Bruno Hoen CHU de la Guadeloupe

Bruno Hoen CHU de la Guadeloupe
L’équipe de rédaction Charlotte Charpentier CHU Bichat François Raffi CHU Nantes Jacques Reynes CHU Montpellier Bruno Hoen CHU de la Guadeloupe Gilles Peytavin CHU Bichat

Ce diaporama a été réalisé sous la seule responsabilité des rédacteurs-auteurs et reflète le plus fidèlement possible le contenu des présentations de la CROI (Du 3 au 6 mars 2014, Boston, États-Unis)

Sommaire I. Virologie - Immunologie 1 à 34 II. Pharmacologie 35 à 58
III. Mère-enfant 59 à 90 IV. Traitements antirétroviraux 91 à 168 Traitements de 1ère ligne Traitements chez patients en suppression virologique Traitements chez patients en échec Nouveaux antirétroviraux V. Infection VHC 169 à 188 VI. Comorbidités - Toxicités 189 à 208 VII. Prévention 209 à 225

I. Virologie - Immunologie
1 I. Virologie - Immunologie

2 Evolution temporelle de la virulence et de la transmissibilité du VIH (1) Objectif : décrire l’évolution depuis le début de l’épidémie du VIH des marqueurs immuno-virologiques au moment de la séroconversion patients VIH+ de la cohorte CASCADE (hors cohortes Africaines) avec une séroconversion datée au cours de la période CD4 au moment de la séroconversion (/mm3) Charge virale un an après la séroconversion (log10 c/ml) 3,9 4,0 4,1 4,2 4,3 4,5 4,4 4,6 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 +0,16 log10 c/ml/décennie (IC 95 % = 0,13-0,19) 550 600 650 700 750 800 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 -8 CD4/mm3/an (IC 95 % = 7-9) Baisse de 200 CD4/mm3 au cours des 30 dernières années Pantazis N, CROI 2014, Abs. 36

Pente de décroissance des CD4
3 Evolution temporelle de la virulence et de la transmissibilité du VIH (2) Délai pour atteindre des CD4 à 350/mm3 réduit de moitié : de 7,0 ans en 1980 à 3,4 ans en 2004 Pente de décroissance des CD4 (√(cellules/mm3)/an) -6 CD4/mm3/an/décennie (IC 95 % = 3-8) -2,00 -1,75 -1,50 -1,25 -1,00 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 Limites Changements de techniques de CV et de CD4 Fiabilité de l’estimation de la date de la séroconversion Conclusion : possible  de la virulence et de la transmissibilité du virus au cours du temps avec un effet plateau à partir de 2000 Pantazis N, CROI 2014, Abs. 36

Diagnostic d’une IST et risque d’infection VIH
4 Diagnostic d’une IST et risque d’infection VIH Objectif : évaluer les corrélats associés à l’infection au moment du diagnostic parmi les nouveaux patients VIH+ à San Francisco Parmi les patients VIH+ nouvellement diagnostiqués entre 2005 et 2011 : Diagnostic récent d’une IST (6 mois avant diagnostic VIH) : n = 161 (12 %) Diagnostic d’une IST datant de plus de 6 mois avant diagnostic VIH : n = 256 (20 %) Appartenance à un cluster de transmission : n = 587 (45 %) Diagnostic d’infection récente VIH (analyse multivariée) ORa (IC 95 %) p Age (ans) < 24 25-29 30-39 40-49 > 50 3,5 (1,7-7,4) 2,7 (1,3-5,7) 2,3 (1,1-4,6) 1,8 (0,9-3,8) Référence 0,001 0,009 0,020 0,110 - Groupe de transmission Homosexuels Hétérosexuels Autres/inconnu UDIV 1,9 (0,9-4,1) 0,3 (0,1-0,9) 1,6 (0,6-4,8) 0,11 0,02 0,37 Diagnostic récent d’IST Oui Non 2,5 (1,7-3,6) < 0,0001 Cluster de transmission 1,8 (1,3-2,5) 0,0002 Les infections VIH récentes sont associées au diagnostic d’une IST dans l’intervalle de temps concomitant à celui de la survenue probable de la transmission du VIH Truong HHM, CROI 2014, Abs. 37

Incidence cumulée de l’infection VIH
5 Différences dans l’incidence de l’infection VIH selon l’ethnie et l’âge chez les HSH Objectif : comparer l’épidémie VIH chez les HSH à Atlanta (USA) selon l’âge et l’ethnie InvolveMENt : cohorte de HSH VIH- âgés de 18 à 39 ans et testés pour le VIH tous les 3 à 6 mois Incidence cumulée de l’infection VIH 6 12 18 24 30 3 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 1,0/100 AP 1 infection Inc. Cum. (2 ans) : 1,6 % 1,9/100 AP 7 infections Inc. Cum. (2 ans ) : 4,5 % 3,5/100 AP 8 infections Inc. Cum. (2 ans) : 6,0 % 12,1/100 Années-Patient 16 infections Inc. Cum. (2 ans) : 16,6 % Log-Rank p < 0,0001 Mois Noirs ans Blancs ans Blancs > 25 ans Noirs > 25 ans Incidence très élevée du VIH et autres IST avec plus de 1 sur 10 HSH noirs de moins de 25 ans infectés par le VIH chaque année Incidence élevée du VIH associée à l’absence d’assurance sociale (ORa = 2,6 ; IC 95 % = 1,3-6,5) ; aux comportements sexuels à risques (ORa = 3,3 ; IC 95 % = 1,4-7,5) et au fait d’avoir des partenaires plus âgés (> 10 ans) (ORa = 3,0 ; IC 95 % = 1,3-6,7) Rosenberg ES, CROI 2014, Abs. 38

6 Impact d’une virémie de faible niveau sur le risque d’échec virologique et la mortalité (1) ART-CC (18 cohortes), patients débutant traitement ARV (59 % INNTI, 41% IP/r), obtenant CV < 50 c/ml Définitions : LLV : ≥ 2 CV consécutives entre 50 et 199 c/ml (n = 624 ; 3,5 %) LLV : ≥ 2 CV consécutives entre 50 et 499 c/ml dont 1 entre 200 et 499 c/ml (n = 482 ; 2,7 %) Echec virologique (EV) : 2 CV consécutives ≥ 500 c/ml ou 1 seule suivie de changement de traitement Délai entre obtention 1ère charge virale < 50 c/ml et EV, sida/décès Résultats : après suivi médian de 2,5 ans 1 903 EV (10,6%) LLV fortement associé à EV : HR = 3,97 (IC 95 % = 3,05-5,17) LLV non associé à EV 480 décès et 532 évènements sida Pas d’association ni à LLV ni à LLV LLV : low level viremia Vandenhende MA, CROI 2014, Abs. 1014

Kaplan-Meier absence échec virologique Kaplan-Meier absence de décès
7 Impact d’une virémie de faible niveau sur le risque d’échec virologique et la mortalité (2) Kaplan-Meier absence échec virologique Kaplan-Meier absence de décès 2 4 6 8 10 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 17 902 9 757 306 192 4 920 201 138 2 175 119 78 847 48 26 167 11 Années Log-rank test : p < 0,001 Patients à risque 2 4 6 8 10 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 17 896 11 811 394 291 6 506 295 327 3 199 194 226 1 353 91 118 392 21 44 Années Log-rank test : p = 0,015 Patients à risque Pas de LLV LLV50-199 LLV Conclusions Une virémie de faible niveau (LLV ) est fortement associée à la survenue d’échec virologique mais pas à la survenue de sida ou de décès Une LLV n’est pas associée à l’échec virologique ni à la progression clinique Vandenhende MA, CROI 2014, Abs. 1014

8 Impact des mutations sélectionnées par RAL ou EVG sur l’activité du DTG Evaluation de l’impact du profil de résistance Q148 sur la sensibilité à DTG Tests phénotypiques avec des isolats cliniques et des mutants construits par mutagénèse dirigée Sensibilité des mutants Q148 + E138 et Q148 + G140 à DTG (fold-change) Sensibilité des virus de patients Q148H + G140S à DTG (fold-change) 10 100 1 Mutations aux positions 66, 74, 92, 97, 138, 143, 147, 155, et 163 exclues n = 127 Médiane de fold-change = 4,3 Etendue = 1,5-22 10 100 0,1 0,5 0,4 2,7 4,0 0,7 2,1 3,4 3,8 7,3 58,9 1,8 Q148H Q148H+E138K Q148H+G140A Q148H+G140S Q148R Q148R+E138K Q148R+G140A Q148R+G140S Q148K Q148K+E138K Q148K+G140A Q148K+G140S 1 La mutation Q148K associée à d’autres mutations II montrent de plus grandes  de sensibilité à DTG que les virus Q148H/R Grande variabilité de la sensibilité à DTG des virus G140S + Q148H Huang W, CROI 2014, Abs. 595

Comparaison des mutations de résistance dans le LCR et le plasma
9 Comparaison des mutations de résistance dans le LCR et le plasma Etude ANRS multicentrique Patients VIH+ avec troubles neurologiques ayant une CV > 50 c/ml dans le plasma et dans le LCR Détection de mutations Mutations détectées seulement dans le LCR seulement dans le plasma LCR Plasma Transcriptase inverse Protéase Transcriptase inverse Naïfs ARV (n = 89) 17,9 % 2,2 % 12,4 % 9,0 % Pré-traités (n = 155) 98,0 % 12,5 % 19,8 % 10,5 % 13,9 % Profils génotypiques de résistance similaires entre les deux compartiments dans la grande majorité des cas, mais virus plus résistants dans le LCR chez : 3,4 % des patients naïfs 8,8 % des patients traités, avec une prévalence plus élevée des mutations M41L et T215Y (p = 0,046) Soulié C, CROI 2014, Abs. 603

Association entre la présence de VMR à J0 et la réponse virologique
10 Analyse de la résistance par séquençage haut débit à J0 de l’essai ANRS 139 TRIO Essai ANRS 139 TRIO (DRV/r + ETR + RAL +/- TO) Analyse de la résistance à J0 par séquençage haut-débit Détection de virus minoritaires porteurs d’une mutation de résistance (VMR) à J0 Association entre la présence de VMR à J0 et la réponse virologique ETR DRV RAL n 73 46 87 Patients porteurs de VMR, n (%) 29 (40 %) 13 (28 %) 6 (7 %) Proportion des VMR, médiane (IQR) 4,4 % (2,0-8,3) 9,8 % (4,9-13,8) 1,7 % (1,5-5,6) Nombre de VMR, c/ml, médiane (IQR) 531 ( ) 722 ( ) 127 (85-196) ETR DRV RAL n Echec (n = 13) Succès (n = 60) (n = 9) (n = 37) (n = 16) (n = 71) VMR+ 6 (46 %) 23 (28 %) 1 (11 %) 12 (32 %) (0 %) (8 %) VMR- 7 (54 %) 37 (62 %) 8 (89%) 25 (68 %) 16 (100 %) 65 (92 %) VMR à ETR, DRV et RAL à J0 chez 40 %, 28 % et 7 % des patients, respectivement La fréquence de VMR à J0 n’était pas plus élevée chez les patients en échec que chez ceux en succès virologique Charpentier C, CROI 2014, Abs. 605

ADN SIV total à S32 post-infection
11 Effet du délai du traitement ARV précoce sur le réservoir viral chez le macaque (1) Objectif : impact du délai de la mise en route d’un traitement ARV précoce sur le pic de CV et la constitution du réservoir viral Méthode : modèles singes rhésus macaques infectés par voie i.v. avec SIVmac239 et initiation de TDF + FTC + DTG + DRV/r à : 7 jours post-infection (J7, n = 2) 10 jours post-infection (J10, n = 2) 42 jours post-infection (J42, n = 18) ADN SIV total à S32 post-infection (log10 c/106 PBMC) Début ARV Pic de CV ADN SIV total à S32 post-infection J7 105 c/ml 2,5 log10 c/106 PBMC J10 106 c/ml 3,5 log10 c/106 PBMC J42 108 c/ml 4,4 log10 c/106 PBMC J7 J10 J42 1 2 3 4 5 6 Observations similaires pour la quantité d’ADN SIV total à S32 post-infection selon le délai d’initiation des ARV dans le tissu lymphoïde, la moelle osseuse et le tube digestif Okoye A, CROI 2014, Abs. 136LB

12 Effet du délai du traitement ARV précoce sur le réservoir viral chez le macaque (2) Corrélation entre le pic de CV (log10 c/ml) et la quantité d’ADN SIV total (log10 c/106 PBMC) à S32 r = 0,44 p = 0,03 ARV J42 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ARV J7 ARV J10 CV ADN Analyses en co-culture des virus du réservoir cellulaire : Présence de virus compétents à la réplication chez la totalité des singes traités à J42 Aucun virus compétent à la réplication n’a pu être détecté chez les singes traités à J7 et J10 Okoye A, CROI 2014, Abs. 136LB

13 Effet du délai du traitement ARV précoce sur le réservoir viral chez le macaque (3) A partir des cellules du sang périphérique et du tissu lymphoïde issues des singes traités à J7  infection productive rapide de 2 nouveaux singes « naïfs » si injection de 30 millions PBMC et 30 millions de cellules du tissu lymphoïde Arrêt des ARV à S32 chez les singes traités à J7 et J10  remontée très rapide de la CV plasmatique au niveau pré-thérapeutique observée chez les 4 singes Conclusions Le réservoir est établi très précocement lors de la primo-infection Un délai de seulement 3 jours, entre J7 et J10, pour initier les ARV entraîne une augmentation de 1 à 2 log10/106 PBMC de la taille du réservoir viral à S32 Un traitement ARV précoce, initié avant le pic de CV : Limite le niveau du réservoir dans les compartiments périphérique et lymphoïde mais n’empêche pas un rebond viral rapidement après l’arrêt du traitement Deux protocoles ont été utilisés pour les expériences de ré-infection : (i) Infection par 30 millions de cellules PBMC et 30 millions de cellules du tissu lymphoïde. (ii) Infection par 3 millions de cellules PBMC ou 3 millions de cellules du tissu lymphoïde. Seul le premier protocole a abouti à une infection productive, le deuxième protocole n’a pas généré d’infection chez le singe receveur, probablement en raison du trop faible nombre de cellules infectées transférées. Okoye A, CROI 2014, Abs. 136LB

Prévalence des mutations de résistance, % (IC 95 %)
14 Mutations transmises en primo-infection : impact sur la sensibilité au traitement de 1ère ligne 799 patients en primo-infection sur la période dans 36 centres cliniques (407 de l’AC11 ANRS, 302 de la cohorte PRIMO, et 90 de l’essai OPTIPRIM) Prévalence des mutations de résistance, % (IC 95 %) Tous les patients (n = 799) Sous-type B (n = 536) Sous-type non-B (n = 263) p Toutes classes ARV 10,6 (8,6-13,0) 12,9 (10,2-16,0) 6,1 (3,5-9,7) 0,003 IP 2,0 (1,1-3,2) 2,8 (1,6-4,6) 0,4 (0,0-2,1) 0,028 INTI 5,1 (3,7-6,9) 6,7 (4,7-9,2) 1,9 (0,6-4,4) INNTI 4,0 (2,8-5,6) 5,0 (3,3-7,2) 0,035 RPV et ETR 3,3 (2,1-4,7) 3,5 (2,1-5,5) 2,7 (3,5-9,7) 0,672 II (E157Q) 1,5 (0,5-3,5) 1,3 (0,3-3,9) 1,9 (0,2-6,5) 0,526 Prévalence globale de la transmission de résistance de 10,6 %, stable depuis 1996 Le groupe des HSH infectés par le sous-type B présente la plus forte prévalence de résistance transmise (13,5 %) Les virus de sous-type B sont moins sensibles à un traitement ARV à base d’EFV que les virus de sous-type non-B (94,2 % vs 98,5 % ; p = 0,021) Chaix ML, CROI 2014, Abs. 582

15 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thérapie dans la primo-infection à VIH (1) Schéma de l’essai Bras 1 (n = 45) DRV/r 800/100 mg qd + TDF/FTC 245/200 mg qd + RAL 400 mg bid + MVC 150 mg bid Bras 2 (n = 45) DRV/r 800/100 mg qd + TDF/FTC 245/200 mg qd Inclusion simultanée Cohorte CO6 PRIMO M24 M30 Interruption du traitement * Critère de jugement ADN-VIH à M24 Critères d’inclusion Western Blot ≤ 4 bandes ARN VIH plasmatique + CD4 > 500/mm3 chez les sujets asymptomatiques Critère de jugement principal : ≠ entre les 2 bras sur ADN VIH à M24 * Traitement ARV interrompu à M24 si CV < 50 c/ml et (CD4 > 500/mm3 ou > 30 %) Réintroduction du traitement recommandé si CV > c/ml ou (CD4 < 500/mm3 et < 30 %) Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB

16 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thérapie dans la primo-infection à VIH (2) Caractéristiques des patients à l’inclusion Bras 1 Penta (n = 45) Bras 2 Tri (n = 45) Total (n = 90) Hommes, n (%) 43 (95,6 %) 40 (89,9 %) 83 (92,2 %) HSH, n (%) 33 (73,3 %) 35 (77,8 %) 68 (75,6 %) Age médian, ans (IQR) 36 (30-47) 35 (26-43) 35,5 (28-44) Primo-infection symptomatique, n (%) 43 (85,6 %) 44 (97,8 %) Nombre médian de jours entre début des signes et inclusion (IQR) 20 (14-28) 20,5 (12-28,5) 20 (13-28) Nombre médian de jours entre date estimée de contamination et inclusion (IQR) 35 (30-42) 36 (31-44) 35,5 (30-43) Nombre médian de CD4, n/mm3 (IQR) 481 ( ) 471 ( ) 472 ( ) Tropisme VIH-1 CCR5 43 (95,5 %) 38 (84,4 %) 81 (90 %) CXCR4 2 (4,4 %) 7 (15,5 %) 9 (10 %) Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB

(log10 copies/million PBMC
17 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thérapie dans la primo-infection à VIH (3) Diminution de l’ADN proviral A M24 pas de différence entre les 2 bras (≈ -1,4 log c/106 PBMC) 1 3 6 12 18 24 (log10 copies/million PBMC ADN proviral 2 4 5 Bras 2 Bras 1 Bras Penta (n = 45) Bras Tri (n = 45) Médiane ADN-VIH log10 c/106 PBMC (IQR) 2,35 (2,05 ; 2,50) 2,25 (1,71 ; 2,55) Médiane Δ ADN-VIH log10 c/106 PBMC (IQR) -1,41 (-1,61 ; -1,22) -1,44 (-1,75 ; -1,10) Médiane ADN-VIH log10 c/106 CD4 (IQR) 2,82 (2,56 ; 3,06) 2,77 (2,27 ; 3,00) Médiane Δ ADN-VIH log10 c/106 CD4 (IQR) -1,71 (-1,92 ; -1,46) -1,66 (-1,97 ; -1,28) Dans cet essai, un traitement antirétroviral renforcé (5 médicaments) n'a pas montré de bénéfice supplémentaire par rapport à une trithérapie conventionnelle en termes de réduction de l'ADN proviral au terme de 24 mois de traitement. Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB

18 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thérapie dans la primo-infection à VIH (4) Pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml 1 3 6 12 18 24 p = 0,01 pour la différence à M3 p = 0,04 pour la différence à M6 p = 0,02 pour la différence à M12 p = 0,04 pour la différence à M18 91 % 93 % 82 % 78 % 71 % 60 % 31 % 89 % 96 % 20 40 60 80 100 Bras 2 Bras 1 Evolution de la CV plasmatique à l’arrêt des ARV 29 patients du bras Penta et 34 du bras Tri ont arrêté les ARV à M24 19 (66 %) et 11 (32 %) patients respectivement ont repris un traitement ARV dans les 6 mois 1 patient de chaque bras a conservé une CV < 400 c/ml pendant 12 mois CV < 50 c/ml jusqu’à 18 mois chez 1 patient CV 530 c/ml à M18 chez l’autre patient Dans cet essai, un traitement antirétroviral renforcé (5 médicaments) n'a pas montré de bénéfice supplémentaire par rapport à une trithérapie conventionnelle en termes de réduction de l'ADN proviral au terme de 24 mois de traitement. Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB

ADN VIH-1 total (log10 c/ml de sang total)
19 Impact d’un traitement ARV précoce sur les sous-populations CD4 : essai OPTIPRIM Sous-étude de l’essai OPTIPRIM ANRS 147 Objectif : évaluer l’impact à M24 du traitement ARV précoce sur les sous-populations CD4 ADN VIH-1 total (log10 c/ml de sang total) 1 2 3 4 5 N J0 M24 CM TM EM Bras penta : TDF/FTC + DRV/r + MVC + RAL (5 ARV) Bras tri : TDF/FTC + DRV/r (3 ARV) N = naïves CM = centrales mémoires TM = transitionnelles mémoires EM = effectrices mémoires Réduction importante de la taille du réservoir viral dans toutes les sous-populations CD4 Pas de différence entre les 2 bras de l’essai Niveau d’ADN VIH dans les CD4 transitionnelles mémoires similaire à celui retrouvé chez les patients « Visconti », soulignant l’importance d’un traitement précoce pour limiter l’infection des ces sous-populations CD4 afin d’obtenir un contrôle viral à long-terme Chéret A, CROI 2014, Abs. 398

Composition des sous-populations CD4 dans les différents compartiments
20 Distribution des sous-populations CD4 dans les tissus digestif et lymphoïde (1) Objectif : évaluer la distribution du réservoir viral dans les sous-populations CD4 du tissu digestif et lymphoïde chez des patients VIH+ traités en primo-infection (n = 3) ou en phase chronique (n = 5) Patients VIH+ traités avec CV < 40 c/ml depuis > 6 mois et CD4 > 350/mm3 Leucophérèse, biopsie rectale, ponction d’un ganglion lymphatique inguinal Composition des sous-populations CD4 dans les différents compartiments PBMC Ganglion inguinal Tissu rectal 39 % 33 % 15 % 13 % 10 % 45 % 18 % 27 % 38 % 62 % Naïves Centrales mémoires Transitionnelles mémoires Effectrices mémoires Combinées transitionnelles mémoires Plus de cellules naïves et transitionnelles mémoires Majorité de cellules effectrices mémoires Wong J, CROI 2014, Abs. 137

21 Distribution des sous-populations CD4 dans les tissus digestif et lymphoïde (2) Proportion d’ADN VIH total dans les sous-populations CD4 dans les différents compartiments (%) 80 100 60 40 20 N CM TM EM CTM PBMC Ganglion inguinal Tissu rectal ARV en phase aiguë ARV en phase chronique N = naïves CM = centrales mémoires TM = transitionnelles mémoires EM = effectrices mémoires CTM = transitionnelles combinées Fréquence de cellules infectées VIH+ plus élevée dans le ganglion inguinal et le tissu rectal que dans les PBMC Principales sous-populations CD4 contribuant au réservoir viral : Cellules centrales mémoires dans les PBMC Cellules effectrices mémoires dans le GALT Distribution du réservoir viral dans les sous-populations CD4 similaire entre les patients traités en phase aiguë et ceux traités en phase chronique Wong J, CROI 2014, Abs. 137

22 L’initiation du traitement ARV au moment de la primo-infection diminue la souffrance neuronale (1) 3 groupes de sujets thaïlandais 32 patients en primo-infection (PIV), issus de l’étude SEARCH 010, inclus en médiane 18 j après la contamination 33 patients en infection chronique (CHR), issus de l’étude SEARCH 011, inclus en médiane 3,7 ans après la contamination 18 sujets non infectés par le VIH (VIH-) Mesure du taux de NFL dans le LCR (NFL : NeuroFilament Light chain, marqueur de souffrance neuronale) PIV : avant début ARV puis après 24 et 96 semaines d’ARV CHR : avant début ARV puis après 48 semaines d’ARV VIH- : une fois Critères de jugement : taux de NFLLCR avant ARV chez PIV et CHR et chez VIH- après ARV chez PIV et CHR Peluso MJ, CROI 2014, Abs. 31

23 L’initiation du traitement ARV au moment de la primo-infection diminue la souffrance neuronale (2) NFLLCR (ng/l) avant ARV chez PIV et CHR et chez VIH- NFLLCR (ng/l) après ARV p = 0,0031 PIV (n = 32) CHR (n = 33) HIV- (n = 18) 250 500 750 60 000 35 000 10 000 234 327 299 p = 0,0024 500 1 000 1 500 2 000 4 000 6 000 PIV (n = 26) CHR (n = 10) Pas d’élévation du NFLLCR au moment de la primo-infection contrairement à ce qui est observé en infection chronique Le taux de NFLLCR reste normal sous ARV après introduction au moment de la primo-infection mais reste plus élevé que la normale sous ARV introduit en phase chronique Conclusion : l’introduction précoce des ARV pourrait prévenir les dommages neuronaux liés à l’infection par le VIH Le taux de NFL augmente dans le LCR avec l’âge. Les patients du groupe PIV ont été subdivisés en 3 groupes d’âge : < 30 ans, ans, ans. Les taux observés de NFL dans chaque groupe d’âge sous traitement ARV étaient inférieurs aux valeurs limites supérieures de la normale pour ces tranches d’âge. Peluso MJ, CROI 2014, Abs. 31

CV plasmatique (log10 c/ml)
24 Indétectabilité virale chez un participant à un essai PrEP traité en début de primo-infection Cas clinique d’un HSH participant au programme PrEP Demo Project dont la contamination par le VIH a été estimée à 10 jours avant l’initiation de la PreP CV plasmatique (log10 c/ml) 2 4 6 1 3 Visite PrEP J0 J10 de l’infection VIH Virus sauvage TDF/FTC J18 de l’infection VIH TDF/FTC/RAL/DRV/r ARNcell VIH : 4,7 c/106 CD4+ ADN VIH : non détectable GALT ADN/ARN Non détectable Leucophérèse ADN/ARN Co-culture de virus Limite de détection (< 40 c/ml) Western-Blots successifs : J10, 17, 27, 32, 46, 67 : Western-Blots indéterminés (seulement p55) J130 : Western-Blot non réactif Mois * 220 c/ml 120 c/ml * ARN VIH < 40 c/ml avec signal détecté Initiation du traitement ARV très précoce à la fin de la phase de fenêtre virologique avant le début du pic de CV  indétectabilité du réservoir viral sous traitement ARV maintenu Hatano H, CROI 2014, Abs. 397LB

Des nouvelles du bébé du Mississipi, et d'un autre…
25 Des nouvelles du bébé du Mississipi, et d'un autre… Le bébé du Mississipi est maintenant âgé de 41 mois et n'a plus de traitement antirétroviral depuis 23 mois La recherche de VIH dans le sang reste négative, par PCR et par culture De l'ADN proviral reste détectable en très faible quantité, de signification et d'origine inconnues Un autre bébé a été mis sous traitement ARV à 4 heures de vie et est toujours sous ARV à l'âge de 9 mois De l'ADN VIH était détectable dans le sang à 4 heures de vie et de l'ARN VIH détectable dans le sang à 36 heures et dans le LCR à 6 jours Sous traitement antirétroviral poursuivi (ZDV/3TC/LPV/r) L'ARN VIH plasmatique est indétectable depuis l'âge de 11 jours L’ADN proviral est indétectable depuis l'âge de 6 jours La culture virale a toujours été négative Persaud D, CROI 2014, Abs. 75LB

Jours post-interruption thérapeutique
26 Les 2 « patients de Boston » : remontée de la charge virale plasmatique (1) L’absence de détection d’ADN VIH-1 avait été décrite chez 2 patients VIH+ traités par ARV après 21 et 42 mois de greffe de moelle osseuse avec des donneurs CCR5 sauvage Une interruption des ARV avait été initiée montrant un maintien de l’indétectabilité virale, des CD4 et un ADN VIH-1 non détectable avec un recul de 7 (Pt A) et 15 semaines (Pt B) Dernières données sur le suivi de ces patients : remontée de la CV à S12 (Pt A) et à S32 (Pt B) post-interruption thérapeutique 101 102 103 104 105 106 107 ARN VIH (c/ml) 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 Jours post-interruption thérapeutique 400 600 800 1 000 CD4 (/mm3) - + ADN VIH-1 LCR : CV < 20 c/ml TDF FTC EFV TDF FTC DRV/r RAL TDF/FTC/DRV/r/RAL Fin des symptômes Fièvre, céphalée, nausée Nouvelle mutation K103N 1 mois après le rebond virologique (non détectée à l’échec) 13 676 105 c/106 PBMC (signal) Patient A Henrich TJ, CROI 2014, Abs. 144LB

Jours post-interruption thérapeutique
27 Les 2 « patients de Boston » : remontée de la charge virale plasmatique (2) Fin des symptômes LCR : CV = 269 c/ml 101 102 103 104 105 106 107 200 400 600 800 1 000 20 40 60 80 100 120 140 160 180 220 240 260 280 300 320 - + 1 100 318 c/106 PBMC TDF/FTC/DTG Fièvre, malaise ARN VIH < 0,4 c/ml ADN VIH < 0,2 c/106 PBMC < 0,5 c/106 PBMC ADN VIH-1 Jours post-interruption thérapeutique Patient B (c/ml) CD4 (/mm3) Conclusions Survenue d’un rebond virologique malgré une baisse antérieure de 3 log10/106 PBMC de la taille de l’ADN VIH Rebond virologique de type primo-infection pour le patient A Henrich TJ, CROI 2014, Abs. 144LB

Impact des chimiothérapies anti-cancéreuses sur le réservoir viral
28 Impact des chimiothérapies anti-cancéreuses sur le réservoir viral Objectif : évaluer l’impact des chimiothérapies anti-cancéreuses sur les marqueurs virologiques ARN VIH, ADN VIH, et ARN associé aux cellules Cancers hématologiques (n = 12 dont 7 lymphomes B à larges cellules et 2 lymphomes de Hodgkin) Tumeurs solides (n = 6 dont 4 sarcomes de Kaposi et 1 maladie de Castleman) ADN VIH-1 total (c/106 CD4) ADN VIH-1 total (c/106 CD4) Pré-chimio Chimio 1 Chimio 2 Post-chimio 1 Post-chimio 2 500 1 000 1 500 2 000 5 000 5 500 6 000 6 500 1500 1000 500 Pré-chimio Chimio Post-chimio 1 2  transitoire et persistance du réservoir viral après les cures de chimiothérapie anti-cancéreuses Henrich TJ, CROI 2014, Abs. 418

29 Eramune 02 : évaluation d’une stratégie d’intensification/vaccination sur la réduction du réservoir d’ADN-VIH Critères d'éligibilité ARN VIH plasma < 500 c/ml depuis ≥ 3 ans et < 40 c/ml depuis ≥ 1 an ADN VIH compris entre 10 et c/106 PBMC CD4 > 350 /mm3 Titre d'anticorps neutralisant anti-adénovirus ≤ 250 Intensification par raltégravir/maraviroc pendant 8 semaines chez tous les patients avant randomisation Bras A : poursuite de l'intensification seule pendant 48 semaines Bras B : poursuite de l’intensification pendant 48 semaines + vaccination par 1 vaccin recombinant HIV-rAd5 (5 injections) Résultats Intensification par RAL/MVC, avec ou sans vaccination, n'a pas entraîné de réduction significative du réservoir d'ADN proviral, que ce soit dans le sang périphérique ou dans le tissu rectal Intensification et vaccination sont également restées sans effet sur les nombres de lymphocytes CD4 et CD8 Achenbach C, CROI 2014, Abs. 422

30 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé en association avec du cyclophosphamide (1) Rationnel Ciblage et inactivation du gène CCR5 dans les cellules CD4 par les nucléases en doigt de zinc (ZFN, SB-728-T) Corrélation entre la greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé par les ZFN et la réduction de la CV plasmatique Le cyclophosphamide (CTX) a été utilisé avec succès en oncologie pour améliorer le transfert de lymphocytes CD4+ Essai SB : essai ouvert, multicentrique, recherche de doses de CTX associé à une dose unique de SB-728-T Cohorte 1 : 200 mg (n = 3) Cohorte 2 : 500 mg/m2 (n = 6) Cohorte 3 : mg/m2 (n = 3) Patients VIH+ traités, CV < 50 c/ml, CD4 > 500/mm3 et virus R5 Interruption thérapeutique de 16 semaines débutée 6 semaines après la dose de SB-728-T (période prolongée si CV < c/ml et CD4 > 500/mm3) Blick G, CROI 2014, Abs. 141

Augmentation du nombre de CD4 (/mm3)
31 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé en association avec du cyclophosphamide (2) Augmentation du nombre de CD4 (/mm3) à partir de J0 Visites 4 000 2 000 -1 000 M12 M10 M8 M7 S22 S18 S14 S12 S10 S8 S6 S4 S3 S2 S1 J1 J0 CTX 6 000 Interruption du traitement Cohorte 1 : 200 mg Cohorte 2 : 500 mg/m2 Cohorte 3 : mg/m2 Blick G, CROI 2014, Abs. 141

32 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé en association avec du cyclophosphamide (3) Diminution de CV plasmatique (log10 c/ml) entre le pic de CV et la fin de l’interruption de traitement Patient : tropisme non déterminé Patients et : arrêt de l’essai 01-005 01-009 09-002 10-005 07-001 12-007 10-004 04-019 01-037 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 Cohorte 1 : 200 mg Cohorte 2 : 500 mg/m2 Cohorte 3 : mg/m2 Blick G, CROI 2014, Abs. 141

33 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé en association avec du cyclophosphamide (4) Tolérance Pas d’EI grave Réactions légères au site d’injection, frissons, fièvre Nausées et vomissements augmentent avec les doses de CTX, nécessitant la prescription prophylactique d’anti-émétiques Pas d’impact sur les lignées cellulaires sanguines Conclusions Bonne tolérance générale du CTX quand administré avant l’injection de SB-728-T Effet dépendant de la dose de CTX sur : le gain de CD4 la greffe de cellules CD4 à CCR5 inactivé Blick G, CROI 2014, Abs. 141

ARN VIH associé aux cellules
34 Effet d’une cure de panobinostat sur la transcription du provirus latent Panobinostat : inhibiteur des histones désacétylases (HDAC)  activation de la transcription du VIH à partir des cellules latentes Etude CLEAR : administration du panobinostat (20 mg) 3 fois/sem. pendant 8 sem. Patients VIH+ traités avec CV < 40 c/ml et CD4 > 350/mm3 (n = 15) ARN VIH associé aux cellules (fold-change) ADN VIH total/106 CD4 (fold-change) 49 42 35 28 21 14 7 80 85 0,0 0,5 1,0 2,5 3,0 4,0 3,5 1,5 2,0 4,5 Jours Début panobinostat Fin panobinostat 0,0 1,0 0,5 1,5 49 42 35 28 21 14 7 80 85 Jours Début panobinostat Fin panobinostat p = 0,034  significative de l’ARN VIH associé aux cellules, détection de virémie plasmatique, et  transitoire de l’ADN VIH-1 total Poursuite du développement de cette molécule envisagée Rasmussen T, CROI 2014, Abs. 438LB

35 II. Pharmacologie

Distribution intestinale du RAL (1)
36 Distribution intestinale du RAL (1) Rationnel : une étude récente (Patterson, AIDS 2013) suggère la distribution importante du RAL dans le tube digestif après prise orale de RAL avec des concentrations dans l’ileum 160 x > au plasma Objectifs : vérifier cette hypothèse d’accumulation intestinale du RAL à l’aide de différents modèles in silico, in vitro, ex vivo et in vivo vs LPV Méthode in silico : méthode de Poulin (J Pharm Sci 2002) basée sur différents paramètres propres à l’ARV (liposolubilité (log P), fixation protéique, pKa, etc.) et au tissu (composition en phospholipides etc.) afin d’estimer l’affinité de l’ARV pour le tube digestif in vitro : cellules Caco-2 à différents pH 5, 6, 7 et 8 (ARV 1 μM) ex vivo : incubation de biopsies intestinales de rat (100 g de petit et gros intestin) + plasma humain (ARV 50 μM) in vivo : détermination des concentrations de RAL après 8 mg/kg v.o. dans les petit et gros intestins + plasma de rats Wistar mâles Détermination des concentrations des ARV par LC-MS/MS Moss D, CROI 2014, Abs. 515

Distribution intestinale du RAL (2)
37 Distribution intestinale du RAL (2) ARV Log P Fraction libre pKa Ratio tube digestif/plasma RAL 0,4 0,17 6,7 (acide) 0,53 LPV 3,9 0,02 2,8 (base) 6,38 Résultats Estimations in silico : in vitro : ex vivo : accumulation < de RAL vs LPV dans petit intestin (PI) (29,6 vs 65,7 μM, p < 0,05) et gros intestin (GI) (34,9 vs 53,5 μM, p < 0,05) in vivo : ARV pH = 5 pH = 6 pH = 7 pH = 8 Concentrations intracellulaires (μM) RAL 1,41 0,94 0,72 0,42 LPV 24,8 25,4 25,8 27,5 Plasma 1 h PI 1 h PI Tissu 1 h GI Tissu 1 h GI 1 h Plasma 4 h PI 4 h PI Tissu 4 h GI Tissu 4 h GI 4 h 2 4 6 8 40 45 Concentration de RAL (µM) Conclusion Toutes ces études suggèrent que l’accumulation intestinale de RAL est inférieure à celle observée pour LPV Moss D, CROI 2014, Abs. 515

Pharmacocinétique/pharmacogénétique d’EFV dans l’essai ENCORE1 (1)
38 Pharmacocinétique/pharmacogénétique d’EFV dans l’essai ENCORE1 (1) Rappels sur ENCORE1 (Puls R, IAS 2013, Abs. WELBB01) Etude randomisée (1:1), en double aveugle, conduite dans 13 pays, visant à comparer deux doses d’EFV : 400 mg qd (soit 2 x 200 mg EFV + 1 x 200 mg PCB, n = 321) vs 600 mg qd (soit 3 x 200 mg EFV, n = 309) + TDF/FTC en 1ère ligne de traitement Sur la base du critère principal de jugement (non-infériorité d’EFV 400 mg (CV < 200 c/ml en ITT, M = E à S48) avec borne de non-infériorité à -10 %) ITT : 94,1 % vs 92,2 % (différence : 1,8 (-2,1 ; 5,8) : non-infériorité démontrée) NC = E : 90,0 % vs 85,8 % (aucune différence significative) PP : 98,3 % vs 97,4 % (aucune différence significative) Fréquence des effets indésirables moindre dans le groupe EFV 400 mg qd : Liés au traitement : 36,8 % vs 47,2 % (p = 0,008) Arrêts de traitement : 1,9 % vs 5,8 % (p = 0,01) Dickinson L, CROI 2014, Abs. 510

39 Pharmacocinétique/pharmacogénétique d’EFV dans l’essai ENCORE1 (2) Objectifs de l’étude Pharmacocinétique/Pharmacogénétique (PK/PG) Comparer les PK des 2 doses d’EFV (400 et 600 mg qd) Tester l’influence du polymorphisme génétique du CYP2B6 (516 G > T et 983 T > C) sur la PK plasmatique d’EFV Méthode Pharmacocinétique plasmatique intensive à S4-S8 du traitement (7 points entre 0 et 24h) Détermination des concentrations d’EFV par LC-MS/MS Analyse génotypique du CYP2B6 : 516 G > T (rs ) et 983 T > C (rs ) à partir d’un extrait d’ADN total (20 ng/μl) par TaqMan Calcul des paramètres PK habituels : Cl/F, ASC0-24h, C12h, C24h par méthode non compartimentale (WinNonlin®) Calcul des rapports des moyennes géométriques (RMG) et intervalle de confiance à 90 % (IC 90 %) après transformation logarithmique Analyse statistique par régression linéaire multivariée visant à évaluer l’influence des paramètres démographiques et PG sur la PK Dickinson L, CROI 2014, Abs. 510

40 Pharmacocinétique/pharmacogénétique d’EFV dans l’essai ENCORE1 (3) Paramètres PK plasmatiques d’EFV selon la dose 400 ou 600 mg qd Moyennes géométriques (IC 90 %) 400 mg (n = 28) 600 mg (n = 18) RMG p (Mann-Whitney) ASC0-24h (mg.h/l) 38,0 (34,4-54,0) 54,2 (47,8-75,8) 0,70 (0,54-0,91) 0,007 Cl/F (l/h) 10,5 (10,2-13,2) 11,1 (9,96-15,0) 0,95 (0,73-1,23) 0,857 Cmax (mg/l) 2,65 (2,46-3,36) 4,09 (3,72-5,23) 0,65 (0,52-0,81) 0,002 C24h (mg/l) 1,12 (1,01-1,72) 1,52 (1,33-2,47) 0,73 (0,54-1,01) 0,065 ASC et C24h d’EFV selon la dose et le polymorphisme génétique du CYP2B6 p = 0,001 p = 0,083 p = 0,010 p = 0,021 200 150 100 50 ASC0-24h (mg.h/l) C24h (mg/l) 6,0 4,0 2,0 0,0 GG n = 16 GT/TT n = 12 GG n = 8 GT/TT n = 8 Efavirenz 400 mg Efavirenz 600 mg Dickinson L, CROI 2014, Abs. 510

41 Pharmacocinétique/pharmacogénétique d’EFV dans l’essai ENCORE1 (4) Résultats pharmacocinétiques ASC0-24h et Cmax d’EFV sont significativement plus faibles avec 400 mg d’EFV vs 600 mg d’EFV C24h d’EFV < 1,0 mg/l (seuil d’efficacité antivirale) : 46 % des patients avec 400 mg d’EFV vs 28 % avec 600 mg Résultats pharmacogénétiques Fréquence des génotypes du CYP2B6 : 516 GG GT et TT : 52, 35 et 9 % 983 TT, TC et CC : 93, 2 et 0 % Les patients dont le 516 G > T est sauvage (GG, n = 24) ont des expositions plasmatiques plus faibles d’EFV que ceux des allèles mutés (GT/TT, n = 20) p < 0,018 Conclusion Analyse multivariée : le polymorphisme du CYP2B6 516 G > T, la dose d’EFV et le poids des patients sont indépendamment associés à logASC0-24h et à logC24h d’EFV Dickinson L, CROI 2014, Abs. 510

42 Contribution relative de la pharmacogénétique à la variabilité PK des ARV (1) Objectifs : apprécier l’origine des différents facteurs de variabilité de la PK des ARV sachant que : Inter-individuelle (SDb) est influencée à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux Intra-individuelle (SDw) est influencée par des facteurs environnementaux Méthode Utilisation du « Score de contribution relative de la PG » développé par Micheli JE, Pharmacogenet Genomics, 2013 Les patients des bases de données de Therapeutic Drug Monitoring des Universités de Turin et Liverpool ont été inclus pour LPV/r, ATV/r, ATV, EFV, NVP, RAL, ETR, TFV et MVC Détermination des concentrations plasmatiques par CLHP-UV et LC-MS/MS Calcul des variabilités SDb et SDw avec les Cmin obtenues à plusieurs visites pour un même patient rCG = 1 – (1/ [SDb2/SDw2]) Siccardi M, CROI 2014, Abs. 504

43 Contribution relative de la pharmacogénétique à la variabilité PK des ARV (2) Variabilités inter- et intra-individuelles et rGC des différents ARV étudiés ARV (n patients) Variabilité Intra- (SDw) Variabilité inter- (SDb) rGC (IC 95 %) EFV (n = 41) 25 % 58 % 0,81 (0,72-0,88) TFV (n = 92) 57 % 112 % 0,74 (0,63-0,85) NVP (n = 31) 21 % 43 % 0,74 (0,63-0,84) ETR (n = 42) 45 % 79 % 0,67 (0,49-0,78) ATV (n = 63) 75 % 128 % 0,59 (0,38-0,74) ATV/r (n = 31) 56 % 86 % 0,47 (0,27-0,60) MVC (n = 32) 81 % 102 % 0,36 (0,01-0,48) LPV/r (n = 61) 47 % 51 % 0,15 (0,01-0,44) RAL (n = 67) 91 % 90 % 0,00 (0,00-0,33) Résultats : 460 patients caucasiens (majoritairement des hommes) Aucune relation entre la variabilité inter-individuelle (SDb) et rGC (p = 0,851) mais relation statistiquement significative entre la variabilité intra-individuelle (SDw) et rGC (p = 0,045) Corrélation positive entre SDb et SDw (r = 0,80 ; p = 0,01) Siccardi M, CROI 2014, Abs. 504

44 Contribution relative de la pharmacogénétique à la variabilité PK des ARV (3) Relations entre rGC et variabilités inter- et intra-individuelles des différents ARV EFV 0,0 TFV NVP ATV ATV/r MVC RAL 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 LPV/r ETR rGC 40 0,0 rGC 60 100 140 % 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 120 80 Variabilité inter-individuelle (SDb) LPV/r RAL EFV NVP ETR TFV ATV ATV/r MVC r = -0,167 ; p = 0,651 % 20 0,0 40 100 % 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 80 60 LPV/r RAL EFV NVP ETR TFV ATV ATV/r MVC r = -0,678 ; p = 0,045 rGC Variabilité intra-individuelle (SDw) 20 40 100 % 60 80 100 120 140 LPV/r RAL EFV NVP ATV/r TFV ATV ETR MVC r = 0,800 ; p = 0,01 Variabilité intra-individuelle (SDw) Variabilité inter- individuelle (SDb) Siccardi M, CROI 2014, Abs. 504

45 Contribution relative de la pharmacogénétique à la variabilité PK des ARV (4) Conclusions Un ordre décroissant des scores de contribution relative de la PG à la variabilité PK a été ainsi établi par : ARV : EFV > TFV > NVP > ETR > ATV > ATV/r > MVC > LPV/r > RAL Classe : IN(t)TI > INNTI > IP > INI Le boost par RTV diminue la contribution relative de la PG à la variabilité PK de l’ATV, probablement via son effet inhibiteur des CYP3A4 et des transporteurs ABCB1 La corrélation entre la variabilité intra-individuelle (SDw) et le score rGC illustre la contribution génétique plus importante pour les ARV dont l’influence de l’environnement est plus faible La distribution des concentrations plasmatiques des ARV ne suivant pas une loi normale, d’autres facteurs d’influence limitant cette étude sont probables (autres ethnies, genres etc.) Les ARV présentant un score rGC élevé pourraient être de bons candidats aux études pharmacogénétiques Siccardi M, CROI 2014, Abs. 504

Interaction PK entre rifampicine et RAL (1)
46 Interaction PK entre rifampicine et RAL (1) Rationnel RAL présente un profil métabolique original via UGT1A1, évitant les CYP450 et les nombreuses interactions potentielles Le dernier rapport d’experts français basé sur les résultats de l’essai de phase 2 ANRS Reflate TB suggère qu’une dose de 400 mg bid de RAL pourrait être une alternative (BII) à l’EFV avec RFP L’ajustement des doses de RAL pour pallier une éventuelle diminution de l’exposition plasmatique de RAL est testé dans cette étude avec une dose originale de RFP adaptée aux stratégies DOTS des pays à ressources limitées Objectif : comparer les PK plasmatiques à l’état d’équilibre de RAL à 400 ou 800 mg bid +/- RFP chez des sujets sains (> 50 kg) Schéma de l’étude RAL (400 mg bid) pdt 5 jours Puis 33 jours de RAL (400 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) Puis 5 jours de RAL (800 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) Détermination des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MS PK intensives (8 points) à J5, J36 et J43 Paramètres PK : ASC0-12h, T1/2, C12h, Cmax (WinNonlin®) Reynolds HE, CROI 2014, Abs. 496

47 Interaction PK entre rifampicine et RAL (2) Profils PK plasmatiques de RAL (ng/ml) +/- RFP (moyenne et IC 90 %) RAL (400 mg bid) RAL (400 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) RAL (800 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) 2 4 6 8 10 12 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 Heures Paramètres PK plasmatiques de RAL +/- RFP (n = 16 sujets sains) Moyenne géométrique (extrêmes) RAL (400 mg bid) + RFP (800 mg bid) RMG (IC 90 %)* RFP/RAL 400 vs RAL 400 RFP/RAL 800 ASC0-12h (ng.h/ml) 7 141 ( ) 7 727 ( ) 13 111 ( ) 1,08 (0,71-1,66) 1,84 (1,29-2,61) Cmax (ng/ml) 2 095 ( ) 2 420 ( ) 3 689 ( ) 1,16 (0,69-1,93) 1,76 (1,18-2,63) C12h (ng/ml) 60 (20-193) 36 (15-242) 53 (16-86) 0,60 (0,44-0,82) 0,89 (0,66-1,19) T1/2 (h) 3,56 2,16 2,22 0,99 (0,70-1,20) 0,84 (0,66-1,19) *RMG (IC 90 %) : rapport des moyennes géométriques et intervalle de confiance à 90 % Reynolds HE, CROI 2014, Abs. 496

48 Interaction PK entre rifampicine et RAL (3) Résultats : Analyse des données de 16 sujets sains  40 % des C12h de RAL avec RAL (400 mg bid) + RFP  76 % et 84 % des Cmax et ASC0-12h de RAL avec RAL (800 mg bid) + RFP Environ 25 % des C12h de RAL < 21 ng/ml avec RAL (400 mg bid) + RFP Bonne tolérance de l’association durant l’étude Conclusions L’exposition plasmatique de RAL (400 mg bid) était comparable à celle de l’essai QDMRK (Rizk M et coll, AAC 2012) L’impact de RFP en administration intermittente sur la PK de RAL était comparable à celui d’une administration quotidienne de RFP Si la RFP ne semble pas avoir d’effet sur Cmax et ASC0-12h de RAL, la C12h diminue de manière statistiquement significative Dans cette étude, la majoration des doses de RAL à 800 mg bid semble compenser la diminution de C12h Bonne tolérance globale des sujets sains Reynolds HE, CROI 2014, Abs. 496

PK de la nouvelle formulation qd de RAL (1)
49 PK de la nouvelle formulation qd de RAL (1) Etude ouverte, en doses répétées, randomisée en 3 périodes de 3 traitements, croisée (protocole 291) Deux formulations sont testées : OCT (Oral Compressed Tablet) unité dosée à 400 mg Reformulée : unité dosée à 600 mg Inclusion de 24 sujets sains (hommes et femmes, ans) PK plasmatiques intensives (11 points) à J1 et J5 Schéma de l’étude OCT mg qd (3 x 400 mg) Reformulation 1 200 mg qd (2 x 600 mg) OCT 400 mg bid 4 jours de wash-out J1 J5 Période 1 Période 2 Période 3 Rizk ML, CROI 2014, Abs. 523

50 PK de la nouvelle formulation qd de RAL (2) Profils PK plasmatiques moyens de RAL (μM) 0,01 4 1 200 mg qd reformulée (2 x 600 mg) 0,1 1 10 100 8 12 16 20 24 1 200 mg qd OCT (3 x 400 mg) 400 mg bid OCT (1 x 400 mg) Heures Moyenne géométrique des paramètres PK plasmatiques de RAL (CV %) A jeun Jour n Cmin (nM) ASC0-24h (μM.h/l) Cmax (μM) % Cmin < 45 nM Reformulation 1 200 mg qd (2 x 600 mg) J1 23 54,7 (53,9 %) 59,8 (39,1 %) 22,6 (46,9 %) 30 % J5 81,2 (71,8 %) 59,4 (33,9 %) 20,6 (44,1 %) 17 % OCT mg qd (3 x 400 mg) 22 50,4 (61,5 %) 42,6 (101 %) 12,3 (132 %) 41 % 83,1 (53,2 %) 49,3 (73,1 %) 14,2 (99,2 %) 9 % OCT 400 mg bid 83,5 (71,2 %) 25,0 (142 %) 4,1 (172 %) 132 (56,0 %) 26,0 (106 %) 3,5 (153 %) Rizk ML, CROI 2014, Abs. 523

51 PK de la nouvelle formulation qd de RAL (3) Conclusions Bonne tolérance générale de la nouvelle formulation de RAL chez les sujets sains Pas d’accumulation entre J1 et J5 de l’exposition plasmatique à l’état d’équilibre de RAL (schéma en doses répétées) Influence modeste de l’alimentation et variabilité de l’absorption intestinale moindre de la nouvelle formulation de RAL reformulée à 600 mg Les résultats PK de cette étude modélisés dans une approche PK/PD laissent espérer pour les deux formulations mg qd une probabilité élevée de réponse virologique à S24 et S48 comparable à celle de RAL 400 mg bid (formulation actuelle) Rizk ML, CROI 2014, Abs. 523

Bioéquivalence de deux formes pédiatriques de cobicistat (1)
52 Bioéquivalence de deux formes pédiatriques de cobicistat (1) Etude : ouverte, randomisée, de 2 groupes, en dose unique, croisée chez des sujets sains adultes Objectif : bioéquivalence de 2 formulations pédiatriques appropriées à libération immédiate (Cp LI) ou dispersible (en suspension) (D) en dose unique comparées aux comprimés adultes existants de cobicistat Schéma de l’étude Groupe 1 (n = 32) Groupe 2 (n = 30) Cp adultes 150 mg Cp LI pédiatrique 3 x 50 mg Cp D pédiatrique 7,5 x 20 mg Wash-out Suivi 7 jours J1 J2-J7 J8 PK intensive Custodio JM, CROI 2014, Abs. 908

Bioéquivalence de deux formes pédiatriques de cobicistat (2)
53 Bioéquivalence de deux formes pédiatriques de cobicistat (2) Profils et paramètres PK plasmatiques de cobicistat (ng/ml) : médiane (IQR) Comprimés à libération immédiate Comprimés dispersibles (suspension) 10 100 1 000 12 24 Cp adultes (150 mg) Cp D pédiatriques (7,5 x 20 mg) Heures 10 100 1 000 12 24 Cp LI pédiatriques (3 x 50 mg) Cp adultes (150 mg) Heures Paramètres PK moyens (CV%) Cp LI pédiatriques (3 x 50 mg) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC0-∞(ng*h/ml) 4 950 (43) 5 380 (53) 95,0 (88,9-101) Cmax (ng/ml) 857 (35) 848 (33) 100 (92,8-106) Paramètres PK moyens (CV%) Cp D pédiatriques (7,5 x 20 mg) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC0-∞(ng*h/ml) 6 260 (52) 6 350 (46) 96,6 (90,1-104) Cmax (ng/ml) 922 (40) 988 (36) 91,9 (88,8-97,4) Résultats Bonne tolérance globale des adultes Bonnes perception et acceptation des nouvelles formulations Conclusion : bioéquivalences vérifiées des 2 nouvelles formulations pédiatriques par rapport au cp adulte avec des ASC0-∞ et Cmax dans l’intervalle de confiance % Custodio JM, CROI 2014, Abs. 908

Bioéquivalence de deux formes pédiatriques d’elvitégravir (1)
54 Bioéquivalence de deux formes pédiatriques d’elvitégravir (1) Objectif : bioéquivalence de 2 formulations pédiatriques appropriées en comprimé ou suspension comparées aux cps adultes d’EVG chez des sujets sains adultes Schéma de l’étude Groupe 1 (n = 30) Dose unique Groupe 2 (n = 26) Cp adultes 150 mg EVG Cp EVG pédiatrique 3 x 50 mg Suspension 30 ml : 5 mg/ml Wash-out Suivi 7 jours J1 J2-J7 J8 PK intensive Groupe 3 (n = 18) Doses répétées Cp EVG pédiatrique (3 x 50 mg) Suspension pédiatrique (30 ml : 5 mg/ml) J1-J10 Custodio JM, CROI 2014, Abs. 902

Bioéquivalence de deux formes pédiatriques d’elvitégravir (2)
55 Bioéquivalence de deux formes pédiatriques d’elvitégravir (2) Profils et paramètres PK plasmatiques d’elvitégravir (ng/ml) : médiane (IQR) 12 24 10 100 1 000 10 000 Cp pédiatriques (3 x 50 mg) Cp adultes (150 mg) Heures Comprimés Suspension 12 24 10 100 1 000 10 000 Cp adultes (150 mg) Suspension (30 ml : 5 mg/ml) Heures Paramètres PK moyens (CV %) Cp pédiatriques (3 x 50 mg) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC0-∞(ng*h/ml) (34) (36) 100 (93,8-107) Cmax (ng/ml) 1 650 (30) 1 640 (28) 100 (93,1-107) Paramètres PK moyens (CV %) Suspension (30 ml : 5 mg/ml) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC0-∞(ng*h/ml) (36) (36) 109 ( ) Cmax (ng/ml) 1 800 (40) 1 650 (38) 108 (98,7-118) Résultats Bonne tolérance générale des sujets adultes sains Bonnes perception et acceptation des nouvelles formulations Conclusions Bioéquivalences vérifiées des 2 nouvelles formulations d’EVG pédiatriques par rapport au cp adulte avec des ASC0-∞ et Cmax dans l’intervalle de confiance % Paramètres PK à l’état d’équilibre comparables entre les 2 formulations pédiatriques avec des C24h x 8,5 et 9,2 > CI95 (44,5 ng/ml) Custodio JM, CROI 2014, Abs. 902

Bioéquivalence d’une nouvelle combinaison fixe d’ATV et cobicistat (1)
56 Bioéquivalence d’une nouvelle combinaison fixe d’ATV et cobicistat (1) Etude : ouverte, en dose unique, 5 périodes séparées de wash-out de 7 jours, 5 traitements, croisée, chez des sujets sains adultes, randomisée en 1 à 8 séquences de traitement ABCDE, ABDCE, BACDE, BADCE, ABCD, ABDC, BACD ou BADC Objectif : bioéquivalence d’une combinaison fixe d’ATV/c comparée aux formulations respectives d’ATV (gélules) + cobicistat (Cp) Traitement A : ATV (300 mg gélule) + cobi (150 mg cp) avec repas léger Traitement B : ATV/c (300/150 mg) avec repas léger Traitement C : ATV (300 mg gélule) + cobi (150 mg cp) à jeun Traitement D : ATV/c (300/150 mg) à jeun Traitement E : ATV/c (300/150 mg) avec repas riche en lipides Schéma de l’étude Repas léger A jeun Repas riche en lipides Période 1 Période 2 Traitement A ou B (n = 64) B ou A Période 3 Période 4 C ou D D ou C Période 5 E (n = 32) Tao X, CROI 2014, Abs. 525

57 Bioéquivalence d’une nouvelle combinaison fixe d’ATV et cobicistat (2) Profils PK plasmatiques moyens (+ ET) d’ATV et cobi (ng/ml) avec repas léger Atazanavir Cobicistat 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 7 000 Traitement A : ATV 300 mg (gélule) + cobi 150 mg (comprimé) 6 12 18 24 30 36 42 48 Traitement B : ATV/c (300/150 mg) 400 800 1 200 1 600 2 000 3 6 9 12 15 18 21 24 Heures Traitement A : ATV 300 mg (gélule) + cobi 150 mg (comprimé) Traitement B : ATV/c (300/150 mg) Paramètres PK plasmatiques d’ATV et cobi avec repas léger Composés Moyenne géométrique Traitement A (ATV + cobi) [n = 63] Traitement B (ATV/c) [n = 62] RMG (IC 90 %)* (B/A) Atazanavir Cmax (ng/ml) 3 822 4 101 1,073 (1,012-1,137) ASC0-∞ (ng.h/ml) 33 475 35 623 1,064 (1,011-1,120) C24h (ng/ml) 416 450 1,084 (1,014-1,158) Cobicistat 1 320 1 351 1,023 (0,991-1,057) 9 053 9 225 1,019 (0,982-1,058) *RMG (IC 90 %) : rapport des moyennes géométriques et intervalle de confiance à 90 % Tao X, CROI 2014, Abs. 525

58 Bioéquivalence d’une nouvelle combinaison fixe d’ATV et cobicistat (3) Résultats Effet de l’alimentation sur la PK de l’association fixe d’ATV/c : en comparant les traitements B (repas léger) et D (à jeun), les ASC, Cmax et C24h d’ATV sont augmentées de 28 %, 42 % et 35 % Pas de bénéfice évident à prendre un repas riche en lipides (traitement E) par rapport à D (à jeun) Bonne tolérance générale d’ATV/c chez des sujets sains (environ 8 % d’élévation de bilirubinémie totale de 1,2-2,1 x LSN) Conclusion ATV et cobicistat ont satisfait aux critères de bioéquivalence sous la forme d’ATV/c (300/150 mg qd) en association fixe comparés à chacun des composés administrés avec un repas léger Tao X, CROI 2014, Abs. 525

59 III. Mère-enfant

ATV/r et grossesse dans une étude française (1)
60 ATV/r et grossesse dans une étude française (1) Etude : descriptive, rétrospective, multicentrique, transversale Objectifs : pharmacocinétiques, efficacité et tolérance d’ATV/r au cours de la grossesse Critères d’inclusion : femmes enceintes, VIH+ sensibles à ATV, avec données démographiques, immuno-virologiques et PK renseignées Méthode Détermination des concentrations plasmatiques d’ATV au cours des 3 trimestres, à l’accouchement et en post-partum (T1, T2, T3, A et PP) et au sang de cordon par couplage LC-MS/MS Traitement par ATV/r (300/100 mg qd) sans ajustement de doses d’ATV/r au cours de la grossesse Echec virologique défini par 2 CV successives > 50 c/ml Récupération des données cliniques, immuno-virologiques dans les dossiers patients Interprétation des résultats des C24h d’ATV par rapport aux seuils habituels de concentrations : > 150 ng/ml pour efficacité antivirale < 850 ng/ml pour tolérance Lê MP, CROI 2014, Abs. 889

61 ATV/r et grossesse dans une étude française (2) Caractéristiques (médiane) des 103 patientes enceintes VIH+, 34 ans, 88 % africaines, IMC avant grossesse de 25 kg/m2, 31 % nullipares, 7 ans d’infection VIH, Nadir CD4 ≈ 197 /mm3, CV plasma ≈ c/ml, 26 % naïves d’ARV, 5 ans d’ARV, 13 % introduction ARV pour PTME, 1 an d’ATV/r, 42 % TDF/FTC, 24 % ZDV/3TC, 22% ABC/3TC Résultats des concentrations plasmatiques d’ATV (médiane, IQR %) 1er trimestre (T1) 2nd trimestre (T2) 3e trimestre (T3) Accouchement (A) Post-partum (PP) n 30 71 78 48 45 C24h ATV (ng/ml) 592 ( ) 631 ( ) 665 ( ) 740 ( ) 914 ( ) Coefficient de Variation (%) 80 % 80% 79 % 65 % 52 % n (%) < 150 ng/ml 3 (10 %) 9 (13 %) 6 (8 %) 2 (4 %) n (%) > 850 ng/ml 8 (27 %) 26 (37 %) 29 (37 %) 20 (42 %) 25 (56 %) Les concentrations plasmatiques d’ATV dans le sang de cordon ≈ 146 ng/ml (64-295, n = 28) pour un rapport fœto-maternel de 0,19 (0,10-0,32) Aucune différence des C24h d’ATV entre les différents trimestres et post-partum Quelle que soit la période, plus de 85% des C24h d’ATV > 150 ng/ml Lê MP, CROI 2014, Abs. 889

62 ATV/r et grossesse dans une étude française (3) C24h plasmatiques d’ATV (ng/ml) +/- TDF selon le trimestre de grossesse 1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 T1 T2 T3 A PP Avec TDF Sans TDF 10 21 30 44 34 49 18 19 26 Médiane 25 % 75 % 95 % 5 % n = Aucune influence du TDF sur les C24h d’ATV Lê MP, CROI 2014, Abs. 889

63 ATV/r et grossesse dans une étude française (4) Résultats immuno-virologiques à l’accouchement Médiane CD4 : 512 CD4/mm3 97 % de CV < 50 c/ml Résultats obstétricaux Aucune transmission mère-enfant Modes d’accouchement (n = 88) : 45 % voie basse et 55 % césarienne Données sur 82 nouveau-nés : 16 prématurés (< 37 SA), âge gestationnel : 38 SA (37-39), g ( ), Score d’APGAR ≈ 10 Résultats de tolérance Mères : bilirubinémie pdt la grossesse ≈ 22 µmol/l (15-35 ; n = 194) (1 grade 3 à l’accouchement) et aucun autre effet indésirable Nouveau-nés : bilirubinémie ≈ 44 µmol/l (29-56 ; n = 48) avec 24 grade 2 et 5 grade 3 Conclusions Bonne efficacité immuno-virologique et bon profil de tolérance d’un traitement ARV à base d’ATV/r (300/100 mg qd) chez les femmes enceintes VIH+ migrantes, supportée par des C24h d’ATV efficaces non modifiées par le TDF associé Aucune transmission mère-enfant mais surveillance des hyperbilirubinémies néonatales majoritairement de grade 2 Lê MP, CROI 2014, Abs. 889

ATV/r et grossesse dans une étude néerlandaise (1)
64 ATV/r et grossesse dans une étude néerlandaise (1) Etude PK non randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 4 (PANNA network) Objectifs : répondre à la question de la nécessité de majoration des doses d’ATV/r (de 300 à 400/100 mg qd) entre les 2ème et 3ème trimestres de grossesse si association au TDF (comme conseillé dans les mentions légales Reyataz®) Méthode Femmes enceintes VIH+ au 3ème trimestre de grossesse Traitement ARV à base d’ATV/r (300/100 mg qd) +/- TDF PK plasmatiques intensives sur 24h (10 points) Détermination des concentrations d’ATV par UPLC Caractéristiques des 29 patientes incluses (médiane, extrêmes) 32 ans, 16 noires, 19 recevant TDF Accouchement à 39 SA (36-42) avec 76 % CV < 50 c/ml et 100 % CV < c/ml, 69 % césariennes, 653 CD4/mm3 ( ) Poids des nouveau-nés : g ( ) Colbers A, CROI 2014, Abs. 892

65 ATV/r et grossesse dans une étude néerlandaise (2) Paramètres PK plasmatiques d’ATV (médiane, extrêmes) 3ème trimestre Post-partum Rapport des moyennes géométriques (IC 95 %) 3ème trimestre/post-partum (p) Atazanavir n = 29 n = 25 ASC0-24h (μg.h/ml) 29,9 (24,3-36,8) 47,0 (39,1-56,6) 0,66 (0,57-0,75) (p < 0,001) Cmax (ng/ml) 2 920 ( ) 4 290 ( ) 0,70 (0,61-0,80) (p < 0,001) C24h (ng/ml) 480 ( ) 690 ( ) 0,59 (0,48-0,72) (p < 0,001) T1/2 (h) 10 (9-12) 12 (10-15) 0,87 (0,76-1,00) (p = 0,109) Atazanavir avec TDF n = 19 n = 17 28,8 (22,2-37,4) 46,1 (36,2-58,6) 0,65 (0,55-0,79) 2 920 ( ) 4 170 ( ) 0,72 (0,60-0,86) 440 ( ) 890 ( ) 0,57 (0,43-0,75) 9 (8-11) 12 (10-16) 0,82 (0,68-0,97) Atazanavir sans TDF n = 10 n = 8 32,08 (21,1-48,7) 49,2 (34,7-69,8) 0,68 (0,53-0,83) 2 930 ( ) 4 580 ( ) 0,65 (0,52-0,82) 580 ( ) 900 ( ) 0,64 (0,47-0,87) 12 (5-17) 12 (8-18) 1,00 (0,80-1,26) Colbers A, CROI 2014, Abs. 892

66 ATV/r et grossesse dans une étude néerlandaise (3) Profils PK plasmatiques moyens d’ATV (mg/l) +/- TDF 6 5 3ème trimestre avec TDF 3ème trimestre sans TDF 4 Post-partum avec TDF Post-partum sans TDF 3 Patientes non enceintes 2 1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Conclusions En dépit d’une baisse de 34 % des ASC d’ATV au 3ème trimestre vs post-partum, ATV/r (300/100 mg qd) génère des concentrations efficaces y compris en association à TDF Le passage transplacentaire est faible ≈ 0,20 (0,06-3,05 ; n = 12) Aucun nouveau-né infecté par le VIH Heures Colbers A, CROI 2014, Abs. 892

DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse dans une étude néerlandaise (1)
67 DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse dans une étude néerlandaise (1) Etude PK non randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 4 (PANNA network) Objectifs : compte tenu de la baisse d’exposition plasmatique de DRV au 3ème trimestre déjà connue, la question est de savoir si DRV/r (800/100 mg qd) habituellement recommandé chez les naïfs procure des concentrations plasmatiques de DRV suffisamment efficaces Méthode Femmes enceintes VIH+ au 3ème trimestre de grossesse Traitement ARV à base de DRV/r (800/100 mg qd) PK plasmatiques intensives sur 24h (10 points) Détermination des concentrations de DRV et RTV par UPLC Caractéristiques des 15 patientes incluses (médiane, extrêmes) 30 ans, 7 noires, 11 TDF/FTC, 4 RAL, 2 MVC Accouchement à 38 SA (36-41) avec 71 % CV < 50 c/ml et 100 % CV < 200 c/ml, 12 césariennes, 470 CD4/mm3 ( ) Poids des nouveau-nés g ( ) Colbers A, CROI 2014, Abs. 887

68 DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse dans une étude néerlandaise (2) Paramètres PK plasmatiques de DRV et RTV (médiane, extrêmes) 3ème trimestre Post-partum Rapport des moyennes géométriques (IC 95 %) 3ème trimestre/post-partum Darunavir n = 15 n = 7 ASC0-24h (μg.h/ml) 53,2 (44,1-64,1) 80,1 (71,9-89,2) 0,63 (0,51-0,77) Cmax (ng/ml) 5 380 ( ) 6 970 ( ) 0,72 (0,57-0,93) C24h (ng/ml) 900 ( ) 2150 ( ) 0,36 (0,22-0,58) T1/2 (h) 13 (9-19) 20 (14-29) 0,63 (0,36-1,08) Fraction libre 12 % (11-14 %) 10 % (7-13 %) Ritonavir 3,56 (2,70-4,69) 4,87 (3,61-6,57) 0,67 (0,47-0,96) 310 ( ) 383 ( ) 0,57 (0,35-0,92) 40 (25-56) 50 (27-91) 0,73 (0,47-1,14) 7 (6-8) 6 (5-8) 1,03 (0,79-1,35) Conclusion 1 La baisse de 37 % des ASC de DRV observée au 3ème trimestre vs post-partum génère des C24h qui restent > 550 ng/ml dans la majorité des cas (seuil d’efficacité choisi dans cette étude pour les naïfs) Cette diminution ne semble pas compensée par une augmentation de la fraction libre Colbers A, CROI 2014, Abs. 887

69 DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse dans une étude néerlandaise (3) Profils PK plasmatiques moyens de DRV (mg/l) 4 8 12 16 20 24 Heures Post-partum 3ème trimestre Patientes non pregnantes 1 2 3 5 6 7 Conclusion 2 Le passage transplacentaire du DRV est faible ≈ 0,12 (0,08-0,35 ; n = 6) La CV à l’accouchement est restée > 50 c/ml chez 4 des 15 patientes incluses (dont 2 avaient des C24h extrapolées < 550 ng/ml) Aucun nouveau-né infecté par le VIH La dose de DRV/r (600/100 mg bid) reste recommandée chez des patientes prétraitées Colbers A, CROI 2014, Abs. 887

RAL et grossesse dans une étude néerlandaise (1)
70 RAL et grossesse dans une étude néerlandaise (1) Etude non randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 4 (PANNA network, NCT ) Objectif : PK plasmatique de RAL au 3ème trimestre vs post-partum Méthode Femmes enceintes VIH+ au 3ème trimestre de grossesse Traitement ARV à base de RAL (400 mg bid) PK plasmatiques intensives sur 12h (9 points) Détermination des concentrations de RAL par HPLC (LOQ 14 ng/ml) Caractéristiques des 14 patientes incluses (médiane, extrêmes) 31 ans, 8 noires, 6 caucasiennes, 5 naïves d’ARV avant conception ARV associés : 7 TDF/FTC, 2 ZDV/3TC, 7 DRV/r, 1 ATV/r, 1 LPV/r et 4 autres combinaisons d’ARV Initiation de RAL : 2 à T1, 4 à T2, 5 à T3 et 3 avant conception Accouchement à 38 SA (36-41) avec 83 % CV < 400 c/ml, 8 césariennes, 337 CD4/mm3 ( ) Poids des nouveau-nés g ( ) Blonk M, CROI 2014, Abs. 890

RAL et grossesse dans une étude néerlandaise (2)
71 RAL et grossesse dans une étude néerlandaise (2) Profils PK plasmatiques moyens de RAL (mg/l) Paramètres PK plasmatiques de RAL 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 2 4 6 8 10 12 Heures Post-partum 3ème trimestre (médiane, extrêmes) 3ème trimestre (n = 13) Post-partum (n = 12) RMG (IC 95 %)* ASC0-12h (μg.h/ml) 4,95 (3,01-8,13) 7,08 (4,16-12,05) 0,77 (0,59-1,00) Cmax (ng/ml) 1400 ( ) 1830 ( ) 0,83 (0,55-1,25) C12h 50 (30-90) 100 (50-200) 0,54 (0,28-1,05) T1/2 (h) 2,5 (1,7-3,5) (1,6-3,7) 1,02 *Rapport des moyennes géométriques (IC 95 %) 3ème trimestre/Post-partum Conclusions 11/14 patientes ont débuté RAL pdt la grossesse et 6 d’entre elles en quadrithérapie Les C12h de RAL au 3ème trimestre sont 50 % plus faibles qu’en post-partum et montrent une importante variabilité interindividuelle Le passage transplacentaire du RAL est important ≈ 1,24 (0,13-4,53 ; n = 8) Aucun nouveau-né infecté par le VIH CV à l’accouchement : < 50 c/ml = 11/14 ; c/ml = 3/14 Blonk M, CROI 2014, Abs. 890

72 Essai PROMOTE : comparaison EFV vs LPV/r (+ ZDV/3TC) chez des femmes enceintes en Ouganda (1) Essai randomisé ouvert de non-infériorité, femmes enceintes naïves d'ARV Traitement entrepris entre 12 et 28 semaines de grossesse EFV + ZDV/3TC LPV/r + ZDV/3TC (dose de LPV/r augmentée de 400/100 mg bid à 600/150 mg bid de la 30ème semaine à l'accouchement) Objectifs Mère : comparaison de l'efficacité, de la sécurité et de la tolérance des 2 traitements pendant la grossesse et l’allaitement Enfant : transmission du VIH, effets indésirables, survie sans VIH 389 randomisées 195 EFV 187 EFV 593 femmes screenées 173 EFV ARV débutés Accouchement Fin d'étude 194 LPV/r 190 LPV/r 175 LPV/r Même si l’efavirenz est maintenant recommandé par l'OMS comme 3ème agent dans le traitement antirétroviral des femmes enceintes, on dispose de peu d'informations sur l'efficacité et la tolérance de ce médicament. Il s'agit du 1er essai comparatif avec lopinavir/ritonavir, traitement de référence jusqu'à présent. Cohan D, CROI 2014, Abs. 69

Efficacité antivirale et tolérance chez la mère
73 Essai PROMOTE : comparaison EFV vs LPV/r (+ ZDV/3TC) chez des femmes enceintes en Ouganda (2) Efficacité antivirale et tolérance chez la mère EFV LPV/r % CV < 400 c/ml chez la mère 8 semaines ante-partum 89 % (166/186) 87 % (162/186) A l'accouchement 98 % (166/170) 86 % (153/178) * S24 post-partum 92 % (137/149) 89 % (140/157) S48 post-partum 91 % (121/133) 88 % (114/129) Effets indésirables chez la mère Ante-partum Tous EI de grade 1/2 Diarrhée Nausées/vomissements 91 % 9 % 15 % 94 % 22 % * 27 % ** Tous EI de grade 3/4 Anémie/neutropénie 6 % 4 % 2,6 % Post-partum 96 % 29 % 11 % 98 % 39 % *** 18 % **** 17 % 15 % 19 % 16 % L'efficacité antivirale des 2 schémas au cours de la grossesse est comparable dans les 2 bras, sauf pour ce qui est du pourcentage de charge virale indétectable au moment de l'accouchement, qui est significativement plus faible dans le bras LPV/r. Ceci résulte peut-être d'un défaut d'observance ou d'exposition à LPV/r, malgré l'augmentation de dose à partir de la 30ème semaine. Des études pharmacologiques sont en cours pour préciser ce point. L'augmentation des lymphocytes CD4 est plus importante sous LPV/r que sous EFV : - à l'accouchement +57 vs -7 CD4 /mm3, p = 0,002, - 24 semaines après l'accouchement : +178 vs +109 CD4 /mm3, p < 0,01. *p < 0,001 ; **p = 0,003 ; ***p = 0,04 ; ****p < 0,05 Cohan D, CROI 2014, Abs. 69

74 Essai PROMOTE : comparaison EFV vs LPV/r (+ ZDV/3TC) chez des femmes enceintes en Ouganda (3) Impact sur la grossesse et la naissance Transmission mère-enfant du VIH Taux de transmission observé : 0,5 % (2/374) 1 transmission in utero sous LPV/r 1 transmission pendant l'allaitement sous LPV/r Taux de survie sans infection par le VIH à la fin de l'étude 97,2 % sous EFV vs 92,9 % sous LPV/r, p = 0,10 EFV LPV/r p Naissance prématurée 14,7 % (26/177) 16,2 % (29/179) 0,70 Fausses couches et mort-nés 3,7 % (7/187) 2,6 % (5/190) 0,57 Mort du nouveau-né avant J28 2,7 % (5/187) 4,2 % (8/190) Dans cette étude, EFV s'est avéré non-inférieur à LPV/r en termes d'efficacité antivirale. Globalement, la tolérance du traitement était comparable dans les 2 bras, sauf pour ce qui est des effets indésirables digestifs de faible grade, plus fréquents sous LPV/r. Cette étude valide définitivement la recommandation de l'OMS d'utiliser préférentiellement l'efavirenz comme 3ème agent de la trithérapie chez les femmes enceintes. Cohan D, CROI 2014, Abs. 69

75 Essai ANRS : LPV/r versus 3TC, de J7 à la fin de l’allaitement, comme schéma A de PTME en Afrique (1) Schéma de l'essai Pays : Burkina Faso, Ouganda, Zambie, Afrique du Sud Essai randomisé en aveugle : LPV/r vs 3TC de J7 à l'arrêt de l'allaitement Mères non éligibles au traitement ARV (CD4 > 350/mm3) ayant reçu un traitement de PTME PCR ADN VIH négative chez le nouveau-né à J7 de vie Critère de jugement principal : infection par le VIH à 1 an Autres critères : décès, survie sans infection par le VIH 1 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 50 Randomisation Protocole PTME pays Allaitement maternel exclusif recommandé Sevrage progressif ARV poursuivi jusqu'à fin d'allaitement Essai randomisé 3TC vs LPV/r Protocole pays Intervention de l'essai chez l'enfant : J7 – S50 Protocole national Naissance 28 Calendrier des visites Traitement maternel Recommandations pour l'allaitement Traitement de l'enfant Semaines L'objectif principal de cet essai était d'évaluer des options alternatives à la névirapine dans des schémas de PTME de type A (traitement ARV chez l'enfant, pas d'ARV chez la mère après l’accouchement) en Afrique. Kankasa C, CROI 2014, Abs. 70

76 Essai ANRS : LPV/r versus 3TC, de J7 à la fin de l’allaitement, comme schéma A de PTME en Afrique (2) Synthèse des résultats LPV/r (n = 604) 3TC (n = 607) p Transmission du VIH (ITT) Nombre de cas 8 9 Taux de transmission à S50 1,4 % (0,7-2,8) 1,5 % (0,8-2,9) 0,83 Taux de transmission à S26 0,7 % (0,3-1,8) 0,8 % (0,3-2,0) Transmission si CD4 pré-partum > 500/mm3 4/335 (1,3 %) 2/356 (0,6 %) 0,19 Transmission si CD4 pré-partum < 500/mm3 4/269 (1,5 %) 7/251 (2,9 %) Infection VIH-1 (per protocole) 1/475 (0,2 %) 4/516 (0,8 %) 0,22 Nombre de décès 18 15 Taux de mortalité 3,0 % (1,9-4,8) 2,5 % (1,5-4,1) 0,57 Taux de survie sans VIH 95,6 % (93,6-97,0) 96,2 % (94,3-97,4) Enfants ayant présenté ≥ 1 EI grave 34,6 % 32,6 % 0,82 Cette étude montre que LPV/r est aussi efficace que 3TC dans 1 schéma A de prévention de la transmission du VIH pendant la période de l'allaitement chez les enfants dont la mère ne prend pas de traitement antirétroviral. Le taux de transmission observé est très faible, ce qui permet d'envisager sans inquiétude la poursuite de l'allaitement jusqu'à 1 an de vie du nourrisson. Kankasa C, CROI 2014, Abs. 70

Transmission post-natale
77 Comparaison des résultats de l'essai ANRS avec ceux des autres essais de PTME schéma A Etudes CD4 mère ARV utilisé Durée ARV PrEP Durée exposition ARV Transmission post-natale PEPI (Malawi) > 200 Médiane > 400 NVP Max 14 S 13 % encore exposés à M18 S6-M9 : 5,2 % NVP + ZDV S6-M9 : 6,3 % SWEN (Ouganda, Ethiopie, Inde) Max 6 S 32 % encore exposés à M6 S6-M9 : 4,3 % MITRA (Tanzanie) Médiane 411 3TC Max 6 M Médiane 18 S S6-M6 : 1,1 % BAN (Malawi) > 250 Médiane 440 96 % arrêt avant S32 S2-M6 : 1,7 % S2-S48 : 4 % HPTN 046 (Afrique du Sud) > 350 Médiane 530 > 6 M S6-M12 : 1,7% ANRS 12174 > 350 Médiane 578 LPV/r ou 3TC Max 12 M J7-M12 : 1,4 % J7-M6 : 0,7 % Kankasa C, CROI 2014, Abs. 70

78 PTME : c'est l'option B+ qui doit prévaloir (1) Qu'est-ce que l'option B+ ? Grossesse Travail et accouchement Allaitement Traitement ARV de la mère à vie (STR : TDF + 3TC/FTC + EFV) Option B+ Dans l'option B, un traitement ARV suppressif est proposé à la mère pendant la grossesse et poursuivi jusqu'à la fin de l'allaitement Dans l'option B +, ce traitement n'est jamais arrêté et il est recommandé d'utiliser un schéma en 1 cp par jour avec efavirenz Depuis 2013, l'OMS recommande aux pays qui le peuvent de recourir au schéma B+ En 2014, une vingtaine de pays d'Afrique subsaharienne ont retenu le schéma B+ dans leur programme de PTME Dans un symposium consacré aux perspectives d'élimination de l'infection par le VIH chez les enfants, S. Ahmed, du Malawi, a brillamment démontré que l'option B+ de PTME a tellement d'avantages sur l'option A qu'elle doit être privilégiée y compris dans les pays à très faibles ressources. Ahmed S, CROI 2014, Abs. 158

PTME : c'est l'option B+ qui doit prévaloir (2) Ses avantages
79 PTME : c'est l'option B+ qui doit prévaloir (2) Ses avantages Simplification du programme de PTME Prescription d'un traitement ARV à toute femme enceinte infectée par le VIH, sans condition de numération des lymphocytes CD4 Augmentation du taux d'initiation de PTME par rapport à l’option A Amélioration de la santé maternelle Limitation des risques liés à l’interruption du traitement ARV Introduction plus précoce des ARV Réduction de la transmission du VIH au partenaire Efficacité de la PTME renforcée Probablement dès la 1ère grossesse et sûrement pour les grossesses ultérieures puisque le traitement ARV sera déjà en cours avant le début de la grossesse Plus besoin de recourir à la PTME pour les grossesses ultérieures Coût-efficacité Plusieurs études médico-économiques ont déjà montré que l'option B+ est soit moins coûteuse soit coût-efficace Ahmed S, CROI 2014, Abs. 158

Traitement ARV maternel
80 L’exposition in utero à TDF est associée à une baisse du contenu minéral osseux chez le nouveau-né (1) Etude nichée dans l’étude SMARTT (Surveillance Monitoring for ART Toxicities) de la cohorte américaine PHACS (Pediadric HIV/AIDS Cohort Study), qui inclut pendant leur grossesse des femmes infectées par le VIH et leurs nouveau-nés non infectés par le VIH avant l'âge de 2 semaines Objectif : comparer le contenu minéral osseux de nouveau-nés exposés in utero au ténofovir à celui de nouveau-nés non exposés au ténofovir Critère de jugement : contenu minéral osseux corporel total (CMO CT) mesuré à l'âge de 2 semaines par DEXA Le même DEXA-scan est utilisé dans chacun des sites Un seul technicien spécifiquement formé réalise le DEXA dans chaque site Inclus : 195 Eligibilité confirmée à la naissance : 174 DEXA scan réalisé : 150 DEXA scan évaluable : 143 TDF : 74 Pas de TDF : 69 Groupe Traitement ARV maternel n (%) TDF (n = 74) TDF-FTC-ATV/r 38 (52 %) TDF-FTC-DRV/r 12 (16 %) TDF-FTC-RAL 6 (8 %) TDF-FTC-LPV/r 4 (5 %) Autre 14 (19 %) Pas de TDF (n = 69) ZDV-3TC-LPV/r 27 (41 %) ABC-3TC-ZDV 14 (21 %) ZDV-3TC-DRV/r 4 (6 %) 24 (32 %) Siberry GK, CROI 2014, Abs. 71

Différence moyenne de CMO CT
81 L’exposition in utero à TDF est associée à une baisse du contenu minéral osseux chez le nouveau-né (2) Résultats Le CMO CT (Corps Total y compris tête) moyen est plus faible dans le bras TDF Pas de TDF TDF Δ CMO CT moyen 63,8 g 56,0 g -12,2 % La différence reste significative dans un modèle multivarié ajusté (site, âge gestationnel, taille, ethnicité, âge, tabac et IP/r chez la mère) Différence moyenne de CMO CT p CMO CT sans ajustement 7,8 g plus faible dans le bras TDF 0,002 CMO CT avec ajustement 6,4 g plus faible dans le bras TDF 0,004 Conclusions Bien que non randomisée, cette étude montre de façon claire l'impact de l'exposition au ténofovir in utero sur le contenu minéral osseux des nouveau-nés Seul le suivi longitudinal de ces nouveau-nés permettra de préciser les conséquences à long terme de cette déminéralisation osseuse Siberry GK, CROI 2014, Abs. 71

Exposition ARV au cours du 1er trimestre Analyse multivariée ajustée
82 Conséquences cardiaques néonatales de l'exposition in utero à la zidovudine Cardiopathies congénitales et lien avec exposition à ZDV au cours du 1er trimestre dans la cohorte EPF Type de cardiopathie Exposition ARV au cours du 1er trimestre % cardiopathie Analyse multivariée ajustée ORa IC 95 % p Tous Zidovudine - 0,74 1 < 0,001 Zidovudine + 1,50 2,2 (1,5-3,2) Défect septal ventriculaire 0,55 1,13 2,3 (1,4-3,5) Cardiopathie majeure 0,11 0,04 0,31 2,6 (1,1-6,6) Anomalies cardiaques post-natales et exposition à ZDV à partir de la 26ème semaine dans l'essai PRIMEVA ZDV + 3TC + LPV/r (n = 36) vs LPV/r (n = 69) Chez les filles Fraction de raccourcissement plus élevée à 1 mois Paroi postérieure du VG plus épaisse à 1 an Chez les garçons : RAS Signification et évolution de ces anomalies encore inconnues Sibiude J, CROI 2014, Abs. 862

83 Anomalies congénitales et exposition aux ARV au cours du 1er trimestre dans l'étude SMARTT de la cohorte américaine PHACS (1) 2 580 enfants nés entre 2007 et 2012 49 % filles 66 % noirs 162 enfants nés avec 242 anomalies congénitales (AC) majeures Le taux observé de 6,78 AC/100 naissances vivantes est beaucoup plus élevé que dans la population générale Pas d'augmentation du taux d'AC liée à une exposition aux ARV en général pendant le 1er trimestre, sauf cas particuliers (cf. tableau) pour ddi + d4T ATV Ritonavir Williams PL, CROI 2014, Abs. 863LB

84 Anomalies congénitales et exposition aux ARV au cours du 1er trimestre dans l'étude SMARTT de la cohorte américaine PHACS (2) ARV utilisé chez la mère Exposé (%) Taux d'AC Modèle ajusté Exposé Non exposé OR (IC 95 %) p Par classe et schéma d'ARV Tous ARV 1er trimestre 48,4 7,6 % 5,9 % 1,17 (0,84-1,62) 0,36 1er trimestre HAART 40,7 8,1 % 5,8 % 1,31 (0,95-1,82) 0,10 1er trimestre INNTI 8,5 6,1 % 6,8 % 0,92 (0,51-1,66) 0,79 1er trimestre INTI 48,1 1,15 (0,83-1,60) 0,39 1er trimestre IP 35,2 8,5 % 1,34 (0,96-1,86) 0,082 Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ABC 8,8 6,7 % 0,94 (0,53-1,67) 0,84 ddI 2,1 9,6 % 1,45 (0,56-3,72) 0,45 FTC 14,9 7,5 % 6,6 % 1,09 (0,71-1,68) 0,69 3TC 31,7 7,9 % 6,2 % 1,13 (0,80-1,59) 0,48 d4T 2,7 1,10 (0,39-3,09) 0,86 TDF 17,1 7,4 % 1,10 (0,73-1,66) 0,64 ZDV 28,8 6,3 % 1,09 (0,77-1,55) 0,63 ddI + d4T 0,3 28,6 % 8,41 (1,51-46,8) 0,015 8,3 % 1,16 (0,83-1,67) 0,37 Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse EFV 3,7 1,05 (0,48-2,33) 0,90 NVP 4,6 1,02 (0,46-2,24) 0,97 Inhibiteurs de protéase ATV 11,7 % 1,93 (1,23-3,03) 0,004 DRV 1,9 % 0,29 (0,04-2,12) 0,22 FPV 1,7 9,5 % 1,32 (0,46-3,77) 0,61 LPV/r 13,5 9,4 % 1,35 (0,89-2,06) 0,18 NFV 8,7 0,89 (0,49-1,61) 0,70 Ritonavir (booster) 25,2 9,3 % 1,52 (1,08-2,14) 0,016 SQV 1,3 0,81 (0,19-3,49) 0,78 Williams PL, CROI 2014, Abs. 863LB

85 Risque infectieux au cours de la 1ère année de vie chez les enfants VIH- nés de mère VIH+ suivis dans la cohorte EPF Population étudiée : tous les nouveau-nés VIH-, nés de mère VIH+ entre 2002 et 2010 à plus de 28 semaines d'âge gestationnel Critère analysé : 1er épisode infectieux grave au cours de la 1ère année de vie (selon le nombre de lymphocytes CD4 chez la mère) Nombre de lymphocytes CD4/mm3 chez la mère > 500 (n = 3 353) (n = 2 155) < 350 (n = 2 130) Infection bactérienne 57 44 58 Infection virale 185 122 109 Infection fongique ou parasitaire 2 3 Infection d'étiologie incertaine 55 25 36 Infections bactériennes graves (n = 159) Infections virales graves (n = 159) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 100 200 300 > < 350 < 350 Jours 1 1,2 (0,6-1,6) 1,6 (1,1-2,3) 0,04 CD4 mère HR (IC 95 %) p > 500 0,6 100 200 300 Jours 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 > < 350 1 1,0 (0,8-1,2) 0,9 (0,7-1,2) 0,76 CD4 mère HR (IC 95 %) p Chez ces enfants exposés au VIH mais non infectés, le nombre de lymphocytes CD4 chez la mère à l'accouchement était associé avec le risque de survenue d'infections bactériennes graves au cours de la 1ère année de vie. Ces infections étaient surtout dues à des germes encapsulés. Cette observation suggère un déficit d'immunité humorale peut-être lié à une anomalie de transmission transplacentaire des IgG. Cela pourrait justifier des mesures prophylactiques spécifiques chez ces enfants. Taron-Brocard C, CROI 2014, Abs. 857

86 Pas d'anomalies de développement neurocognitif chez des enfants exposés aux ARV, non infectés par le VIH : étude comparative en Zambie 200 enfants âgés de 15 à 36 mois, nés à Lusaka, Zambie 97 enfants exposés aux ARV : ZDV/3TC/LPV/r chez la mère pendant la grossesse et l'allaitement, NVP chez la mère et le nouveau-né le jour de l'accouchement, ZDV de J0 à J7 chez le nouveau-né 103 enfants nés de mères VIH-, non exposés aux ARV Étude du développement neurocognitif par le Capute Full Scale Developmental Quotient (FSDQ) Score < 85 = témoin d'un retard de développement Groupe ARV (n = 97) Groupe témoins (n = 193) p Age enfant (mois) 22,4 (SD 5,0) 24,1 (SD 6,1) 0,03 Garçons 52 (54 %) 49 (48 %) 0,39 Poids de naissance (kg) 2,91 (0,41) 3,04 (0,59) 0,7 Age gestationnel à la naissance (semaines) 38,6 (2,7) 37,8 (3,2) 0,09 Durée de l'allaitement (semaines) 50,0 (9,0) 71,6 (24,6) < 0,0001 FSDQ < 85 10 (10,31 %) 11 (10,68 %) 0,93 Ces données sont plutôt rassurantes, dans un contexte où le nombre d'enfants non infectés par le VIH exposés aux ARV est en train d'augmenter considérablement, dans le contexte des nouvelles recommandations de l'OMS et de la promotion de la stratégie B+. Ngoma MS, CROI 2014, Abs. 861

De l’intérêt de commencer les ARV tôt, chez l’enfant aussi !
87 De l’intérêt de commencer les ARV tôt, chez l’enfant aussi ! Etude transversale de 144 enfants infectés à la naissance et suivis dans la cohorte PHACS, sous ARV, avec CV toujours < 400 c/ml depuis 10,2 ans en médiane, subdivisés en 3 groupes selon l’âge de 1ère CV < 400 c/ml Age à l'obtention de CV < 400 c/ml Médiane (IQR) p < 1 an (n = 14) 1 à 5 ans (n = 53) 5 ans (n = 77) Age au début des ARV (ans) 0,2 (0,1-0,3) 1,9 (0,8-3,3) 5,6 (2,1-9,3) < 0,001 CV au début des ARV (log10 c/ml) 5,6 (3,9-6,3) 5,0 (4,7-5,4) 4,5 (3,5-5,2) < 0,007 % CD4 au début des ARV 32 (27-42) 28 (21-37) 26 (19-34) 0,07 Temps entre début ARV et CV < 400 c/ml (années) 0,5 (0,3-0,7) 0,8 (0,4-1,9) 4,3 (0,6-7,5) Age à l'obtention de CV < 400 c/ml (années) 0,7 (0,6-0,9) 3,4 (2,5-4,8) 10,2 (8,0-12,1) ADN proviral (c/106 PBMC) sur dernier échantillon disponible 4,2 (2,6-8,6) 19,4 (5,5-99,8) 70,7 (23,2-70,7) Cette étude montre que lorsque le contrôle de la réplication virale est atteint avant l'âge de 1 an, l'impact sur le réservoir viral est maximal. Par contre chez ces enfants dont la réplication virale a été contrôlée avant l'âge d'un an, le profil d'activation immunitaire n’est pas meilleur que celui des enfants chez lesquels le contrôle de la réplication virale a été atteint plus tardivement. Persaud D, CROI 2014, Abs. 72

88 Traiter les nouveau-nés infectés par le VIH : pourquoi, quand, comment ? Pourquoi ? Réduction du réservoir de virus capables de réplication Réduction significative de la morbidité de la mortalité liée à l'infection par le VIH quand le traitement est entrepris dans les premières semaines de vie Quand ? Dans les premières heures de vie chez les nouveau-nés à haut risque de contamination (infection par le VIH découverte au cours du travail, primo-infection récente, charge virale maternelle élevée à l’accouchement) Possiblement dans le cadre d'un traitement préemptif si le résultat de l'ADN VIH à la naissance peut être obtenu rapidement Comment ? ZDV + 3TC + NVP, schéma de référence IP/r en substitution de NVP si risque de transmission de souche résistante à NVP Perspectives : RAL, DTG Dans un symposium consacré à l'élimination de l'infection par le VIH chez les enfants, E. Chadwick a fait le point sur le traitement précoce du nouveau-né infecté par le VIH, intégrant dans la réflexion et les propositions de modification de pratiques les dernières données présentées au cours de cette CROI sur la réduction du réservoir viral et la possible « guérison » de l'infection par le VIH après un traitement antirétroviral entrepris dans les premières heures de vie. Chadwick EG, CROI 2014, Abs. 161

89 Essai NEVEREST 3 : switch LPV/r par EFV chez des enfants ayant été exposés à NVP (1) Objectif : évaluer l'efficacité et la sécurité d'un switch LPV/r par EFV chez des enfants ayant été exposés à NVP pour PTME Essai randomisé ouvert de non-infériorité monocentrique (Johannesburg, Afrique du Sud) Critères de jugement : S48 Rebond virologique (1 mesure de CV > 50 c/ml) Échec virologique (CV confirmée > c/ml) Schéma de l'essai S48 J0 Switch vers EFV (n = 150) NVP utilisé pour PTME CV < 50 c/ml sous 2 INTI + LPV/r, âge 3-5 ans n = 300 (2 perdus de vue avant randomisation) Poursuite LPV/r (n = 148) n = 148 n = 144 Coovadia A, CROI 2014, Abs. 73

Caractéristiques des patients à l'inclusion et résultat principal
90 Essai NEVEREST 3 : switch LPV/r par EFV chez des enfants ayant été exposés à NVP (2) Caractéristiques des patients à l'inclusion et résultat principal LPV/r (n = 148) EFV (n = 150) p Age moyen (ans) à J0 4,1 0,88 Filles (%) 54 % 52 % 0,72 Age moyen (mois) au début des ARV 9,4 9,1 0,65 Nb moyen d'années sous ARV 3,5 0,68 INTI ABC/3TC d4T/3TC ZDV/3TC 87 (59) 53 (36) 8 (5) 94 (63) 53 (35) 3 (2) 0,52 Rebond virologique, % 28 18 0,03 Echec virologique, % 2,2 2,8 Les lymphocytes CD4 à S48 sont significativement plus élevés (p < 0,001) dans le bras EFV. Pas de différence de tolérance entre les 2 bras, sauf pour troubles du sommeil et cauchemar, rapportés avec 1 pic d'incidence 4 semaines après l'introduction d‘efavirenz. Cette stratégie est efficace et sûre et permet d'éviter l'exposition prolongée aux IP, coûteuse et source potentielle d'effets indésirables à long terme. Δ = 10 ; IC 95 % -0,4 ; 19,9 Δ = -0,6 ; IC 95 % : -3,1 ; 4,3 Non-infériorité démontrée pour les 2 critères de jugements principaux Coovadia A, CROI 2014, Abs. 73

Traitement de première ligne
91 IV. Traitement ARV Traitement de première ligne

92 PK, efficacité et tolérance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (1) Etude : phase 2/3, ouverte, un seul bras, en 2 périodes Objectifs : PK à l’état d’équilibre et confirmation des doses de TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents naïfs d’ARV (12-18 ans, > 35 kg) Critères d’inclusion CV > c/ml et CD4 > 100/mm3 Sensibilité génotypique à TFV et FTC DFGe > 90 ml/min/1,73 m2 Schéma de l’étude : 1 cp TDF/FTC/EVG/c qd A : PK plasma intensive à J10 (n = 14 patients) et analyse des résultats par un comité indépendant B : suivi jusqu’à S48 (n = 36 patients) Caractéristiques des 14 patients 16 ans, 9 garçons, CV moyenne ≈ 4,83 log10 c/ml (dont 4 > c/ml) CD4 ≈ 442/mm3 ( )* DFGe (Schwarz) ≈ 140 ml/min/1,73 m2 ( )* * Médiane (IQR) Gaur A, CROI 2014, Abs. 909

Distribution des ASC et paramètres PK plasmatiques d’EVG et cobi
93 PK, efficacité et tolérance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (2) Distribution des ASC et paramètres PK plasmatiques d’EVG et cobi chez les adolescents de l’étude et chez les adultes (données historiques) EVG ASCtau (ng*h/ml)* Paramètres PK Elvitégravir Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 419) RMG** IC 90 % ASCtau (ng*h/ml) 28 500 21 900 130 Cmax (ng/ml) 2 390 1 690 142 Ctau (ng/ml) 410 387 106 70-160 Ctau multiple de CI95 9,2 8,7 - Adolescents (n = 14) Adultes (n = 419) 20 000 40 000 Cobi ASCtau (ng*h/ml)* Paramètres PK Cobicistat Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 483) RMG** IC 90 % ASCtau (ng*h/ml) 9 200 8 729 105 78-142 Cmax (ng/ml) 1 275 1 179 108 84-139 Ctau (ng/ml) 19 18 107 66-173 Adolescents (n = 14) Adultes (n = 419) *Moindres carrés des moyennes géométriques **RMG : rapport des moyennes géométriques Adolescents/Adultes *Moyenne (ET) Gaur A, CROI 2014, Abs. 909

Distribution des ASC et paramètres PK plasmatiques de FTC et TFV
94 PK, efficacité et tolérance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (3) Distribution des ASC et paramètres PK plasmatiques de FTC et TFV chez les adolescents de l’étude et chez les adultes (données historiques) FTC ASCtau (ng*h/ml) Adolescents (n = 14) Adultes (n = 64) Paramètres PK Emtricitabine Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 61) RMG** IC 90 % ASCtau (ng*h/ml) 14 509 12 106 120 Cmax (ng/ml) 2 124 1 814 117 Ctau (ng/ml) 98 104 94 79-113 TFV ASCtau (ng*h/ml) Adolescents (n = 14) Adultes (n = 419) 4000 6000 2000 Paramètres PK Ténofovir Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 419) RMG** IC 90 % ASCtau (ng*h/ml) 4 281 3 114 137 Cmax (ng/ml) 409 313 131 Ctau (ng/ml) 84 68 123 *Moindres carrés des moyennes géométriques **RMG : rapport des moyennes géométriques Adolescents/Adultes *Moyenne (ET) Gaur A, CROI 2014, Abs. 909

95 PK, efficacité et tolérance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (4) Evolution des CV et CD4 jusqu’à S12 Evolution des DFGe et créatininémie jusqu’à S12 1 2 4 8 12 3 5 6 7 Visites (semaines) CV moyenne (log10 c/ml) 200 400 600 800 1 000 CD4 médiane (/mm3) CV CD4 1 2 4 8 12 50 100 150 200 DFGe (ml/min/1,73 m²) 0,6 0,8 1,0 1,2 Créatininémie (mg/dl) DFGe Créatinine sérique Visites (semaines) Conclusions Bien que supérieures, les expositions plasmatiques d’EVG, cobi, TFV et FTC chez les adolescents restent proches de celles des données historiques des adultes Bonne tolérance à S12 (aucun arrêt pour effet indésirable) A S12, 100 % de CV < 400 c/ml et 64,3 % < 50 c/ml Gaur A, CROI 2014, Abs. 909

96 TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV (Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103) en 1ère ligne - Résistance à S144 (1) Essais randomisés de phase 3, en double aveugle, double placebo Patients VIH+ naïfs d’ARV Taux de prévalence de résistance acquise dans les bras TDF/FTC/EVG/c faible : 2,6 % Objectif : décrire l’évolution longitudinale des génotypes de résistance jusqu’à S144 dans les bras TDF/FTC/EVG/c 1ère CV > 50 c/ml 2ème CV > 50 c/ml INTI II Nombre de séquences avec mutations de résistance/nombre de séquences obtenues au temps étudié 14/16 (88 %) 8/14 (57 %) 17/17 (100 %) 15/17 Détection de la mutation M184V avant les mutations dans l’intégrase Le génotype au 1er point de CV > 50 c/ml ne détecte que 27 mutations dans la TI et l’intégrase, alors que le génotype, réalisé sur le prélèvement suivant de confirmation, en détecte 51 Kulkarni R, CROI 2014, Abs. 587

97 TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV (Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103) en 1ère ligne - Résistance à S144 (2) Patient 1ère CV > 50 c/ml 2ème CV > 50 c/ml Semaine INTI II # 359 16 Sauvage 24 M184V Q148R # 425 40 72 E92Q # 503 12 M184M/I K65K/R-M184M/I # 332 8 # 101 32 E92Q-Q148Q/R-N155N/H # 667 M184M/V 48 # 012 K65R-M184V A62V-K65R-M184V E92Q-H51H/Y-L68V # 516 120 M184M/I/V T97A 132 T97A-G163G/R # 476 Non amplifié T66T/I/A/V T66T/I-E92E/Q-N155N/H-E157E/Q # 648 # 562 N155H 24 (retest) # 299 K65R-M184M/I/V Q148R-G140A/G Q148R-G140C # 545 84 96 # 182 M184I # 461 144 144 (retest) Nom amplifié # 257 32 (retest) E92Q-S153A 84 (retest) # 041 T66T/I-E92E/Q Kulkarni R, CROI 2014, Abs. 587

DTG placebo + ABC/3TC placebo
98 Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1ère ligne : résultats à S96 (1) Essai randomisé international de phase 3, double aveugle, double placebo S96 S48 * ABC/3TC ou TDF/FTC Naïfs d’ARV HLA-B*5701 négatifs CV > c/ml Clairance créatinine < 50 ml/min Randomisation 1:1 stratifiée sur CV (< / > c/ml) et CD4 (< / ≥ 200/mm3) DTG placebo + ABC/3TC placebo + EFV/TDF/FTC DTG 50 mg qd + ABC/3TC + EFV/TDF/FTC placebo Phase randomisée DTG + ABC/3TC Phase ouverte J0 EFV/TDF/FTC CV médiane : 4,68 log10 c/ml (> c/ml = 32 %) ; CD4 < 200/mm3 = 14 % Critère principal (S48) : proportion de patients avec CV < 50 c/ml (snapshot) : 88 % DTG + ABC/3TC vs 81 % EFV/TDF/FTC (p = 0,03) Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543

99 Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1ère ligne : résultats à S96 (2) CV < 50 c/ml (snapshot) 20 40 60 80 100 DTG + ABC/3TC qd EFV/TDF/FTC qd 4 8 12 16 24 32 48 72 84 96 Différence ajustée à S96 (IC 95 %) : + 8,0 % (+ 2,3 % ; + 13,8 %) ; p = 0,006 DTG : 80 % EFV : 72 % Semaines % 81 % 88 % Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543

100 Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1ère ligne : résultats à S96 (3) Echec virologique (CV confirmée > 50 c/ml à S24 ou au-delà) Génotype/phénotype échantillons J0 et échec DTG + ABC/3TC (n = 414) EFV/TDF/FTC (n = 419) Echec virologique, n (%) 25 (6 %) CV à l’échec confirmé entre 50 et 200 c/ml 80 % 68 % Emergence de mutation de résistance INTI 1 (K65R) INNTI 6 II 0** ** Polymorphisme E157Q/P sans modification phénotypique Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543

Principaux effets indésirables
101 Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1ère ligne : résultats à S96 (4) Principaux effets indésirables DTG + ABC/3TC (n = 414) EFV/TDF/FTC (n = 419) Liés au traitement 184 (44 %) 282 (67 %) Survenant chez ≥ 10 % des patients dans au moins un groupe Vertiges 7 % 33 % Rêves anormaux 16 % Nausées 11 % 12 % Insomnie 10 % 6 % Rash lié au traitement < 1 % 8 % Augmentation médiane créatininémie S96 sous DTG + ABC/3TC : + 0,14 mg/dl Elévation grade 2 à 4 ALAT : DTG + ABC/3TC = 3 % vs TDF/FTC/EFV = 6 % Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543

Stratification CV (< ou > 100 000 c/ml)
102 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (1) 1 809 patients VIH+ naïfs d’ARV CV > c/ml ATV 300 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd Randomisation 1:1:1 Stratification CV (< ou > c/ml) S96 DRV 800 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd RAL 400 mg bid + TDF/FTC qd Critère principal composite : délai de survenue d’un échec virologique (EV) ou d’un arrêt pour toxicité (ET) de la molécule du bras de randomisation Echec virologique défini comme CV > c/ml à S16 ou > 200 c/ml à partir de S24 Equivalence retenue si l’intervalle de confiance 97,5 % de la différence d’incidence cumulée sur 96 semaines est compris entre - 10 % et + 10 % 1 809 patients éligibles inclus : 34 % blancs non hispaniques, 42 % noirs non hispaniques, 22 % hispaniques, 24 % femmes, moyenne d’âge : 37 ans Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85

103 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (2) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients ATV/r (n = 605) DRV/r (n = 601) RAL (n = 603) Total (n = 1 809) CV Médiane (IQR) (log10 c/ml) 4,6 (4,1-5,2) 4,6 (4,1-5,1) 4,7 (4,1-5,1) < c/ml 68 % 72 % 70 % – c/ml 25 % 22 % 24 % 23 % > c/ml 7 % 6 % 8 % CD4 Médiane (IQR) (/mm³) ( ) ( ) ( ) ( ) < 200/mm3 29 % 31 % 30 % Devenir des patients Patients ayant complété les 96 semaines 556 (92 %) 546 (91 %) 560 (93 %) (92 %) Arrêt du bras de randomisation pour toxicité 95 (16 %) 32 (5 %) 8 (1 %) 105 (7 %) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85

Différence de l’incidence cumulée à S96 (IC 97,5 %)
104 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (3) Incidence cumulée des échecs virologiques ATV/r DRV/r RAL 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 24 48 64 80 96 112 128 144 Semaines -20 -10 10 20 Différence de l’incidence cumulée à S96 (IC 97,5 %) ATV/r vs RAL 3,4 % (-0,7 % ; 7,4 %) DRV/r vs RAL 5,6 % (1,3 % ; 9,9 %) ATV/r vs DRV/r -2,2 % (-6,7 % ; 2,3 %) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85

105 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (4) Echecs virologiques : données de résistance 94 19 échecs d’amplification 75 génotypes* : 9 avec résistances (1,5% des patients ATV/r) 5 M184V isolées 1 M184V + K70N 2 T69D/T215A/I/T 1 mutation intégrase RAL 115 16 échecs d’amplification 99 génotypes* : 4 avec résistances (0,7 % des patients DRV/r) 3 M184V isolées ATV/r DRV/r 295 échecs virologiques (16 %) 1 donnée à l’inclusion manquante 1 809 patients inclus 85 20 échecs d’amplification 65 génotypes* : 18 avec résistances (3 % des patients RAL) 7 M184V isolées 7 M184V + mutation intégrase 3 M184V + K65R + intégrase 1 mutation intégrase isolée *Génotype interprété avec Algorithme Stanford V 6.3.1 Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85

106 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (5) Incidence cumulée des échecs pour intolérance En faveur RAL En faveur DRV/r 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 24 48 64 80 96 112 128 144 ATV/r DRV/r RAL -20 -10 10 20 Différence de l’incidence cumulée à S96 (IC 97,5 %) ATV/r vs RAL 13 % (9,4 % ; 16 %) DRV/r vs RAL 3,6 % (1,4 % ; 5,8 %) ATV/r vs DRV/r 9,2 % (5,5 % ; 13 %) Semaines 16 % 5 % 1 % Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85

107 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (6) Echecs pour intolérance Toxicités avec arrêt dans le bras de randomisation* ATV/r (n = 605) DRV/r (n = 601) RAL (n = 603) Toutes toxicités avec arrêt du bras initial 95 (15,7 %) 32 (5,3 %) 8 (1,3 %) Toxicité gastro-intestinale 25 14 2 Ictère/hyperbilirubinémie 47 Autres toxicités hépatiques 4 5 1 Toxicité cutanée 7 Toxicité métabolique 6 Toxicité rénale (lithiases) Anomalie bilan biochimique (sauf foie) ou hématologique Autres toxicités 3 * Autorisation de switch si toxicité Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85

108 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (7) Incidence cumulée des échecs virologiques ou pour intolérance 1,00 Différence de l’incidence cumulée à S96 (IC 97,5 %) En faveur RAL ATV/r vs RAL 15 % (10 % ; 20 %) DRV/r vs RAL 7,5 % (3,2 % ; 12 %) ATV/r vs DRV/r 7,5 % (2,3 % ; 13 %) 0,75 En faveur RAL En faveur DRV/r 0,50 ATV/r DRV/r RAL -20 -10 10 20 0,25 0,00 24 48 64 80 96 112 128 144 Semaines

109 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (8) Proportion des patients avec CV < 50 c/ml ITT, sans tenir compte d’un changement de traitement ITT, arrêt ARV du bras = échec (snapshot) 1,00 0,60 0,40 0,20 0,00 24 48 64 80 96 120 144 0,80 ATV/r DRV/r RAL Semaines ATV/r RAL DRV/r 1,00 0,60 0,40 0,20 0,00 24 48 64 80 96 120 144 0,80 Semaines ATV/r RAL DRV/r 24 48 96 144 ATV/r 83 % 90 % 88 % DRV/r 89 % RAL 92 % 94 % 24 48 96 144 ATV/r 70 % 73 % 63 % 62 % DRV/r 77 % 71 % RAL 84 % 83 % 80 % 76 % Gain de CD4 à S96 : ATV/r : 284/mm3 ; DRV/r : 256/mm3 ; RAL : 288/mm3 Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85

110 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (9) Evolution des lipides -5 5 10 15 24 48 96 144 Semaines (mg/dl) LDL-c à jeun p < 0,001 -20 20 24 48 96 144 Semaines TG à jeun (mg/dl) p < 0,001 5,0 10 HDL-c à jeun 24 48 96 144 Semaines 7,5 2,5 (mg/dl) p > 0,05 ATV/r DRV/r RAL Ofotokun I, CROI 2014, Abs. 746

111 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (10) Evolution moyenne (%) de la DMO sur 96 semaines -3,9 -3,4 -3,7 -2,4 -5 -4 -3 -2 -1 ATV/r vs DRV/r IP/r vs RAL Col fémoral p = 0,36 p = 0,005 -4,0 -3,8 -3,6 -1,8 -5 -4 -3 -2 -1 ATV/r vs DRV/r IP/r vs RAL Rachis lombaire p = 0,42 p < 0,001 -2,9 -1,7 -1,6 -4 -3 -2 -1 ATV/r vs RAL vs DRV/r Corps total p = 0,004 p = 0,72 p = 0,001 ATV/r DRV/r RAL IP/r groupés Brown T, CROI 2014, Abs. 779LB

112 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (11) Conclusions Efficacité virologique : ATV/r, DRV/r et RAL équivalents Echecs virologiques avec résistance rares mais plus fréquents avec RAL Tolérance moins bonne pour ATV/r Efficacité virologique et tolérance combinées : RAL supérieur à DRV/r et à ATV/r, et DRV/r supérieur à ATV/r Augmentation similaire de LDL-c et TG avec les 2 IP/r, pas d’augmentation avec RAL DMO : moins de diminution avec RAL qu’avec les 2 IP/r au niveau du col fémoral et du rachis lombaire Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85

DRV/r 800/100 mg qd + TDF/FTC qd
113 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (1) Essai de phase 3, randomisé, en ouvert, multicentrique (15 pays européens) DRV/r 800/100 mg qd + TDF/FTC qd DRV/r 800/100 mg qd + RAL 400 mg bid Minimum S96 Randomisation 1:1 stratifiée par pays et sous-étude immuno-virologique VIH+, naïfs d’ARV ≥ 18 ans CV > c/ml CD4 ≤ 500/mm3 AgHBs négatif Pas de mutations majeures de résistance (IAS-USA) Essai de non-infériorité : marge de la différence < 9 % pour le taux d’échec de RAL + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r à S96 (estimé par méthodes de Kaplan-Meier) en intention de traiter Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

114 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (2) Critère de jugement principal : délai de survenue de la 1ère de l’une des situations d’échec suivantes : Virologiques V1. modification du traitement avant S32 pour réponse virologique insuffisante (baisse CV < 1 log10 c/ml à S18* ou CV ≥ 400 c/ml à S24*) V2. CV ≥ 50 c/ml à S32* V3. CV ≥ 50 c/ml après S32* Cliniques C1. décès C2. événement sida** C3. événement grave non sida** Suivi de tous les patients jusqu’à la visite S96 du dernier patient, événements pris en compte jusqu’à la fin du suivi Principaux critères secondaires : tolérance, modifications CD4 et CV, résistance * Tous critères d’échec virologique confirmés sur 2 prélèvements consécutifs ** Confirmés par le Comité de Revue des Evénements Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients
115 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (3) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients RAL + DRV/r (n = 401) TDF/FTC + DRV/r (n = 404) Sexe Homme 88 % 89 % Age Ans, médiane 37 39 Groupe ethnique Caucasien 82 % Noir 13 % 12 % Asiatique 2 % Autre 4 % Stade clinique CDC B C 5 % CV log10 c/ml, médiane 4,78 4,75 > c/ml 36 % 32 % > c/ml 6 % CD4 /mm3, médiane 340 325 < 200/mm3 15 % 16 % Co-infection VHC Sérologie positive Réalisent la visite de S96 n = 363 (90,5 %) n = 382 (94,6 %) Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

116 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (4) Critère principal : échec viro/clinique Probabilité survenue critère principal log rank p = 0,12 0,25 0,50 0,75 1,00 402 395 393 361 350 340 331 215 90 12 400 384 375 347 329 317 308 211 11 8 18 32 48 64 80 96 112 128 144 Semaines RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r N à risque RAL + DRV/r (n = 401) TDF/FTC + DRV/r (n = 404) Echec 76 (19 %) 61 (15 %) V1. Modification traitement pour réponse insuffisante Baisse CV < 1 log10 c/ml à S18 1 CV ≥ 400 c/ml à S24 V2. CV ≥ 50 c/ml à S32* 27 28 V3. CV ≥ 50 c/ml après S32* 32 22 C1. Décès 3 C2. Sida 5 C3. Evénement grave non sida 7 Proportion estimée survenue critère principal à S96 RAL : 17,4 % vs TDF/FTC : 13,7 % Différence ajustée : 3,7 % (IC 95 % : - 1,1 ; 8,6 %) * Confirmé sur un second prélèvement Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

117 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (5) Analyse de sensibilité : délai échec virologique, mesuré sur les composants virologiques du critère principal Analyse secondaire : délai échec = survenue critère principal ou arrêt du traitement quelle qu’en soit la raison log rank p = 0,12 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 402 398 395 364 354 345 337 220 94 12 400 389 382 355 334 321 312 214 91 11 8 18 32 48 64 80 96 112 128 144 Semaines RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r N à risque log rank p = 0,21 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 400 385 378 348 338 327 311 196 79 398 374 359 330 296 287 194 77 8 18 32 48 64 80 96 112 128 Semaines RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r N à risque Proportion estimée survenue critère principal à S96 RAL : 15,4 % vs TDF/FTC : 11,8 % Différence ajustée : 3,6 % (IC 95 % : - 0,8 ; 8,1%) Proportion estimée survenue échec à S96 RAL : 22,8 % vs TDF/FTC : 19,5 % Différence ajustée : 3,3 % (IC 95 % : - 1,9 ; 8,4 %) Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

118 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (6) CV < 50 c/ml (% parmi patients avec données disponibles) 4 8 12 18 24 32 48 64 80 96 401 404 385 389 377 382 387 376 388 356 374 RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r 20 40 60 100 Semaines 89 % 91 % 93 % n Modification moyenne (IC 95 %) depuis J0 des CD4/mm3 S48 S96 RAL + DRV/r + 197 (184, 210) + 267 (250, 285) TDF/FTC + DRV/r + 193 (180, 206) + 266 (249, 283) Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

119 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (7) Echec à S96 (critère principal) selon CV et CD4 805 530 275 123 682 Ensemble < c/ml > c/ml < 200/mm3 > 200/mm3 CV inclusion CD4 inclusion 10 -10 20 30 9 -1,1 8,6 -3,9 3,5 -0,05 19,3 4,7 30,8 -3,4 6,3 n Analyse principale : RAL + DRV/r est non inférieur à TDF/FTC + DRV/r RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r 17,4 % 13,7 % 7 % 7 % 36 % 27 % p = 0,09* 39,0 % 21,3 % 13,6 % 12,2 % p = 0,02* Différence ajustée dans la proportion estimée (IC 95 %) RAL – TDF/FTC * Test d’homogénéité Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

Echecs virologiques et données de résistance
120 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (8) Echecs virologiques et données de résistance RAL + DRV/r (n = 401) TDF/FTC + DRV/r (n = 404) Echec virologique (EV) (définition critère principal), n 66 52 EV avec critère pour génotype (CV > 500 c/ml à partir de S32), n 33 9 Valeur unique non confirmée de CV > 500 c/ml à partir de S32 (critère pour génotype), n 3 6 Génotype réalisé, n 28/36 13/15 Mutation majeure de résistance, n INTI 1 (K65R) IP II 5 (N155H)* - Les patients avec CV > 500 c/ml à partir de S32 devaient avoir un génotype de résistance dans le laboratoire local. * 1 patient supplémentaire avec T97A Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

121 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (9) Evénements indésirables RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r p EIG, n 89 (73 pts) 75 (61 pts) Type Fatal, n 4* 1** Menaçant pronostic vital, n 8*** 4**** Hospitalisation, n 67 60 Autre, n 10 Incidence (/100 patient-années) 10,2 8,3 0,17 EI grade 4 2,1 1,0 0,09 EI grade 3 ou 4 9,6 7,4 0,16 EI grade 3 ou 4 conduisant à l’arrêt du traitement 0,6 0,53 EI tous grades conduisant à l’arrêt du traitement 4,2 0,84 * Lymphome de Burkitt, DRESS syndrome, mélanome, tentative suicide ; ** overdose morphine *** élévation CK (n = 5), hépatite, Hodgkin, pancréatite; **** élévation CK (n = 2), infarctus du myocarde, élévation gGT Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

Modification moyenne lipides à jeun
122 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (10) Toxicité grade 3-4 à S96 Modification moyenne lipides à jeun entre J0 et S96 (mmol/l) 6,2 10 8 6 4 2 5,0 % CK RAL (n = 401) TDF/FTC (n = 404) ALAT 3,0 1,0 0,9 0,5 0,0 0,4 LDL-c Rapport chol Total : HDL-c Cholestérol total 2 1,5 1 p < 0,001 HDL-c p = 0,02 0,2 p = 0,7 Triglycérides p = 0,49 0,3 0,1 Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

123 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (11) Clairance créatinine (GFRe, ml/min [Cockroft-Gault]) Modification moyenne (IC 95 %) -15 -10 -5 5 4 8 12 18 24 32 48 64 80 96 Semaines RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r - 3,8 + 0,9 p = 0,02 Pas d’élévation de créatinine de grade ≥ 2 Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

124 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement (12) En résumé Globalement, RAL + DRV/r est non-inférieur à TDF/FTC + DRV/r, en termes d’efficacité virologique et clinique, à S96, en 1ère ligne de traitement ARV Dans le sous-groupe des patients avec CD4 < 200/mm3, RAL + DRV/r est inférieur à TDF/FTC + DRV/r Pas de différence en termes d’incidence d’effets indésirables Conclusion RAL + DRV/r représente une alternative à TDF/FTC + DRV/r en 1ère ligne de traitement, en particulier chez les patients avec CD4 > 200/mm3 Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB

Traitements chez les patients en suppression virologique
125 IV. Traitement ARV Traitements chez les patients en suppression virologique

TDF/FTC/EVG/c (Stribild®) S48 Evaluation principale
126 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (1) 433 patients VIH+ sous TDF/FTC + IP/r avec CV < 50 c/ml depuis au moins 6 mois en 1er ou 2ème régime ARV sans historique d’échec virologique et sans résistance à TDF ou FTC dans historique génotypique DFGeCG > 70 ml/min TDF/FTC/EVG/c (Stribild®) 2:1 (n = 140) TDF/FTC + IP/r (n = 293) S96 S48 Evaluation principale Essai international, randomisé, ouvert Critère principal : proportion de patients avec maintien d’une CV < 50 c/ml à S48 Analyse FDA snapshot, borne de non infériorité : 12 % Si la non infériorité est établie, un test de supériorité est prévu dans le protocole Questionnaires de qualité de vie et symptômes Analyse génotypique pour les patients avec un rebond (2 visites consécutives avec CV > 50 c/ml et la seconde > 400 c/ml ou une seule CV > 400 c/ml à S48 ou à dernière visite) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB

Patients randomisés et traités (n = 433)
127 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (2) Données initiales et situation à la visite à S48 Patients randomisés et traités (n = 433) Poursuite par TDF/FTC + IP/r (n = 140) Simplification par TDF/FTC/EVG/c (n = 293) 81 % poursuite (n = 114) 19 % arrêts (n = 26) Violation protocole 9 Retrait consentement Effets indésirables 6 Perdus de vue 2 Grossesse Décision investigateur 0 Non observance Défaut d’efficacité 0 9 % arrêts (n = 25) 91 % poursuite (n = 268) Violation protocole 4 Retrait consentement Effets indésirables 2 Perdus de vue 5 Grossesse Décision investigateur 3 Non observance Raison des patients pour participer : 86 % désir de simplification 12 % interrogation sur les effets indésirables à long terme du traitement en cours Hommes : 86 %, blancs : 81 % Age médian : 40 ans, > 50 ans : 18 % Durée médiane ARV : 3 ans Sous 1ère ligne ARV : 79 % IP en cours : ATV : 40 % , DRV : 40 %, LPV : 17 % Moyenne CD4 à J0 : 604 vs 624 Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB

128 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (3) Critère principal : % CV < 50 c/ml à S48 (ITT, snapshot)* 94 % < 1 % 6 % 87 % 1 % 12 % 20 40 60 80 100 Succès virologique à S48 Echec virologique à S48 Pas de données virologiques à S48 TDF/FTC/EVG/c (n = 290) TDF/FTC + IP/r (n = 139) Différence (IC 95 %) 12 % 0,4 13,7 En faveur TDF/FTC + IP/r 6,7 TDF/FTC/EVG/c -12 % * 4 patients ont été exclus de l’analyse ITT : 3 patients ayant des mutations dans historique génotypique (bras TDF/FTC/EVG/c) et 1 patient n’étant pas sous IP/r mais TDF/FTC/EFV à la randomisation (bras TDF/FTC + IP/r) Résistance : aucun sujet de chaque bras n’a rempli le critère pour l’analyse génotypique  aucune résistance mise en évidence Evolution des CD4 (/mm3) Inclusion (moyenne) Evolution à S48 (moyenne) TDF/FTC/EVG/c 603 + 40 TDF/FTC + IP/r 625 + 32 Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB

129 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (4) Situation virologique à S48 TDF/FTC/EVG/c (n = 290)a TDF/FTC + IP/r (n = 139)b Succès virologique à S CV < 50 c/ml 272 (93,8 %) 121 (87,1 %) Echec virologique à S48 2 (0,7 %) 2 (1,4 %) CV > 50 c/mlc 2 1 Arrêt des molécules dû à défaut d’efficacité Arrêt des molécules dû à d’autres raisonsd Absence de données virologiques à S48 16 (5,5 %) 16 (11,5 %) Arrêt des molécules dû à des effets indésirables 5 (1,7%) Arrêt des molécules dû à d’autres raisons et avec dernière CV disponible < 50 c/ml 11 (3,8 %) 14 (10,1 %) Données manquantes à visite S48 mais sous molécules de l’étude 3 patients retirés de l’analyse ITT car mutations prohibées retrouvées dans l’historique génotypique (M184V, n = 2 ; M41L + L210W + T215Y, n = 1) 1 patient retiré de l’analyse ITT car sous TDF/FTC/EFV à l’inclusion 2 patients (1 dans chaque bras) ne prenaient pas le traitement et 1 patient du bras TDF/FTC/EVG/c avait CV < 400 c/ml Violation du protocole, retrait de consentement, perdu de vue, grossesse, décision investigateur, non observance Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB

Succès virologique selon sous-groupes
130 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (5) Succès virologique selon sous-groupes TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + IP/r Différence (%, IC 95 %)) En faveur TDF/FTC + IP/r En faveur TDF/FTC/EVG/c # / Total # 272 / 290 121 / 139 122 / 130 61 / 68 150 / 160 60 / 71 231 / 247 103 / 120 41 / 43 18 / 19 217 / 231 98 / 113 53 / 57 22 / 24 114 / 121 41 / 51 107 / 113 55 / 60 45 / 49 20 / 23 213 / 225 104 / 115 53 / 59 16 / 23 - 50 40 30 20 10 Succès virologique (%) 20 40 60 80 100 3ème ligne 2ème ligne Lopinavir Darunavir Atazanavir Non-blanc Blanc Femme Homme Age > 40 ans Age < 40 ans Tous Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB

131 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (6) Evénements indésirables TDF/FTC/EVG/c (n = 293) TDF/FTC + IP/r (n = 140) Tous événements indésirables 79 % 74 % Grade 3 ou 4 4 % 8 % EI avec fréquence > 5 % Rhinopharyngite 12 % 10 % Infection voies aériennes supérieures Diarrhée 7 % Nausée 3 % Céphalées 6 % Lombalgies 5 % 1 % Anxiété Toux Dépression Insomnie EI conduisant à arrêt des molécules de l’étude 2 % (n = 6) a 3 % (n = 4) b a Nausée/myalgie/céphalées (1 cas) ; dépression majeure/TS (1) ; baisse acuité visuelle (1) ; maladie de Hodgkin (1) b Troubles bipolaires (1 cas) ; diarrhée (1) ; cancer bronchique métastasé avec décès (1) ; baisse isolée DFGe (1) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB

Anomalies biologiques de grade 3 ou 4
132 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (7) Anomalies biologiques de grade 3 ou 4 TDF/FTC/EVG/c (n = 293) TDF/FTC + IP/r (n = 140) Anomalies biologiques de grade 3 ou 4 de fréquence > 2 % 14 % 23 % gGT (> 5 x LSN) 3 % 1 % ALT (> 5 x LSN) 2 % 6 % Créatine kinase (≥ 10 LSN) < 1 % Hématurie Bilirubine totale (> 2,5 x LSN) 12 %* * Correspondant à 17 patients sous ATV/r Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB

Clairance de la créatinine
133 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (8) Evolution sur 48 semaines de la créatininémie et de la clairance de la créatinine Créatininémie (évolution médiane, IQR) Clairance de la créatinine (évolution médiane, IQR) (mg/dl) Semaines (μmol/l) 6,2 - 0,9 12 24 36 48 -0,20 -0,10 0,00 0,10 0,20 -15 -10 -5 5 10 15 BL TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + IP/r Semaines 0,4 -7,5 12 24 36 48 -40 -30 -20 -10 10 20 BL (ml/min) Les évolutions de créatininémie et de clairance sous Stribild® correspondent à l’effet d’inhibition par le cobicistat du transporteur MATE-1. A noter que l’amplitude de cette évolution est minimisée par le fait que les patients à l’inclusion recevaient du ritonavir également inhibiteur du transporteur MATE-1. Aucun cas observé de tubulopathie rénale proximale Une élévation isolée de la créatinémie avec arrêt du TDF dans le bras TDF/FTC + IP/r Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB

Evolution des lipides (à jeun) entre inclusion et S48
134 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (9) Evolution des lipides (à jeun) entre inclusion et S48 TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + IP/r Tous patients Patients sous LPV/r au screening Valeurs médianes à J0 (mg/dl) p = 0,86 p = 0,81 p = 0,001 p = 0,31 - 16 1 3 60 50 40 30 20 10 (mg/dl) Chol-T LDL-c TG HDL-c p = 0,002 p = 0,16 p = 0,003 p = 0,016 - 25 13 46 2 1 9 5 60 50 40 30 20 10 (mg/dl) Chol-T LDL-c TG HDL-c Dans les sous-groupes de patients sous ATV/r et DRV/r des différences significatives sont observées pour : Triglycérides pour ATV/r : - 12 (TDF/FTC/EVG/c) vs + 15 mg/dl (p = 0,01) HDL-c pour DRV/r : + 3 (TDF/FTC/EVG/c) vs 0 mg/dl (p = 0,03) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB

Questionnaires patients Symptômes (% de sujets rapportant le symptôme)
135 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (10) Questionnaires patients Symptômes (% de sujets rapportant le symptôme) Ballonnements/météorisme Diarrhée 42 % 44 % 33 % 38 % 41 % 46 % 30 % p < 0,001 10 20 30 40 50 100 J0 TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + IP/r 108 283 44 134 86 264 48 118 126 284 56 133 77 260 53 116 S48 p < 0,04 Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB

TDF/FTC/EVG/c (Stribild®) S48 Evaluation principale
136 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (1) 434 patients VIH+ sous TDF/FTC + INNTI avec CV < 50 c/ml depuis au moins 6 mois en 1er ou 2ème régime ARV sans historique d’échec virologique et sans résistance à TDF ou FTC dans historique génotypique DFGeCG > 70 ml/min TDF/FTC/EVG/c (Stribild®) 2:1 (n = 143) TDF/FTC + INNTI (n = 291) S96 S48 Evaluation principale Essai international, randomisé, ouvert Critère principal : proportion de patients avec maintien d’une CV < 50 c/ml à S48 Analyse FDA snapshot, borne de non infériorité : 12 % Si la non infériorité est établie, un test de supériorité est prévu dans le protocole Questionnaires de qualité de vie et symptômes Analyse génotypique pour les patients avec rebond (2 visites consécutives avec CV > 50 c/ml et la seconde > 400 c/ml ou une seule CV > 400 c/ml à S48 ou à dernière visite) Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB

Données initiales et situation à la visite à S48
137 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (2) Données initiales et situation à la visite à S48 Patients randomisés et traités (n = 434) Poursuite par TDF/FTC + INNTI (n = 143) Simplification par TDF/FTC/EVG/c (n = 291) 87 % poursuite (n = 125) 13 % arrêts (n = 18) Retrait consentement Effets indésirables 6 Violation protocole 4 Décision investigateur 2 Perdu de vue 1 Grossesse Non observance Défaut d’efficacité 0 8 % arrêts (n = 22) 92 % poursuite (n = 269) Retrait consentement Effets indésirables 1 Violation protocole 1 Décision investigateur 1 Perdu de vue 2 Raison pour participer : 48 % désir de simplification ou changement 20 % interrogation sur les effets indésirables à long terme du traitement en cours 19 % problèmes avec le traitement en cours Hommes : 93 %, blancs : 78 % > 50 ans : 22 % Durée médiane ARV : 3 ans Sous 1ère ligne ARV : 91 % INNTI en cours : EFV : 78 % , NVP : 17 %, RPV : 4 %, ETR < 1 % Moyenne CD4 à J0 : 586 vs 593 Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB

138 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (3) Critère principal : % CV < 50 c/ml à S48 (ITT, snapshot)* 93 % 1 % 6 % 88 % < 1 % 11 % 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Succès virologique à S48 Echec virologique à S48 Pas de données virologiques à S48 TDF/FTC/EVG/c (n = 290) TDF/FTC + INNTI (n = 143) 12 % -0,5 12,0 5,3 -12 % Différence (IC 95 %) En faveur TDF/FTC + INNTI TDF/FTC/EVG/c Résistance : un patient de chaque bras a rempli le critère pour analyse génotypique  aucune résistance mise en évidence Evolution des CD4 (/mm3) Inclusion (moyenne) Evolution à S48 (moyenne) TDF/FTC/EVG/c 586 + 56 TDF/FTC + INNTI 593 + 58 Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB

139 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (4) Situation virologique à S48 TDF/FTC/EVG/c (n = 290) a TDF/FTC + INNTI (n = 143) Succès virologique à S CV < 50 c/ml 271 (93,4 %) 126 (88,1 %) Echec virologique à S48 3 (1,0 %) 1 (0,7 %) CV > 50 c/ml b 2 1 Arrêt des molécules dû à défaut d’efficacité Arrêt des molécules dû à d’autres raisons c Absence de données virologiques à S48 16 (5,5 %) 16 (11,2 %) Arrêt des molécules dû à des effets indésirables 5 Arrêt des molécules dû à d’autres raisons et avec dernière CV disponible < 50 c/ml d 11 (3,8 %) 13 (9,1 %) Données manquantes à visite S48 mais sous molécules de l’étude 1 patient retiré de l’analyse ITT car mutation M184V prohibée retrouvée dans l’historique génotypique 1 patient dans bras TDF/FTC/EVG/c avec une CV à l’échec entre 50 et 400 c/ml puis redevenant < 50 c/ml sans changement de traitement. 1 patient dans chaque bras avec une CV > 400 c/ml à l’échec a été analysé pour résistance, les 2 étant ultérieurement contrôlé sans changement de traitement 1 patient dans bras TDF/FTC/EVG/c avec une CV entre 50 et 400 c/ml à l’arrêt. Violation du protocole, retrait de consentement, perdu de vue, grossesse, décision investigateur, non observance Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB

Succès virologique selon sous-groupes
140 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (5) Succès virologique selon sous-groupes Succès virologique (%) 3ème ligne 2ème ligne Non efavirenz Efavirenz Non-blanc Blanc Femme Homme Age > 40 ans Age < 40 ans Tous TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + INNTI 20 40 60 80 100 En faveur TDF/FTC + INNTI En faveur TDF/FTC/EVG/c Différence (%, IC 95 %) # / Total # 271 / 290 126 / 143 107 / 114 62 / 74 164 / 176 64 / 69 251 / 267 119 / 134 20 / 23 7 / 9 216 / 230 99 / 109 55 / 60 27 / 34 214 / 231 91 / 106 57 / 59 35 / 37 245 / 262 114 / 130 25 / 27 11 / 12 -50 -40 -30 -20 -10 10 20 30 40 50 Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB

141 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (6) Evénements indésirables TDF/FTC/EVG/c (n = 291) TDF/FTC + INNTI (n = 143) Tous événements indésirables 81 % 75 % Grade 3 ou 4 7 % 6 % EI avec fréquence > 5 % Infection voies aériennes supérieures 10 % Céphalées 3 % Rhinopharyngite 9 % Diarrhée 8 % 5 % Nausée Toux 2 % Insomnie Fatigue 1 % Arthralgies 3% EI conduisant à arrêt des molécules de l’étude 2 % (n = 6) a 1 % (n = 1) b a Arthalgie, paresthésies (1), suicide (1), prurigo (1), dysgueusie (1), augmentation de la créatininémie sans hypophosphatémie, glycosurie, ou protéinurie, associée à infarctus du myocarde et usage cocaïne (1), syndrome de Fanconi acquis (1) b Altération de l’humeur Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB

Anomalies biologiques de grade 3 ou 4
142 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (7) Anomalies biologiques de grade 3 ou 4 TDF/FTC/EVG/c (n = 291) TDF/FTC + INNTI (n = 143) Anomalies biologiques de grade 3 ou 4 de fréquence > 2 % 10 % 14 % gGT (> 5 x LSN) < 1 % 2 % ASAT (> 5 x LSN) Créatine kinase (≥ 10 LSN) 4 % 6 % Evolution des lipides (à jeun) entre inclusion et S48 dans sous groupe EFV TC LDL TG HDL p = 0,010 p = 0,001 p = 0,48 p = 0,008 - 8 4 1 3 5 -60 -50 -40 -30 -20 -10 10 Valeurs médianes à J0 (mg/dl) (mg/dl) TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + EFV Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB

Clairance de la créatinine
143 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (8) Evolution sur 48 semaines de la créatininémie et de la clairance de la créatinine Créatininémie (évolution médiane, IQR) (mg/dl) (μmol/l) TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + INNTI 10,6 - 0,8 S12 S24 S36 S48 -0,20 -0,15 -0,10 -0,05 0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 -15 -10 -5 5 10 15 J0 Clairance de la créatinine (évolution médiane, IQR) (ml/min) -0,2 -11,6 S12 S24 S36 S48 -40 -30 -20 -10 10 20 J0 Les évolutions de créatininémie et de clairance sous Stribild® correspondent à l’effet d’inhibition par le cobicistat du transporteur MATE-1. Dans le bras TDF/FTC/EVG/c, 2 arrêts pour toxicité rénale : 1 cas de tubulopathie rénale proximale avec des signes existants à J0 et résolution à l’arrêt 1 cas d’élévation isolée de la créatininémie Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB

Questionnaires patients Symptômes (% de sujets rapportant le symptôme)
144 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (9) Questionnaires patients Symptômes (% de sujets rapportant le symptôme) TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + INNTI Rêves anormaux Insomnie Anxiété Vertiges 64 % 61 % 35 % 48 % 53 % 47 % 40 % 46 % 39 % 34 % 37 % 23 % * 10 20 30 40 50 60 70 100 65 101 56 87 48 41 34 37 99 32 136 224 75 212 119 103 222 71 208 90 225 84 209 49 211 * p < 0,01 J0 S48 Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB

145 Essai PIVOT : résultats à long terme d'un essai de switch vers monothérapie d'IP/r (1) Essai randomisé ouvert conduit dans 43 centres du Royaume Uni Trithérapie Monothérapie IP/r (n = 296) Choix de l’IP laissé au prescripteur *** Poursuite trithérapie (n = 291) Sous trithérapie (avec INNTI ou IP) CV < 50 c/ml depuis > 24 sem. CD4 > 100/mm3 Suivi 5 ans Médiane 44 mois Randomisation 1:1 ** * * Reprise des INTI si CV > 50 c/ml, retour définitif à la trithérapie si échec virologique confirmé (CV > 50 c/ml x 3), toxicité ou souhait du patient ** Retour temporaire à la trithérapie pour grossesse/allaitement ou gestion d'une interaction médicamenteuse pendant une courte durée *** DRV/r : 80 % ; LPV/r : 14 %, autres : 7% PIVOT : Protease Inhibitor monotherapy Versus Ongoing Triple Therapy. Critères de jugement Principal : perte d'options thérapeutiques, définie par l'apparition d'une nouvelle résistance de niveau intermédiaire ou haute à au moins 1 ARV auquel le virus était sensible à l’inclusion Secondaire : survenue de complications graves de la maladie Analyses en ITT, hypothèse de non-infériorité, marge inférieure 10 % Paton N, CROI 2014, Abs. 550LB

Différence Tri – Mono IP/r
146 Essai PIVOT : résultats à long terme d'un essai de switch vers monothérapie d'IP/r (2) Caractéristiques des patients et résultats entre l’inclusion et la fin du suivi Trithérapie (n = 291) Monothérapie IP/r (n = 296) Différence Tri – Mono IP/r (IC 95 %) p HSH 60 % Blanc 71 % 66 % Femme 22 % 25 % Sérologie VHC+ 7 (2 %) 14 (5 %) CD4 J0 512 ( ) 516 ( ) CD4 nadir 181 (90-258) 170 (80-239) Années depuis début ARV 3,9 (2,0-6,4) 4,2 (2,4-6,9) Nb ARV reçus en tout 5 (3-6) 4 (3-6) IP ou INNTI à J0 IP INNTI 134 (46 %) 127 (54 %) 139 (47 %) 155 (53 %) Rebond CV > 50 c/ml, confirmé, n (%) 8 (3,2 %) 95 (35,0 %) 31,8 % (24,6 à 39,0 %) < 0,001 Perte d'options thérapeutiques à M36, n (%) 2 (0,7 %) 6 (2,1 %) 1,4 (-0,4 à 3,4 %) 0,15 Perte d'options thérapeutiques fin d'essai, n (%) 4 (1,8 %) 0,2 % (-2,5 à 2,6 %) 0,85 Evolution CD4/mm3, moyenne (ET) +91 (9) +108 (9) +17 (-10 à +43) 0,21 Evénements indésirables grade 3/4 % 55 % 46 % -8,4 % (-16,4 à 0,3 %) 0,043 Evolution fonction neuro-cognitives (NPZ-5), moyenne (ET) +0,51 (0,04) +0,50 (0,04) -0,01 (-0,11 à + 0,09) 0,86 Cout des ARV (£), moyenne 30 230 21 260 -8 970 - Les auteurs concluent donc à la non-infériorité de la stratégie de monothérapie d'IP/r sur le critère principal de préservation des options thérapeutiques. Les événements indésirables de grade 3 et 4 sont un peu moins fréquents dans le bras monothérapie. Il a tout de même été observé 35 % de rebonds virologiques chez les patients du bras monothérapie IP/r, avec nécessité de modifier le traitement de façon transitoire ou définitive. 58 % des patients du bras monothérapie restaient en monothérapie à la fin de l’essai. Paton N, CROI 2014, Abs. 550LB

Traitements chez les patients en échec
147 IV. Traitement ARV Traitements chez les patients en échec

Stratification CV (< ou > 5 000 c/ml)
148 Essai 2 Lady : comparaison de 3 trithérapies de 2ème ligne avec IP/r en Afrique (1) Essai ANRS randomisé, ouvert, de non infériorité réalisé dans 3 villes (Yaoundé, Bobo Dioualasso, Dakar) Adultes VIH-1 groupe M En échec de 1ère ligne d’ARV avec INNTI (CV > c/ml après au moins 6 mois de traitement et un mois de soutien à l’observance) Hors traitement tuberculose ou événement SIDA grave Bras A : TDF/FTC qd + LPV/r bid Randomisation 1:1:1 Stratification CV (< ou > c/ml) S48 Bras B : ABC qd + ddI qd + LPV/r bid Bras C : TDF/FTC qd + DRV/r 800/100 mg qd Critère principal : % CV < 50 c/ml à S48 (analyse en ITT-FDA snapshot et per protocole) 451 patients randomisés et analysés Age médian : 38 ans, femmes : 72 % Durée médiane de traitement ARV : 49 mois (IQR : 33-69) CD4 médiane : 183/mm3 (IQR : ) CV médiane : 4,5 log10 c/ml (IQR : 4-5,1) Koulla-Shiro S, CROI 2014, Abs. 541LB

Données viro-immunologiques à l’inclusion
149 Essai 2 Lady : comparaison de 3 trithérapies de 2ème ligne avec IP/r en Afrique (2) Données viro-immunologiques à l’inclusion TDF/FTC + LPV/r (n = 152) ABC + ddI + LPV/r (n = 145) TDF/FTC + DRV/r (n = 154) Total (n = 451) CV médiane (IQR) log10 c/ml 4,4 (4,0-5,0) 4,6 (4,1-5,1) 4,5 (4,0-5,1) CV ≥ 100 000 c/ml 24 % 29 % 27 % CD4 médiane (IQR)/mm3 199 (92-318) 195 ( ) 153 (81-261) 183 (87-290) Résistance génotypique vis-à-vis des molécules de la 2ème ligne (analyse rétrospective, algorithme Stanford) Résistance vis-à-vis d’au moins une molécule de 2ème ligne reçue 147 (98 %) 30 (21 %) 148 (97 %) 325 (73 %) FTC seulement 135 NA 128 - FTC + TDF 12 20 ABC seulement 3 ddI seulement 7 ABC + ddI Koulla-Shiro S, CROI 2014, Abs. 541LB

150 Essai 2 Lady : comparaison de 3 trithérapies de 2ème ligne avec IP/r en Afrique (3) % avec CV < 50 c/ml (ITT) % avec CV < 200 c/ml et < c/ml (ITT) -2 4 12 24 36 48 20 40 60 80 100 Semaines A : TDF/FTC + LPV/r (n = 152) : 69,1 % B : ABC + ddl + LPV/r (n = 145) : 63,4 % B : TDF/FTC + DRV/r (n = 154) : 62,2 % -2 4 12 24 36 48 20 40 60 80 100 Semaines A : CV < 200 c/ml : 85,5 % B : CV < 200 c/ml : 81,4 % C : CV < 200 c/ml : 82,5 % A : CV < c/ml : 93,4 % B : CV < c/ml : 89,0 % C : CV < c/ml : 90,3 % % avec CV < 50 c/ml selon CV initiale < ou > c/ml (per protocole) Facteurs indépendants (analyse multivariée) de succès virologique : CV J0 < c/ml Observance > 95 % Gain de CD4 non différent significativement entre les 3 bras : médiane + 127/mm3 Pas de différence pour les décès (1,3 %), les événements indésirables sévères (13 %) et la survenue d’événements sida (16 %) -2 4 12 24 36 48 20 40 60 80 100 Semaines A : CV J0 < B : CV J0 < C : CV J0 < A : CV J0 > B : CV J0 > C : CV J0 > Les résultats à 50 c/ml sont similaires bien que la non infériorité entre les bras n’est pu être démontrée. Le fait que les patients aient au screening une haute fréquence de résistance à au moins un analogue nucléosidique explique le pourcentage de patients entre 50 et 200 copies (monothérapie ou bithérapie fonctionnelle). Le lopinavir/r reste une option valable surtout pour les patients en dessous de copies au moment de l’échec de 1ère ligne. Pour les patients au dessus de copies et en présence de mutations vis-à-vis des INTI d’autres associations avec IP/r doivent être envisagées. Koulla-Shiro S, CROI 2014, Abs. 541LB

151 Echecs virologiques après une 1ère ligne d’IP/r ou INNTI : fréquence, résistance et réponse à la 2ème ligne analysées dans ACTG 5202 Essai ACTG 5202 1 857 sujets randomisés (FTC/TDF vs ABC/3TC et EFV vs ATV/r) Suivi et analyse des 269 sujets qui ont présenté un échec virologique Proportion des échecs selon le traitement en cours IP/r 48,9 % INNTI 34,9 % Pas de traitement 15,2 % Fréquence des mutations de résistance selon le traitement en cours IP/r 15,8 % INNTI 77,2 % Pas de traitement 41,5 % Taux de succès virologique à S24 de la 2ème ligne selon le traitement initial IP/r 55/85 (64,7 %) INNTI 42/56 (75,0 %) p (ajusté) = 0,6 Ard KL, CROI 2014, Abs. 569

ZDV/ABC/3TC/DRV/SQV/r/Fos
152 Dolutégravir chez les patients VIH-2 en échec virologique de raltégravir (1) Etude chez 13 patients VIH-2 multi-traités et porteurs de virus multi-résistants recevant un traitement à base de dolutégravir après un échec virologique à raltégravir Pt J0 M3 M6 ARV Résistance INI GSS CV (c/ml) CD4 (/mm3) # 1 ZDV/3TC/DRV/r/Fos N155H 3 46 760 439 456 324 3 170 450 # 2 TDF/FTC/LPV/SQV/r T97A-Y143C/G 2 23 120 85 < 40 181 nd # 3 ZDV/ABC/3TC/DRV/SQV/r/Fos T97A-Y143H/R-E157Q 1 280 100 132 <40 140 # 4 V72I-N155H 1 3 096 53 376 76 807 46 # 5 DRV/r/MVC/Fos T97A-Y143G 26 060 157 320 # 6 3TC/DRV/r/MVC/Fos E92Q-N155H-E157Q 62 11 440 45 9 991 174 # 7 ZDV/3TC/DRV/r/MVC G140S-Q148R 9 544 138 1 119 168 6 715 118 # 8 DRV/SQV/r V72I-T97A-Y143R 3 050 171 159 # 9 DRV/r/MVC E92Q-N155H 18 630 355 342 323 616 # 10 ABC/DRV/r 800 77 109 # 11 TDF/ddI/DRV/r S147G 3 998 27 5 407 4 795 # 12 ABC/3TC/DRV/r Non amplifié 21 199 97 1 450 34 20 206 # 13 TDF/FTC/DRV/r G140S-Q148K 5 741 200 6 083 207 3 995 Fos = foscarnet Les patients avec un profil de mutation Y143 ont une CV < 40 c/ml à M6 Descamps D, CROI 2014, Abs. 572

Concentrations plasmatiques (C12h) de DTG (ng/ml) à M6 selon la CV
153 Dolutégravir chez les patients VIH-2 en échec virologique de raltégravir (2) Concentrations plasmatiques (C12h) de DTG (ng/ml) à M6 selon la CV 9 000 8 000 7 000 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 < 40 c/ml 10 3 > 40 c/ml 17 7 ARN VIH-2 N C12h n patients 5 436 ng/ml ( ) 2 687 ng/ml ( ) Les C12h de DTG à M6 des patients avec CV < 40 c/ml sont plus élevées que celles des patients en échec virologique 1 décès (LEMP à M4) Aucun événement clinique ou biologique ayant entraîné l’arrêt du DTG Données à M6 sur 13 patients VIH-2 montrant une efficacité substantielle du DTG en traitement de sauvetage chez des patients multi-traités et porteurs de virus multi-résistants Descamps D, CROI 2014, Abs. 572

Nouveaux antirétroviraux
154 IV. Traitement ARV Nouveaux antirétroviraux

Phase 2b du BMS-663068 : résultats à S24 (1)
155 Phase 2b du BMS : résultats à S24 (1) BMS est une prodrogue par v.o. de BMS , nouvel inhibiteur agissant en se liant à la glycoprotéine d’enveloppe gp120 et interférant ainsi sur l’attachement du virus au récepteur cellulaire CD4 CH 3 N O OH P OMe Ph H BMS (Phosphonooxymethyl) BMS BMS est rapidement hydrolysé en BMS (produit actif) BMS est métabolisé majoritairement par des estérases et en partie par le CYP3A4 In vitro, il n’est ni inducteur, ni inhibiteur des CYP450 Zhu L, CROI 2013, Abs. 534

156 Phase 2b du BMS : résultats à S24 (2) Critères inclusion : prétraités, CV ≥ c/ml, CD4 > 50/mm3, sensibilité à RAL, TDF et ATV, CI50 BMS < 100 nM par test Phenosense® BMS 400 mg bid + RAL + TDF 800 mg bid + RAL + TDF 600 mg qd + RAL + TDF 1 200 mg qd + RAL + TDF ATV/r 300/100 mg qd + RAL + TDF J1 Aveugle partiel (dose BMS) S8 S24 S48/96 Critère principal Suivi prolongé Début de l’association ARV Evaluation comité indépendant 8 j de monothérapie BMS : 10 patients par groupe Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86

157 Phase 2b du BMS : résultats à S24 (3) Caractéristiques des patients et devenir à S24 BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd 1200 mg qd n 50 49 51 CV, log10 c/ml (moyenne) 4,76 4,85 4,95 4,65 4,69 CD4/mm3 (moyenne) 253 264 242 248 265 CI50 BMS , nM (médiane) 0,68 0,65 0,43 0,82 0,73 Arrêt avant S24 6 (12 %) 11 (22 %) 7 (14 %) 8 (16 %) 9 (18 %) pour EI 1 2 - pour manque d’efficacité 3 pour autre raison 5 6 7 Tolérance 13 patients sous BMS ont eu des EIG, aucun lié au produit Aucun arrêt pour EI lié à BMS Pas d’événement clinique ou biologique grade 2-4 notable Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86

158 Phase 2b du BMS : résultats à S24 (4) Monothérapie BMS modification moyenne CV (log10 c/ml) 400 mg bid (n = 7) 800 mg bid (n = 5) 600 mg qd (n = 10) 1 200 mg qd (n = 10) Jours 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 2 4 6 8 - 0,69 - 1,22 - 1,47 - 1,37 Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86

159 Phase 2b du BMS : résultats à S24 (5) Réponse virologique à S24 BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd 1 200 mg qd CV < 50 c/ml (ITT, snapshot) 80 % 69,4 % 76,5 % 72 % 74,5 % CV < 400 c/ml (ITT, snapshot) 92 % 90 % 82 % CV < 50 c/ml (observé) 87 % 81 % 78 % 84 % 86 % CV < 50 c/ml à S24 (données observées) % 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd 1 200 mg qd ATV/r 300/100 mg qd 100 80 60 40 20 BMS CV inclusion < c/ml CV inclusion > c/ml Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86

Stratification CV > ou < 100 000 c/ml
160 Essai PN007 : phase 2b de doravirine (MK-1439) Nouvel INNTI - Résultats à S24 (1) Essai Merck PN007 international, randomisé, en double aveugle, chez des patients naïfs Première partie de l’essai : sélection de dose sur 24 semaines 208 patients VIH-1 naïfs d’ARV CV > c/ml CD4 > 100/mm3 Doravirine 25 mg qd + TDF/FTC Doravirine 50 mg qd + TDF/FTC Doravirine 100 mg qd + TDF/FTC Doravirine 200 mg qd + TDF/FTC Efavirenz 600 mg qd + TDF/FTC Randomisation 1:1:1:1:1 Stratification CV > ou < c/ml S24 S96 Critères principaux Efficacité : CV < 40 c/ml à S24 Tolérance et événements neuropsychiatriques (à S8 et S24) Données à l’inclusion des 208 patients randomisés et traités Age médian : 35 ans, hommes : 91 %, caucasiens : 74 % CV (médiane) : 4,6 log10 c/ml, CV > c/ml : 28 % CD4 (moyenne) : 417/mm3 Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB

161 Essai PN007 : phase 2b de doravirine (MK-1439) Nouvel INNTI - Résultats à S24 (2) Efficacité : % CV < 40 c/ml à S24 (ITT, NC = E) Toutes doses combinées : 76,4 % 80,0 76,2 71,4 78,0 64,3 20 40 60 80 100 MK - 1439 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg Efavirenz 600 mg 32/40 32/41 27/42 32/42 30/40 Gain en CD4 : Doravirine (tous les bras combinés) : + 137/mm3 EFV : + 121/mm3 Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB

Efficacité : % CV < 40 c/ml à S24 (ITT, NC = E) selon CV à J0
162 Essai PN007 : phase 2b de doravirine (MK-1439) Nouvel INNTI - Résultats à S24 (3) Efficacité : % CV < 40 c/ml à S24 (ITT, NC = E) selon CV à J0 ≤ c/ml > c/ml Tous MK = 86 % Tous MK = 92 % Tous MK = 66 % Tous MK = 94 % 85 92 91 86 93 67 83 50 100 89 58 74 82 54 20 40 60 80 < 40 c/ml < 200 c/ml 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg EFV 29 28 26 27 12 13 11 Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB

163 Essai PN007 : phase 2b de doravirine (MK-1439) Nouvel INNTI - Résultats à S24 (4) Tolérance Arrêts de traitement (toutes causes) moins fréquents dans les bras doravirine : 7,8 % vs 16,3 % Arrêts pour effets indésirables considérés en lien avec molécule Doravirine 4/166 : ralentissement idéo-moteur (n = 1), douleurs abdominales/insomnies (n = 1), troubles du sommeil (n = 1), hallucinations (n = 1) Efavirenz 2/43 : dysesthésies (n = 1), hallucinations (n = 1) Troubles SNC à S8 4 bras doravirine Bras efavirenz Vertiges 3,6 % 23,3 % Rêves anormaux 9,0 % 7,1 % Cauchemars 1,2 % 9,5 % Elévations biologiques grade 1 moins fréquentes dans les bras doravirine : ASAT (6,7 vs 11,9 %), ALAT (4,9 vs 9,5 %), LDL-c (3,2 vs 13,2 %) Dose sélectionnée pour 2ème partie de l’essai : 100 mg qd Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB

Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (1)
164 Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (1) Essai de phase 2b, de recherche de dose en aveugle partiel Phase d’induction Phase de maintenance 2 INTI mg qd RPV 25 mg mg qd Patients VIH+ naïfs d’ARV CV > c/ml CD4 ≥ 200/mm3 2 INTI mg qd RPV 25 mg mg qd 2 INTI mg qd RPV 25 mg mg qd Stratification sur CV et INTI choisis par l’investigateur (ABC/3TC ou TDF/FTC) 2 INTI + EFV 600 mg qd S24 S48 S96 J1 Si CV < 50 c/ml à S20 : passage à la phase de maintenance à S24 Critère principal : pourcentage CV < 50 c/ml à S48 (FDA snapshot) Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB

165 Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (2) Caractéristiques à l’inclusion et situation à S48 mg (n = 60) mg (n = 60) mg (n = 61) 744 total (n = 181) EFV 600 mg (n = 62) Sexe Hommes 95 % 97 % 93 % 98 % CV Médiane, log10 c/ml 4,28 4,18 4,35 4,34 > c/ml 13 % 12 % 20 % CD4 Médiane, /mm3 415 404 420 416 INTI choisis par investigateur à J0 TDF/FTC ABC/3TC 62 % 38 % 61 % 39 % Sortie d’essai à S48 pour événement indésirable pour échec virologique pour réponse virologique insuffisante pour autre raison 10 (17 %) 1 2 3* (5 %) 4 10 (17 %) 1 2 0 6 7 (11 %) 4 1 1** (2 %) 1 27 (15 %) 5 4 (2 %) 11 18 (29 %) 8 4 1*** (2 %) CV à S20 = * 51, 107, 189 c/ml ; ** 108 c/ml ; *** 146 c/ml Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB

166 Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (3) CV < 50 c/ml (snapshot) 20 40 60 80 100 J0 2 4 8 12 16 24 26 28 32 36 48 mg (n = 60) mg (n = 60) mg (n = 61) EFV 600 mg (n = 62) Semaines EFV = 74 % Réponse globale 744 : 82 % 744 : réponse globale = 87% Phase d’induction Phase de maintenance % EFV : 71 % CV < 50 c/ml (snapshot), ITT-maintenance (patients inclus dans phase maintenance) S24 S48 mg (n = 52) 50 (96 %) 48 (92 %) mg (n = 53) 50 (94 %) 48 (91 %) mg (n = 55) 53 (96 %) EFV (n = 47) 45 (96 %) 44 (94 %) La modification médiane des CD4/mm3 était similaire à S48 dans les 2 groupes : 744 global et EFV +227. Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB

167 Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (4) Echecs virologiques (réduction < 1 log10 c/ml de la CV à S4 ou CV confirmée ≥ 200 c/ml à partir de S16) 744 EFV Phase d’induction n = 181 n = 62 Echec virologique 3* (2 %) 3 (5 %) Phase de maintenance n = 160 n = 47 2 ** (1 %) 1 (2 %) Génotype intégrase 1 Mutation R intégrase 1 (Q148R) Génotype TI 2 Mutations R INTI Mutations R INNTI 1 (E138Q) * 1 EV avec chaque dose de 744 (pas d’émergence de mutation de résistance) ** mg : émergence mutations R à S48 avec FC 744 = 3, FC RPV = 2 ; mg : échec à S36 sans émergence mutation INNTI (intégrase non amplifiée) Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB

168 Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (5) Tolérance Effets indésirables neuropsychiatriques plus fréquents avec EFV Céphalées plus fréquentes avec 744 (22 %) qu’avec EFV (11 %) mais de façon prédominante de grade 1 et 2, sans arrêt du traitement 2 arrêts pour EI dans le bras EFV (vertiges) 2 arrêts pour EI dans le bras mg (élévation ALAT) Conclusions Bonne efficacité en maintenance de RPV par voie orale Tolérance satisfaisante Emergence de résistance chez un patient du bras mg, avec concentrations plasmatiques faibles 744 et RPV Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB

169 V. Infection VHC

Associations anti-VHC sans interféron
170 Associations anti-VHC sans interféron IN IP NS5A INN RBV Stratégies avec analogue nucléos(t)idique Gilead Sofosbuvir GS-9451 Ledipasvir GS-9669 + Vertex/autres VX-135 Simeprevir Daclatasvir Roche Mericitabine Danoprevir/r Setrobuvir Combinaison triple sans analogue nucléos(t)idique Abbvie ABT-450/r ABT-267 ABT-333 BMS Asunaprevir BMS791325 BI/presidio Faldaprevir PPI-668 Deleobuvir Janssen/GSK GSK TMC647055 Combinaison double génération sans analogue nucléos(t)idique Merck MK-5172 MK-8742 Achillion ACH-2684 ACH-3102 Pawlotsky JM, CROI 2014, Abs. 60

171 Essai SYNERGY : sofosbuvir/ledipasvir + GS-9669 ou GS-9451 pour 6 ou 12 semaines, chez des patients mono-infectés VHC naïfs G1 (1) Objectif : réduire la durée de traitement en combinant des anti-VHC oraux agissant à différentes étapes du cycle du VHC Sofosbuvir (inh. nucléotidique NS5B) 400 mg/ledipasvir (inh. NS5A) 90 mg qd GS-9669 (inh. non nucléotidique NS5B) 500 mg qd GS-9451 (inh. protéase NS3/4) 80 mg qd 60 patients mono-infectés VHC génotype 1 naïfs inclus successivement dans 3 cohortes Sofosbuvir/ledipasvir (n = 20) Sofosbuvir/ledipasvir + GS-9669 (n = 20) Sofosbuvir/ledipasvir + GS-9451 (n = 20) Cirrhose exclue S6 RVS12 Tous stades de fibrose S0 S12 Les patients étaient majoritairement des hommes (72 %) afro-américains (88 %), infectés par G1a (70 %) avec CV VHC élevée (> UI/ml) (70 %), et un haplotype non-CC (82 %) Stade de fibrose (Knodell > 3) chez respectivement 35 %, 25 % et 25 % des patients Kohli A, CROI 2014, Abs. 27LB

Cinétique virale diminution de CV (log10 UI/ml)
172 Essai SYNERGY : sofosbuvir/ledipasvir + GS-9669 ou GS-9451 pour 6 ou 12 semaines, chez des patients mono-infectés VHC naïfs G1 (2) % CV < 43 UI/ml (ITT) 20 40 60 80 100 S4 Fin de TT RVS4 RVS12 90 95 Sofosbuvir + ledipasvir (n = 20) Sofosbuvir + ledipasvir + GS-9669 (n = 20) Sofosbuvir + ledipasvir + GS-9451 (n = 20) Avec test plus sensible (seuil 12 UI/ml) : à S4 : 55 %, 60 % et 75 % des patients en dessous du seuil Normalisation précoce ALAT et ASAT A J14 : 90 %, 100 % et 95 % de normalisation Bonne tolérance (aucun événement grave lié aux molécules) 107 7 14 21 28 102 103 104 105 106 Jours Cinétique virale diminution de CV (log10 UI/ml) Kohli A, CROI 2014, Abs. 27LB

173 Daclatasvir + asunaprévir + BMS dans la mono-infection VHC G1 (1) DCV = inhibiteur NS5A, pangénotypique, ASV = inhibiteur protéase (actif sur génotypes 1, 4, 5, 6) BMS = inhibiteur non nucléosidique polymérase NS5B (actif sur génotypes 1, 3, 4, 5, 6) Phase 2a : 166 patients VHC génotype 1 naïfs randomisés (stratification sur G1a vs G1b et présence (10 %) ou non de cirrhose) pour 12 semaines de traitement par DCV 30 mg bid + ASV 200 mg bid + BMS mg bid (n = 80) ou BMS mg bid (n = 86) L’objectif est de développer un comprimé unique des 3 molécules avec 2 prises quotidiennes Everson GT, CROI 2014, Abs. 25

Efficacité globale et selon les sous-groupes (RVS12 observée)
174 Daclatasvir + asunaprévir + BMS dans la mono-infection VHC G1 (2) Efficacité globale et selon les sous-groupes (RVS12 observée) DCV + ASV mg DCV + ASV mg 100 80 60 40 20 92,2 91,7 Globale* 71 91 94 IL-28B non-CC CC G1b G1a Pas de cirrhose Cirrhose 96 89 % En analyse ITT/DM = échec, la RVS12 est de 88,8 % pour le groupe 75 mg et de 89,5 % pour le groupe 150 mg Everson GT, CROI 2014, Abs. 25

175 Daclatasvir + asunaprévir + BMS dans la mono-infection VHC G1 (3) 11 échecs (6 avec 75 mg et 5 avec 150 mg), tous chez G1a Émergence mutations de résistance dans tous les cas 2 arrêts (1 dans chaque groupe) pour événement indésirable Taux d’EIG faible : 1,6 % EI les plus fréquents : céphalées, diarrhée, fatigue, nausées Conclusion : dose de 75 mg de BMS sélectionnée pour les études de phase 3 Everson GT, CROI 2014, Abs. 25

176 Sofosbuvir + ribavirine chez les co-infectés VIH/VHC génotypes 1, 2 et 3 : PHOTON-1 (1) 223 patients VIH+, sans ARV avec CD4 > 500/mm3, ou sous ARV avec CV < 50 c/ml et CD4 > 200/mm3, 10 % avec cirrhose SOF + RBV pour 24 semaines : G1 naïfs et G2 ou G3 pré-traités SOF + RBV pour 12 semaines : G2 ou G3 naïfs Arrêt traitement chez 18 patients (8 %), dont 7 pour événements indésirables 1 pour échec (G1) Naggie S, CROI 2014, Abs. 26

177 Sofosbuvir + ribavirine chez les co-infectés VIH/VHC génotypes 1, 2 et 3 : PHOTON-1 (2) Réponse virologique à 12 semaines post-traitement Réponse, n (%) Naïfs Prétraités G1 (n = 114) G2 (n = 26) G3 (n = 42) (n = 24) (n = 17) RVS12 87 (76) 23 (88) 28 (67) 22 (92) 16 (94) Echec virologique 26 (23) 1 (4) 12 (29) 1 (6) Rechute 25 12 1 Etude complétée 19 11 Etude non complétée 6 Rebond* Autre 1 (< 1) 2 (8) 2 (5) * Patients non adhérents, pas d’émergence de résistance Naggie S, CROI 2014, Abs. 26

178 Siméprévir + PEG-IFNa-2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : essai C212 (1) SMV = 150 mg qd ARV associés autorisés S0 à S12 : 3TC, FTC, ABC, TDF, RPV, ENF, RAL, MVC Critère principal efficacité : RVS12 PR SMV + PR VHC naïfs ou rechuteurs à traitement PR Répondeurs partiels ou nuls à PR Cirrhose (F4) TGR* S12 S36 + PR S48 n = 68 n = 38 S24 SMV = inhibiteur de protéase du VHC (actif sur génotypes 1, 2, 4, 5, 6) Etude phase 3, ouverte, non randomisée, 106 patients VIH+ VHC+ génotype 1 * Traitement guidé sur la réponse : si ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et indétectable à S12 : durée traitement réduite à 24 semaines Dieterich D, CROI 2014, Abs. 24

179 Siméprévir + PEG-IFNa-2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : essai C212 (2) RVS12 (%), ITT 74 80 89 96 79 64 71 68 87 61 70 57 20 40 60 100 Ensemble des patients Naïfs F3/F4 F0/F2 Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls G1a et autres G1b CT CC TT % Génotype IL28B 27/ 28 40/ 59 11/ 18 16/ 18 62/ 88 36/ 45 14/ 22 42/ 53 13/ 15 7/ 10 16/ 28 78/ 106 (pas d’influence du polymorphisme Q80K) Dieterich D, CROI 2014, Abs. 24

180 Siméprévir + PEG-IFNa-2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : essai C212 (3) Données de tolérance (106 patients) 12 premières semaines Durée entière traitement Grade 1 ou 2 / 3 ou 4 63 / 33 51 / 46 EIG 6 10 EI conduisant à arrêt SMV 4 EI chez > 25 % des patients Fatigue/céphalées/nausées 41 / 28 / 26 45 / 33 / 29 EI d’intérêt particulier Neutropénie 28 37 Prurit 20 33 Rash 16 18 Coup de soleil/photosensibilité 3 / 2 4 / 2 Anémie grade 3 / 4 2 / 0 5 / 0 Hyperbilirubinémie grade 3 / 4 Profil de tolérance similaire à celui observé chez les mono-infectés VHC Tolérance similaire selon présence ou non d’un traitement ARV associé Dieterich D, CROI 2014, Abs. 24

181 Siméprévir + PEG-IFNa-2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : essai C212 (4) Conclusions SMV 150 mg qd + PR chez patients VIH+ VHC+ de génotype 1 : RVS12 globale de 74 % RVS12 comparable entre VIH- et VIH+ VIH- (historique) naïfs : %, rechuteurs : 79 % VIH+ (cette étude) naïfs : 79 %, rechuteurs : 87 % Tendance à une RVS12 plus élevée chez les patients sous ARV 89 % des patients naïfs et rechuteurs sans cirrhose ont obtenu les critères de réponse précoce (S4 + S12), permettant de raccourcir la durée du traitement à 24 semaines, avec un taux de RVS12 de 87 % Dieterich D, CROI 2014, Abs. 24

182 Faldaprévir + PEG-IFNa-2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : STARTVerso4 (1) Faldaprévir : inhibiteur de protéase du VHC (actif sur génotypes 1, 4, 5, 6) Etude phase 3, ouverte, en partie randomisée, patients VIH+ VHC+ génotype 1 Si pas d’ARV ou RAL ou MVC : randomisation Si EFV : alloué au bras FDV 240 mg qd (car ASC FDV  35 % avec EFV) Si ATV/r ou DRV/r : alloué au bras FDV 120 mg (car ASC FDV  130 %) Patients VHC chronique G1 ARN VHC > UI/ml Naïfs ou rechuteurs à traitement par PR + Cirrhose compensée VIH-1 Naïfs ou sous ARV stable > 6 semaines Karnofsky > 70 % Pas d’évènement sida au cours des 6 derniers mois FDV 120 mg qd + PR 24 sem. FDV 240 mg qd + PR 12 sem. FDV 240 mg qd + PR 12 sem. PR 12 sem. Dose FDV : randomisation (1:1) ou allocation selon traitement ARV Re-randomisation (1:1) Réponse précoce (RP) : ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et indétectable à S8 Critère principal : RVS12 J1 S12 S24 PR 24 sem. Arrêt TRAITEMENT S48 RP : NON RP : OUI Groupe A (n = 123) Groupe B (n = 187) Dieterich D, CROI 2014, Abs. 23

183 Faldaprévir + PEG-IFNa-2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : STARTVerso4 (2) RVS12 IL28B Cirrhose Sous-type Polymorphisme Q80K p = 0,0234 p < 0,0001 ns 69 83 88 64 72 73 71 76 75 20 40 60 80 100 Naïfs Rechuteurs CC Non - Oui G1a G1b 164/ 239 57/ 69 88/ 100 129/ 202 187/ 261 33/ 45 171/ 242 50/ 66 173/ 244 48/ 64 % 87/ 123 134/ 185 FDV 120 mg 240 mg Dieterich D, CROI 2014, Abs. 23

184 Faldaprévir + PEG-IFNa-2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : STARTVerso4 (3) Réponse précoce Réponse précoce + RVS12 Réponse précoce + RVS12 selon durée PR 77 81 80 20 40 60 100 FDV 120 mg Total 240 mg 95/ 123 150/ 185 245/ 308 % 87 85 86 20 40 60 80 100 Total FDV 120 mg 240 mg 83/ 95 127/ 150 210/ 245 % 87 94 20 40 60 80 100 24 sem. 48 sem. Durée PR 93/ 107 107/ 114 % Dieterich D, CROI 2014, Abs. 23

185 Faldaprévir + PEG-IFNa-2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : STARTVerso4 (4) Tolérance Evénement indésirable grave : 10 % (pas de différence selon dose FDV) Arrêt FDV pour évènement indésirable, n = 2 (1 %) Evénements indésirables les plus fréquents : fatigue, nausées, diarrhée, céphalées, asthénie Sur le plan biologique, outre cytopénies usuelles, hyperbilirubinémie > 2,5 LSN FDV 120 mg : 14 % FDV 240 mg : 23 % Conclusions RVS12 globale de 72 %, indépendante de dose FDV et durée PR Parmi les 80 % de patients obtenant une réponse précoce, 87 % obtiennent une RVS12, avec raccourcissement possible du traitement à 24 semaines au total Dieterich D, CROI 2014, Abs. 23

Interactions entre faldaprévir et ARV (1)
186 Interactions entre faldaprévir et ARV (1) Rappels Faldaprévir (FDV) est un inhibiteur de protéase du VHC, actif in vitro sur les génotypes 1,4, 5 et 6 FDV est substrat du CYP3A4 et inhibiteur modeste du 3A4 et 2C9 Chez le volontaire sain : FDV  x 2,7 ASC de RAL (Joseph D, CROI 2014, Abs 501) FDV  sur la PK de DRV/r, EFV ou TFV DRV/r  130 % ASC de FDV EFV  35 % ASC de FDV Recommandations de doses basées sur les études chez sujets sains : FDV 120 mg qd en association à DRV/r ou ATV/r FDV 240 mg qd en association à EFV STARTVerso4 est une étude de phase 3, multicentrique, ouverte, randomisée, chez des patients co-infectés VIH-VHC (génotype 1) Objectifs : PK à l’état d’équilibre de FDV recevant FDV + PEG-IFNα-2a + RBV en association à ATV ou RAL et TDF Détermination des Cmin à l’état d’équilibre entre S1 et S12 par LC-MS/MS L’interaction PK de FDV sur RAL se traduit par une majoration des ASC x 2,5 de RAL et son métabolite glucuroconjugué, probablement via une inhibition des transporteurs d’efflux intestinaux. La dose de RAL étudiée était 400 mg bid et celle de FDV de 120 ou de 240 mg qd. Néanmoins, compte tenu de l’absence d’interaction délétère réciproque de RAL sur FDV, la dose de 120 mg qd de FDV est conseillée. Rockstroh J, CROI 2014, Abs. 497; Nelson M, CROI 2014, Abs.499

Interactions entre faldaprévir et ARV (2)
187 Interactions entre faldaprévir et ARV (2) Résultats des études d’interactions PK chez les patients co-infectés VIH-VHC ARV FDV Cmin (ng/ml) Moyennes Géométriques (CV %) Rapport des moyennes géométriques Avec ARV Rapport des moyennes géométriques Sans ARV STARTVerso4 Avec ARV Etude Sans ARV FDV 120 mg qd DRV/r (n = 42) 1 920 (71,7 %) 1 100 (103 %) (n = 736) 1,8 ATV/r (n = 12) 2 110 (70,7 %) 1,9 RAL (n = 53) 1 240 (92,1 %) NA 1,1 FDV 240 mg qd EFV (n = 62) 1 050 (114 %) 5 580 (125 %) (n = 630) 0,25 0,19 RAL (n = 84) 4 260 (122 %) 0,76 Conclusion : données d’interactions PK entre FDV et ARV cohérentes chez les patients co-infectés VIH-VHC (10 à 25 % de cirrhose selon les groupes) avec celles obtenues chez les sujets sains Rockstroh J, CROI 2014, Abs. 497; Nelson M, CROI 2014, Abs.499

Réponse sous traitement (ARN VHC < 25 UI/ml)
188 MK MK RBV chez les co-infectés VIH/VHC génotype 1 : C-WORTHY MK-5172 : inhibiteur de protéase VHC (100 mg qd) MK-8742 : inhibiteur NS5A VHC (20 ou 50 mg qd) Evaluation (± RBV) traitement 12 semaines chez des patients VHC naïfs G1, non cirrhotiques : 65 mono-infectés et 59 co-infectés VIH sous RAL + 2 INTI Schéma de traitement RBV Population VHC VHC/VIH G1a 38 24 22 G1b 14 13 5 8 Réponse sous traitement (ARN VHC < 25 UI/ml) S2 90 % 92 % 77 % S4 96 % 100 % S8 94 % S12 EI les plus fréquents : fatigue et céphalées, pas d’arrêt pour EI Données de RVS12 attendues pour conclure sur l’intérêt de ce schéma Sulkowski M, CROI 2014, Abs. 654LB

VI. Comorbidités - Toxicités
189 VI. Comorbidités - Toxicités

Infection à HPV et sa prévention vaccinale Mise au point en 2014
190 Infection à HPV et sa prévention vaccinale Mise au point en 2014 Epidémiologie (Martel et al, Lancet Oncol 2012) Dans les pays en développement, tous les cancers du col de l'utérus sont induits par HPV 85 % des cancers de l'utérus surviennent dans des pays en développement L'incidence des cancers ORL liés à HPV a plus que triplé entre 1988 et 2004 Sécurité du vaccin quadrivalent (Gee et al, Vaccine 2011) Etude post-marketing (> doses) Aucun sur-risque de Guillain-Barré, AVC, maladie thrombo-embolique, convulsions, allergie, appendicite Efficacité du vaccin (Munoz, J Natl Cancer Inst 2010, Lehtinen, Lancet Oncol 2011) 100 % d’efficacité protectrice pour cancer du col > 90 % d’efficacité protectrice pour dysplasie et condylomes génitaux (pour le vaccin tétravalent) Chute de l’incidence des condylomes génitaux chez les femmes et chez les hommes depuis la vaccination de masse des filles en Australie en 2007 Perspectives vaccinales 2 doses aussi efficaces que 3 pour les vaccins actuellement disponibles Le vaccin quadrivalent est autorisé pour la vaccination des garçons Préparation d’un vaccin nonavalent (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) et d’un vaccin pan-génotypique Lowy DR, CROI 2014, Abs. 19

191 Absence de supériorité d’un traitement ARV avec IP/r dans la maladie de Kaposi du VIH (1) Objectif : tester la supériorité d'un traitement ARV avec IP/r (vs sans IP/r) chez des Africains ayant une maladie de Kaposi (MK) liée au VIH Critères d'inclusion Adultes infectés par le VIH, n’ayant jamais reçu d'ARV MK confirmée histologiquement MK sans signes de gravité justifiant une chimiothérapie Pas d'autre maladie opportuniste que la MK Randomisation Traitement ARV avec IP/r (TDF/FTC + LPV/r) Traitement ARV sans IP/r (TDF/FTC + EFV) Critères de jugement principaux Décès ou aggravation de la MK nécessitant une chimiothérapie Décès Martin J, CROI 2014, Abs. 710

192 Absence de supériorité d’un traitement ARV avec IP/r dans la maladie de Kaposi du VIH (2) Caractéristiques des patients à l'inclusion LPV/r + FTC/TDF (n = 113) EFV + FTC/TDF (n = 111) Durée d'évolution des lésions (mois) 4,5 (3,0-7,0) 5,0 (3,0-8,0) Modification du nombre de lésions au cours du mois précédent Plus Moins inchangé 21 % 79 % 20 % 1,8 % 78 % Nombre de sites lésionnels 6 (3-10) 6 (2-9) Nombre total de lésions > 50 25 % 23 % Résultats sur les critères de jugements principaux (ITT) % décès ou indication de chimiothérapie % décès Semaines HR = 0,95 IC 95 % (0,62-1,5) ; p = 0,82 0,4 0,2 0,1 8 16 24 32 40 48 0,3 EFV LPV/r HR = 0,92 IC 95 % (0,50-1,7) ; p = 0,80 Semaines 0,2 0,1 0,05 8 16 24 32 40 48 0,15 La survenue d’une aggravation de la maladie de Kaposi ou d'un décès étaient fréquentes dans cette population de patients africains mais l'essai n'a pas permis de démontrer la supériorité d'un traitement antirétroviral comportant un inhibiteur de protéase pour diminuer l'incidence de ces aggravations en l'absence de chimiothérapie. Ces résultats sont discordants avec ceux d'une étude observationnelle américaine portant sur 544 cas de Kaposi survenus chez hommes VIH+. Etude présentée au cours de la même session, qui montrait un bénéfice en termes de réduction de l'incidence de survenue d'un syndrome de Kaposi après introduction d'un traitement antirétroviral lorsque le traitement antirétroviral comportait un IP/r (Chiao EY, CROI 2014, Abs. 708). Martin J, CROI 2014, Abs. 710

193 Réduction progressive de l'incidence de l'infarctus du myocarde (IDM) chez les sujets infectés par le VIH en Californie Étude de cohorte ( , chez des affiliés du Kaiser Permanente California health plan) sujets VIH+ ( années-personne) sujets VIH- ( années-personne) Ratios d’incidence d'IDM modélisés par périodes, ajustés sur Âge, sexe, origine ethnique, statut socioéconomique, tabac, alcool, UDIV, surpoids, diabète, HTA, utilisation d'hypolipémiants Incidence des IDM au cours du temps, selon statut VIH (/ années-personne) Ratios d'incidence d'IDM (IC 95 %) au cours du temps (référence = VIH-) VIH+ VIH- 200 300 400 100 Année Non ajusté Ajusté 2,0 (1,5-2,8) 1,8 (1,3-2,6) 2,0 (1,6-2,5) 1,7 (1,4-2,1) 1,5 (1,2-1,9) 1,3 (1,0-1,6) 1,5 (1,1-2,0) 1,3 (0,9-1,7) 1,2 (0,9-1,6) 1,0 (0,7-1,4) Sur la dernière période d'observation, il n'y a plus de sur-risque d'infarctus du myocarde chez les personnes infectées par le VIH, comparativement à leurs témoins non infectés par le VIH. La réduction des facteurs de risque cardiovasculaire, l'utilisation de médicaments antirétroviraux ayant moins d'impact délétère sur le profil lipidique et l’amélioration du status immunitaire en sont probablement à l'origine. Klein DB, CROI 2014, Abs. 737

Exposition à l’abacavir et infarctus du myocarde : D:A:D 6 ans après
194 Exposition à l’abacavir et infarctus du myocarde : D:A:D 6 ans après Présentation des résultats de D:A:D ABC en 2008 En 2008, les résultats de l'étude D:A:D montraient un sur-risque d'infarctus du myocarde chez les sujets sous ABC Les analyses initiales (580 IDM) étaient ajustées sur tous les facteurs de confusion connus mais on ne pouvait exclure un biais "d’orientation" lié au fait que l'ABC aurait pu être prescrit préférentiellement à des sujets à haut risque cardiovasculaire La publication des résultats en 2008 a été suivie d'une réduction des prescriptions d'ABC chez les sujets à risque cardio-vasculaire élevé et modéré (figure 1) Les nouvelles analyses, réalisées en 2013 (941 IDM), retrouvent toujours un sur-risque d'IDM lié à l'ABC (figure 2) alors que, cette fois, le biais "d’orientation" aurait dû jouer dans l'autre sens 5 10 15 20 25 30 35 2000 02 04 06 08 2012 Risque CV faible Risque CV modéré Risque CV élevé Risque CV inconnu Ensemble Exposition à ABC selon le niveau de risque CV (%) RR ajusté d'IDM chez les patients sous ABC, global et par période d'exposition Global Avant mars 2008 Après mars 2008 0,7 1 2 3 4 5 2,29 1,98 1,72 2,72 1,97 1,43 2,33 1,68 Sabin C, CROI 2014, Abs. 747LB

Consommation alcool (grammes/j)
195 Effet protecteur d’une consommation modérée d’alcool sur le risque cardio-vasculaire Swiss Cohort, patients, suivi patient-années 464 événements cardio-vasculaires (IDM, angioplastie coronaire, pontage, endartériectomie carotide, chirurgie artérielle, AVC, hémorragie cérébrale) et 520 décès toute cause Consommation alcool : nulle (53 %), faible (1-9 g/j) (20 %), modérée (10-29 g/j chez les femmes, g/j chez les hommes) (23 %), élevée (6 %) 0,6 10 20 30 40 50 60 70 0,8 1,0 1,2 1,4 Consommation alcool (grammes/j) Hazard ratio estimé IC 95 % 1,6 Evénements CV et décès Significativement associés à FDR classiques (familiaux, diabète, tabac, obésité, HTA) et à taux bas de CD4 Incidence plus faible si consommation alcool faible (HR = 0,73 ; IC 95 % = 0,60-0,88 ; p = 0,001) ou modérée (HR = 0,67 ; IC 95 % = 0,56-0,80 ; p < 0,001) Wandeler G, CROI 2014, Abs. 731

Facteurs de risque d’obésité après initiation de traitement ARV
196 Facteurs de risque d’obésité après initiation de traitement ARV Suivi long-terme de patients naïfs inclus dans des essais cliniques ACTG de 1ère ligne de traitement ARV (ALLRT) Exclusion des patients avec IMC ≥ 30 kg/m2 ou sans IMC disponible Evaluation (modèle de Cox) des facteurs associés à la survenue d’une obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) après suivi médian de 4,3 ans, n = 645/2900 Analyse multivariée : facteurs associés aux cas incidents d’obésité (n = 645) HRa (IC 95 %) p Age, ans (réf ≤ 30) 0,76 (0,60 - 0,96) < 0,05 Sexe (réf : homme) Femme 1,84 (1, ,21) IMC, kg/m2 (réf : 18, ) < 18,5 0,07 (0,01 - 0,48) 25-29 7,66 (6,35 - 9,23) CD4 avant ART/mm3 (réf > 500) ≤ 50 3,21 (2,27 - 4,54) 2,12 (1,52 - 2,98) Traitement initial avec IP/r (réf : pas d’IP/r) ATV/r 1,29 (1,01 - 1,64) LPV/r 1,10 (0,77 - 1,57) ns Facteurs non associés : ethnie, utilisation ou type INTI, tabac, CV VIH Atkinson BE, CROI 2014, Abs. 802

Caractéristiques à l’inclusion des 2 857 HSH inclus
197 Discordance entre HbA1c et glycémie à jeun : étude des facteurs associés (1) Au cours de l'infection VIH, l’HbA1c mesurée peut sous-estimer la glycémie Cohorte MACS (HSH américains VIH- et VIH+) : inclusion des hommes ayant eu entre 1999 et 2012 au moins une détermination couplée à jeun de la glycémie et du taux d’HbA1c (médiane de 11 visites). Toutes les paires ont été utilisées dans l’analyse La relation entre glycémie à jeun et HbA1c chez les hommes VIH- a été utilisée pour déterminer la valeur attendue d’HbA1c Une discordance est définie par une différence HbA1c observée - HbA1c attendue < -0,5 % Plusieurs modèles (régression logistique) ont été utilisés pour rechercher les facteurs associés à la discordance Caractéristiques à l’inclusion des HSH inclus Médiane (IQR) ou % VIH- (n = 1 500) VIH+ (n = 1 357) p Age 46 ( ) 43 ( ) Diabète (glycémie > 1,26 g/l ou traitement) 5 % 8 % Glycémie à jeun (g/l) 0,90 (0,82 - 0,98) 0,91 (0,83 - 0,99) 0,013 Hémoglobine A1c (%) 5,2 (4,9 - 5,5) 5,0 (4,6 - 5,4) < 0,001 Hémoglobine (g/dl) 15 ( ) VG moyen (fl) 91 ( ) 100 ( ) Slama L, CROI 2014, Abs. 769

198 Discordance entre HbA1c et glycémie à jeun : étude des facteurs associés (2) Relation entre hémoglobine A1c et glycémie à jeun Facteurs associés à discordance Facteurs OR analyse multivariée (IC 95 %) p VGM vs < 85 fl 85-89 1,21 (0,6 - 2,42) 0,60 90-94 1,67 (0,92 - 3,06) 0,09 95-99 2,3 (1,21 - 4,38) 0,01 2,85 (1,47 - 5,52) 0,02 > 105 5,71 (2, ,1) < 0,001 Traitements ARV ZDV 1,38 (1,06 - 1,81) IP 1,39 (1,08 - 1,78) 0,001 1 2 3 4 VIH- VIH+ 6 8 10 12 14 Glycémie à jeun (g/l) Hémoglobine HbA1c (%) Avec une valeur de glycémie à 1,25 g/l, HbA1c est 0,21 % plus basse chez les sujets VIH+ (p < 0,001). Cette différence s’accentue au-dessus de 1,25 g/l Conclusion : l’HbA1c sous-estime la glycémie et son usage peut conduire à un sous-traitement du diabète en particulier chez les personnes à VGM élevé Slama L, CROI 2014, Abs. 769

LDL-C, moyenne (SD), mg/dl
199 Etude INTREPID : pitivastatine vs pravastatine sur LDL-cholestérol chez des patients infectés par le VIH (résultats à S52) Essai randomisé sur 12 semaines Pitivastatine 4 mg/j Pravastatine 40 mg/j Critères d'inclusion Traitement antirétroviral stable CV < 200 c/ml CD4 > 200 /mm3 LDL-C > 1,3 g/l et < 2,2 g/l Triglycérides < 4 g/l Prolongation de l'étude à 52 semaines pour tolérance et efficacité Pas d'effet indésirable inattendu et pas de différence de fréquence d'EI entre les 2 groupes Supériorité d'efficacité de pitavastatine sur pravastatine à S52 Pitavastatine 4 mg Pravastatine 40 mg LDL-C, moyenne (SD), mg/dl n 121 126 J0 155,1 (25,9) 154,6 (23,9) 96 90 S52 108,9 (27,0) 122,2 (26,5) Modification par rapport à J0 -47,8 (29,7) -32,6 (24,6) Modification par rapport à J0 (%) -29,7 (17,4) -20,5 (15,4) p < 0,05 Sponseller CA, CROI 2014, Abs. 751LB

200 BPCO chez des patients VIH+ fumeurs : prévalence et facteurs associés (1) Etude transversale nichée dans l’étude multicentrique ANRS HIV-CHEST 334 patients ayant eu une spirométrie et répondant aux critères d’inclusion de HIV-CHEST (VIH, âge > 40 ans, tabagisme actif ou arrêté depuis moins de 3 ans, > 20 paquets-année, nadir CD4 < 350/mm3, CD4 > 100/mm3 ) Age médian : 50 ans (IQR : 46-53), femmes : 17 % Tabagisme médiane : 30 paquets-année (IQR : 25-39), cannabis : 35 % CD4 médiane : 574/mm3 (IQR : ) Nadir CD4/mm3 médiane : 178 (IQR : ) CV < 50 c/ml : 88 % Prévalence BPCO : 24,9 % (n = 83) Gravité BPCO : GOLD grade 1 (minime) : 54 %, grade 2 (modéré) : 41 % 75 % des cas détectés non connus préalablement Makinson A, CROI 2014, Abs. 776

201 BPCO chez des patients VIH+ fumeurs : prévalence et facteurs associés (2) Facteurs associés à BPCO (analyse multivariée) OR (IC 95 %) p Age (par incrément de 10 ans) 2,34 (1,48 - 3,70) < 0,001 Tabagisme (par incrément de 5 paquets-année) 1,06 (0,95 - 1,18) 0,30 Usage de cannabis (oui-non) 1,69 (0,96 - 2,99) 0,071 IMC < 18,5 kg/m2 2,05 (0,94 - 4,46) Antécédent infection pulmonaire/pneumocystose 2,07 (0,90 - 4,80) 0,089 Co-infection VHC 1,45 (0,81 - 2,62) 0,21 Taux de CD4 (par incrément de 100/mm3) 0,90 (0,81 - 0,99) 0,039 Conclusions Haute prévalence de BPCO dans cette population Méconnaissance fréquente Risque majoré avec âge avancé et CD4 bas Rôle possible de la consommation de cannabis Makinson A, CROI 2014, Abs. 776

202 Essai ACTG 5280 : la supplémentation par Vitamine D + calcium atténue la perte minérale osseuse après initiation des ARV (1) Essai randomisé en double insu contre placebo évaluant l'effet à S48 d'une supplémentation orale en vitamine D (4 000 UI/j) et carbonate de calcium (1 g/j) Critères d'inclusion Patients infectés par le VIH devant commencer un 1er traitement antirétroviral par TDF/FTC/EFV 10 ≤ Vit D < 75 ng/ml (stratification vs 21-75) Critère principal de jugement Modification de la DMO au niveau de la hanche entre J0 et S48 Schéma de l'essai Bras A TDF/FTC/EFV + vitamine D UI/Ca mg Bras B TDF/FTC/EFV + placebo Screening J0 S24 S48 DEXA scan À l'origine de cet essai est le constat que dans l'année qui suit l'initiation d'un traitement antirétroviral on observe une diminution de la densité minérale osseuse de 2 à 6 %, en particulier lorsque le traitement contient du tenofovir et de l’efavirenz. Overton ET, CROI 2014, Abs. 133

203 Essai ACTG 5280 : la supplémentation par Vitamine D + calcium atténue la perte minérale osseuse après initiation des ARV (2) Caractéristiques des patients à l'inclusion Paramètres Vitamine D + calcium (n = 79) Placebo (n = 86) Age (ans) 36 (28-47) 31 (25-44) Origine ethnique Blanc non hispanique Noir non hispanique Hispanique Autre 28 (35 %) 24 (30 %) 23 (29 %) 4 (6 %) 33 (38 %) 30 (35 %) 18 (21 %) 5 (6 %) Hommes 72 (91 %) 77 (90 %) IMC (kg/m2) 25,0 (22,5-28,2) 24,0 (21,7-27,2) Impact du traitement sur la concentration plasmatique de vitamine D 10 20 40 50 60 70 S24 S48 25-OH vit D3 (ng/ml) 30 Placebo Calcium/Vit D p < 0,001 Overton ET, CROI 2014, Abs. 133

204 Essai ACTG 5280 : la supplémentation par Vitamine D + calcium atténue la perte minérale osseuse après initiation des ARV (3) Résultat : modification de la DMO -15 -5 5 Hanche totale Critère principal Rachis lombaire Modification (%) -10 -3,19 % -2,91 % -1,41 % -1,46 % p < 0,001 p = 0,085 Vitamine D/Ca++ Placebo Le mécanisme par lequel la supplémentation en vitamine D/calcium a été efficace reste incertain (réduction du turnover osseux ?). Il n'y a pas eu d'effet de la vitamine D sur les cytokines pro-inflammatoires. Plusieurs questions se posent à partir de maintenant : les résultats observés dans cet essai où tous les patients recevaient EFV/FTC/TDF seraient-ils reproductibles quel que soit le schéma de traitement antirétroviral ? faut-il introduire une supplémentation en vitamine D/calcium en même temps qu'un 1er traitement antirétroviral ? si oui, pendant combien de temps ? Et à quelle dose ? Conclusion : la supplémentation en vitamine D/calcium a entrainé : Une augmentation des concentrations sériques de vitamine D Une réduction de 50 % de la perte minérale osseuse Overton ET, CROI 2014, Abs. 133

205 Une CV VIH détectable dans le LCR (mais pas dans le plasma) est associée à la dépression (1) Etude au sein de la cohorte CHARTER ( ) 223 patients sans dépression majeure à l'inclusion 2 496 mois-patient de suivi (850 visites, au moins 3 PL) Recherche d'une relation entre CVLCR et survenue d’une dépression modérée à grave (incidence et score de Beck) Caractéristiques des patients (selon CVLCR à l’inclusion ) Caractéristiques CVLCR > 50 c/ml n = 32 (14,4 %) ≤ 50 c/ml n = 191 (85,6 %) Age, moyenne 41,1 45,5 Hommes, n (%) 154 (81 %) 28 (88 %) CV VIH plasma log10 c/ml, moyenne (SD) 3,8 (1,1) 2,1 (0,8) CD4 /mm3, moyenne (SD) 370,3 (270,3) 495,6 (287,7) CPE*, moyenne (SD) 7,2 (5-12) 7,8 (4-14) Observance ≥ 95 %, n (%) 22 (69 %) 170 (89 %) Nb mois sous ARV actuel, moyenne (SD) 13,6 (20,0) 18,8 (21,2) Ancienneté infection VIH, nb. mois, moyenne (SD) 113,0 (66,1) 144,0 (71,0) p < 0,05 * CPE : CNS Penetration Effectiveness score Hammond ER, CROI 2014, Abs. 33

206 Une CV VIH détectable dans le LCR (mais pas dans le plasma) est associée à la dépression (2) Incidence de la dépression en fonction de la CVLCR Modifications du score de Beck en fonction de la CVLCR * p < 0,05 ** p < 0,01 barres : IC 95 % -4 -2 2 8 6 4 -6 ≤ 50 c/ml > 50 c/ml 12 18 24 Suivi (mois) * ** CVLCR 9,6 8,2 19,6 5 10 15 20 25 Tous ≤ 50 c/ml > 50 c/ml (6,4-14,3) (5,2-13,0) (8,8-43,6) CVLCR / mois-patient HR ajusté : 4,76 (IC 95 % : 1,58-14,3) p = 0,006 Dans des modèles ajustés (âge, sexe, ethnicité, niveau d’étude, CV VIH plasmatique, ARV), avoir une CVLCR > 50 c/ml à une visite était associé à une sur-incidence de dépression au cours des 6 mois suivants Au cours du suivi, le score de Beck augmentait chez les patients avec CVLCR détectable et diminuait si CVLCR indétectable Il n'y avait pas d'association entre CV plasmatique et score de Beck Hammond ER, CROI 2014, Abs. 33

207 Urolithiases liées à l’ATV : facteurs de risque dans une étude cas-témoins (1) Etude rétrospective de 30 cas d’urolithiase, avec calculs contenant de l’ATV, diagnostiqués par analyse spectroscopique dans des hôpitaux parisiens 3 témoins par cas étaient sélectionnés parmi des patients traités par ATV depuis 6 mois et sans antécédent d’urolithiase liée à l’ATV Présentation clinique des 30 cas Temps médian entre l’initiation ATV et diagnostic d’urolithiase : 3,1 ans (IQR : 2,2-3,8) Symptômes : douleurs lombaires et du flanc : 90 %, hématurie macroscopique : 63 % DFGe (MDRD) < 60 ml/min/1,77 m2 : 53 % Calcul : taille médiane (mm) : 5,5 (IQR : 3,9-9,3) Localisation pyélique : 33% ; urétérale : 61 % ; vésicale : 6 % ; bilatérale : 14 % Traitement urétroscopique : 48 % (14/29) De Sousa B, CROI 2014, Abs. 795

208 Urolithiases liées à l’ATV : facteurs de risque dans une étude cas-témoins (2) Facteurs de risque d’urolithiase liée à l’ATV Analyse univariée : ATCD d’urolithiase, ATCD d’indinavir, usage de ritonavir comme booster d’ATV, durée d’exposition à ATV et taux élevé de bilirubinémie Analyse multivariée : durée d’exposition à ATV (OR : 1,42/an ; IC 95 % : 1,4-1,93) taux de bilirubinémie (OR : 2,66 par doublement du taux, IC 95 % : 1,35-5,21) Conclusions Bien que rare, l’urolithiase liée à l’ATV peut entrainer une atteinte rénale sévère Une durée d’exposition à l’ATV longue et une bilirubinémie élevée sont des facteurs de risque indépendants de cette complication De Sousa B, CROI 2014, Abs. 795

209 VII. Prévention

210 L'activation immunitaire : un facteur de risque d'acquisition et de transmission du VIH au sein de couples séro-différents Étude cas-témoins nichée dans 2 cohortes de couples séro-différents Cas : 120 couples au sein desquels survient une transmission du VIH Témoins : 321 couples qui restent séro-différents Dosage de 30 cytokines sur échantillons de sérum congelé Cas : dernier prélèvement avec PCR VIH- chez le conjoint contaminé Témoins : prélèvement à des temps proportionnels à ceux des cas Résultats Globalement, les concentrations moyennes de cytokines sont plus élevées chez les 2 partenaires (infecté et non infecté) des couples de cas que chez ceux des couples de témoins Ceci est particulièrement vrai pour l'IL-10 et l'IP-10 log10 concentrations moyennes d'IL-10 et IP-10 chez les partenaires VIH- exposés log10 concentrations moyennes d'IL-10 et IP-10 chez les partenaires VIH+ Témoins Cas IL-10 IP-10 2 4 5 1 3 5 IL-10 IP-10 2 4 1 3 Témoins Cas Kahle EM, CROI 2014, Abs. 271

211 Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (1) Etude observationnelle multicentrique (75 sites européens) 767 couples sérodifférents (homo masculins et hétéro) Partenaire séropositif sous traitement ARV efficace (CV < 200 c/ml) Rapports occasionnels non protégés Pas d’utilisation de PEP ni de PrEP Estimation du risque de transmission du VIH phylogénétiquement lié entre les 2 partenaires du couple Après 894 couple-années de suivi Aucun cas de transmission de VIH Malgré une fréquence élevée de rapports non protégés Les partenaires séropositifs étant sous ARV avec CV < 200 c/ml Résultats préliminaires, suivi prolongé nécessaire (incertitude sur la limite supérieure du risque, surtout pour les rapports anaux réceptifs avec éjaculation) Des cas de contamination de VIH sont survenus chez les partenaires négatifs (nombre non précisé), mais aucun cas de transmission phylogénétiquement liée n’était observé. Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB

212 Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (2) Caractéristiques des partenaires des 767 couples Couples HSH (n = 282) Couples Hétéro (n = 485) Partenaires négatifs Partenaire négatif H négatif (n = 245) F négative (n = 240) A l’entrée dans l’étude Années avec rapports sans préservatifs, médiane (IQR) 1,5 (0,5 - 3,5) 2,7 (0,6 - 6,9) 3,5 (0,7 - 10,6) Durant le suivi Durée médiane, ans (IQR) 1,1 (0,7 - 1,9) 1,5 (1,0 - 2,0) 1,5 (0,9 - 2,0) IST, % 16 % 5 % 6 % Rapports sans préservatifs avec autres partenaires, % 34 % 3 % 4 % Rapports sans préservatifs/an, médiane (IQR) 48 ( ) 37 ( ) 38 ( ) Total rapports sans préservatifs 16 400 14 000 Partenaires positifs Partenaire positif F positive (n = 245) H positif (n = 240) Durée ARV, médiane (IQR) 5 (2 - 11) 7 (3 - 14) 10 (4 - 15) Interruption ARV ≥ 4 j consécutifs lors du suivi 2 % 7 % IST lors du suivi, % Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB

213 Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (3) % partenaires séronégatifs indiquant au moins un rapport sans préservatif durant la période de suivi 20 40 60 80 100 Homo Rapport vaginal avec éjaculation Rapport anal réceptif Seulement rapport anal insertif Homme Hétéro Femme Hétéro Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB

Taux de transmission du VIH au partenaire séronégatif
214 Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (4) Taux de transmission du VIH au partenaire séronégatif 0,2 0,4 0,6 1,0 1,2 0,8 Taux de transmission intra-couple (pour 100 CAS) Tous rapports (CAS = 894) Rapports anaux (CAS = 374) Risque à 10 ans (%) de transmission intra-couple 2 4 6 10 8 3,9 % 9,2 % Interprétation : le calcul de l’IC 95 % indique qu’il y a 2,5 % de probabilité que le risque de transmission intra-couple pour tous rapports soit supérieur à 3,9 %, et pour les rapports anaux supérieur à 9,2 %. Taux/risque estimé IC 95 % CAS : couple-années de suivi Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB

215 Traitement post-exposition : essai randomisé DRV/r vs LPV/r (+ 2 INTI) (1) Essai randomisé, ouvert mené dans 22 centres en Allemagne Comparaison du 3ème agent : DRV/r vs traitement standard (LPV/r ou EFV, en fait tous les patients de ce bras recevront LPV/r) Stratification selon exposition professionnelle ou non professionnelle Critère principal : pourcentage d’interruption du TPE de plus de 2 jours consécutifs avant J28, pour toute raison autre que la documentation d’une séronégativité de la personne source Visites réalisées à J14, J28 et M3 312 adultes traités, hommes : 82 %, âge médian : 32 ans Exposition non professionnelle : 79 %, délai médian entre exposition et TPE : 14 h (IQR : 5-24) Exposition professionnelle : 21 %, délai médian entre exposition et TPE : 2,5 h (IQR : 0,88-4,08) Fätkenheuer G, CROI 2014, Abs. 948

216 Traitement post-exposition : essai randomisé DRV/r vs LPV/r (+ 2 INTI) (2) DRV/r (n = 159) LPV/r (n = 153) p INTI : TDF/FTC ZDV/3TC ; ABC/3TC n = 159 n = 0 ; n = 0 n = 146 n = 6 ; n = 1 Arrêt TPE (> 2 jours consécutifs) 10 (6,5 %) 17 (11,3 %) 0,24 Effets indésirables Tous grades Grade 3 Douleurs abdominales Diarrhée Nausées Troubles gastro-intestinaux grade > 2 Eruption 68 % 2,5 % 9 % 18 % 11 % 13 % 4 % (n = 6) 75 % 4,6 % 28 % 32 % 3 % (n = 5) 0,17 0,25 1 0,059 0,76 0,0007 0,75 Critère principal : différence estimée (arrêt TPE) = 3,5 % (p = 0,24)  non infériorité Aucune séroconversion documentée Fätkenheuer G, CROI 2014, Abs. 948

217 Concentrations d’ARV dans différentes matrices biologiques à des fins d’observance dans les stratégies PrEP Concentrations (Echelle virtuelle de Cmax en dose unique) 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Plasma Intra-Cellulaire Cheveux LLOQ-plasma (1 semaine) LLOQ-Intra-cellulaire (3 semaines) LLOQ-Cheveux (9 semaines) Dernière dose PrEP Rac = 40,9* Rac = 9,2* Rac = 1,6 Semaines de PrEP Semaines post-PrEP *Concentrations très > à celles du plasma Elimination PrEP Le succès des stratégies PrEP étant très dépendant de l’adhérence au traitement, la bonne compréhension des cinétiques d’élimination des ARV dans les différentes matrices biologiques est essentielle à son évaluation pharmacologique. Ainsi, l’accumulation des ARV dans les cheveux est > échelon cellulaire > plasma et réciproquement, la valeur prédictive de l’élimination permet un retour historique sur l’adhérence antérieure 9 semaines pour les cheveux > 3 semaines pour l’intra-cellulaire > 1 semaine pour le plasma. Toutes ces matrices sont évidemment complémentaires et permettent de porter un regard critique sur l’adhérence passée immédiate ou plus ancienne. Ces approches sont évidemment à moduler en fonction des caractéristiques PK respectives des ARV concernés. Conclusion : évaluation de l’ancienneté de la prise en fonction de la matrice biologique : cheveux (9 semaines) > échelon cellulaire (3 semaines) > plasma (1 semaine) Hendrix C, CROI 2014, Abs. 61

Analyse de la résistance dans l’essai de PrEP MTN 003 (VOICE)
218 Analyse de la résistance dans l’essai de PrEP MTN 003 (VOICE) Essai de PrEP chez les femmes (Afrique du Sud, Ouganda, et Zimbabwe) Randomisation pour une prescription quotidienne de : TFV gel (1 %) (n = 1 007) TDF per os (n = 1 007) TDF/FTC per os (n = 1 003) Placebo per os (n = 1 009) Placebo gel (n = 1 003) Génotypes de résistance sur les 355 patients infectés à l’inclusion ou au cours de l’essai, dont 212 dans les bras avec des ARV Aucun cas de résistance acquise à TDF (K65R, K70E) 4 cas de résistance à FTC (4/71 ; 5,6 %) 3 patientes infectées avant l’inclusion dans l’essai 1 patiente a été infectée par le VIH au cours de l’essai 9 cas (2,5 %) de résistance transmise avec des mutations INNTI Taux faible de résistance dans un contexte d’essai avec observance faible. Parikh UM, CROI 2014, Abs. 594

Analyse de la résistance dans les essais de PrEP
219 Analyse de la résistance dans les essais de PrEP Récapitulatif de la résistance dans les essais de PrEP Etudes Infections après l’inclusion Résistance TDF ou FTC (n) Infections avant l’inclusion Placebo Bras actif Bangkok TFV 33 15 2 CAPRISA 004 35 - Fem-PrEP 1 placebo (M184V) 4 TDF/FTC (M184I/V) 4 1 iPrEX 64 36 8 2 TDF/FTC (M184I/V) Partners PrEP 51 27 6 1 TDF (K65R) 1 TDF/FTC (M184V) TDF2 24 9 1 placebo (K65R < 1 %) 1TDF/FTC (K65R/M184V) VOICE 128 173 18 2 M184I/V TOTAL Dans le bras placebo : 2/335 (0,6 %) Dans les bras ARV : 5/328 (1,5 %) Dans le bras placebo : 1/26 (3,8 %) Dans les bras ARV : 7/30 (22 %) Parikh UM, CROI 2014, Abs. 594

Résistance chez les patients VIH+ dans l’essai Partners PrEP
220 Analyse de la résistance par séquençage haut débit dans l’essai Partners PrEP Essai randomisé de PrEP : TDF ou TDF/FTC en 1 prise/jour Résistance chez les patients VIH+ dans l’essai Partners PrEP TDF/FTC TDF Placebo Total 5/25 (20 %) 2/38 (5,3 %) 2/58 (3,5 %) 9/121 (7,4 %) Sujets détectés rétrospectivement VIH+ à l’inclusion ou à la re-randomisation 2/4 (50 %) 1/8 (12,5 %) 0/6 (0 %) 3/18 (16,7 %) Sujets infectés après l’inclusion ou la re-randomisation 3/21 (14,3 %) 1/30 (3,3 %) 2/52 (3,8 %) 6/103 (5,8 %) Parmi les 9 patients avec de la résistance : Séquençage classique : détection de résistance chez 2 patients (K65R et M184V) Séquençage haut débit : détection de virus minoritaires résistants chez 7 patients supplémentaires K65R ; n = 1 (VMR : 1,2 %) K70E ; n = 1 (VMR : 10,2 %) M184I/V ; n = 6 (VMR : 1,0 % à 16,4 %) Lehman DA, CROI 2014, Abs. 590LB

Schéma de l’étude (16 macaques)
221 Efficacité antivirale du GSK744 LAP en IM post-inoculation rectale du SHIV (1) Rappel : GSK744 (parenté structurale étroite avec DTG) a montré une puissante activité anti-VIH en monothérapie par VO (Δ CV moyenne entre J10 et J0 > 2,0 log10 c/ml) chez des patients VIH+ naïfs Il est parallèlement développé sous forme parentérale (IM) d'action prolongée (LAP) en PrEP chez l’homme Objectif : déterminer les concentrations permettant la protection de l’infection dans un modèle de macaques après inoculation SHIV rectale GSK (GSK744) F N H O OH N H Dolutégravir Schéma de l’étude (16 macaques) -1 4 8 12 16 18 GSK744 LAP 50 mg/kg IM (n = 12) Semaines Inoculation intra-rectale (50 TCID50 SHIV162P3) Macaque témoin débutant l’étude Andrews CD, CROI 2014, Abs. 39

222 Efficacité antivirale du GSK744 LAP en IM post-inoculation rectale du SHIV (2) Nombre d’infections en fonction des Conc. plasma. de GSK744 selon le nombre d’inoculations Nombre d’animaux avirémiques post 1 injection de GSK744 LAP 50 40 30 20 10 p < 0,0001 p = 0,0012 p = 0,0467 0/59 1/22 11/43 12/26 aboutissant à une infection (%) Nombre d’inoculations > 3X PAIC90 (> 0,50 µg/ml) 1X-3X PAIC90 (0,17-0,50 µg/ml) < 1 X PAIC90 (< 0,17 µg/ml) Non traités 20 40 60 80 100 -1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 GSK744 LAP Sans traitement Semaines post-injection Avirémies (%) p < 0,0001 PAIC90 : concentration inhibitrice de 90 % de la réplication virale ajustée par le % de fixation protéique du GSK 744 A titre indicatif et compte tenu des différences PK entre l’animal et l’homme, l’exposition plasmatique du GSK744 obtenues chez les macaques après 50 mg/kg IM du GSK744 LAP correspond à une dose trimestrielle de 800 mg chez l’homme en IM. Cependant, les discussions consécutives à la présentation orale évoquent un volume total de préparation IM de l’ordre de 4 ml compte tenu du dosage de la formulation galénique à 200 mg/ml soit 2 injections de 2 ml en IM. La question de la tolérance locale au site d’injection à aussi été abordée. Conclusions Une concentration plasmatique de GSK744 > 3 x CI90 ajustée par la fixation protéique assure 100 % de protection des macaques contre l’infection Une seule dose de GSK744 permet de différer de 5 à 10 jours l’infection des macaques dans le schéma d’inoculations répétées hebdomadaires Andrews CD, CROI 2014, Abs. 39

223 Efficacité antivirale du GSK744 LAP en IM post-inoculation vaginale du SHIV (1) Objectif : évaluer l’efficacité du GSK744 LAP dans une stratégie PrEP sur un modèle de macaques femelles traitées par Depo Provera (acétate de médroxyprogestérone) après inoculation SHIV vaginale Macaques femelles (n = 12) : GSK744 LAP (50 mg/kg IM) (n = 8) Témoins non traités (n = 4) Détermination des concentrations plasmatiques par LC-MS/MS Wash-out et suivi D -3 4 8 12 16 20 24 Semaine Inoculations intravaginales (300 TCID50 SHIV162P3) Schéma de l’étude Injections IM (30 mg) de Depo Provera GSK744 LAP 50 mg/kg IM Les injections IM (30 mg) de Depo Provera servent à synchroniser le cycle menstruel et amincir l’épithélium cervicovaginal. Andrews CD, CROI 2014, Abs. 941LB

224 Efficacité antivirale du GSK744 LAP en IM post-inoculation vaginale du SHIV (2) Cinétiques virales plasmatiques individuelles post-inoculations vaginales Profils PK plasmatiques individuels du GSK744 post-IM à J0 et S4 100 101 102 103 104 105 106 107 108 4 8 12 16 20 24 Semaines ARN plasma (c/ml) FG95 FM26 HA65 HB73 CE16 CJ36 FM12 FN62 CK97 CK51 CT22 FC83 GSK744 Témoins 4 8 12 16 20 24 0,001 0,01 0,1 1 10 Semaines GSK744 plasma (µg/ml) 4X PAIC90 1X PAIC90 Détection d’ARN viral Dès S1-S2 post-inoculation intra-vaginale du SHIV A S10 et S14 de la 1ère IM de GSK744 et 3 et 7 semaines après la dernière inoculation intra-vaginale du SHIV Relation PK/PD Les symboles vides  et ☐ marquent les 1ère CV détectables chez 2 des macaques ayant reçu GSK744 Chez ceux-ci les concentrations plasma sont de 0,15 et 0,37 µg/ml Chez les macaques avirémiques, les concentrations plasma sont < 1 x PACI90 entre S9 et S16 PAIC90 : concentration inhibitrice de 90 % de la réplication virale ajustée par le % de fixation protéique du GSK 744. PAIC90 : concentration inhibitrice de 90 % de la réplication virale ajustée par le % de fixation protéique du GSK 744 Andrews CD, CROI 2014, Abs. 941LB

225 Efficacité antivirale du GSK744 LAP en IM post-inoculation vaginale du SHIV (3) Profils PK plasma, rectal et cervical (moyenne + ET) du GSK744 post-IM à J0 et S4 Résultats de prévention 20 40 60 80 100 GSK744 LAP Témoins Semaines 4 8 12 16 24 p = 0,0003 6/8 0/4 Avirémiques (%) 0,01 4X PAIC90 1X PAIC90 0,10 1 10 2 3 4 5 6 7 8 Plasma (µg/ml) Rectal (µg/g) Cervical (µg/g) Semaines Distribution du GSK744 (n = 4) Chez les macaques femelles prétraitées par médroxy-progestérone, meilleure diffusion du GSK744 dans le tissu rectal que dans le tissu cervical (≈ x 10) Prévention des infections Malgré la forte dose de SHIV inoculée, 6 des 8 macaques femelles prétraitées par GSK744 restent protégées de l’infection virale Andrews CD, CROI 2014, Abs. 941LB

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