44 Ca x P 62 All 4 targets 8 10 20 30 40 50 60 70 Patients achieving target (%) n = 3,540 Amgen confidential information. For internal use only.

Conclusion Gestion du risque cardio- vasculaire au cours de la MRC est complexe Prendre en considération facteurs traditionnels et non traditionnels Merci