Les Biothérapies au cours des MICI

Présentation au sujet: "Les Biothérapies au cours des MICI"— Transcription de la présentation:

1 Les Biothérapies au cours des MICI
Les anti-TNFα Conférence-Débat 19 janvier 2008 Créteil Dr Maryan Cavicchi

2 Tentative de définition
Les biothérapies regroupent les thérapies géniques les thérapies cellulaires substitutives (manipulation de cellules souches) les thérapies tissulaires (greffes de tissus vivant) les différents types d’immunothérapie certaines pharmacothérapies innovantes l'utilisation des biomatériaux… Leur mise en œuvre repose sur une recherche fondamentale d'amont puis sur le développement et le transfert de la recherche biomédicale vers le monde des biotechnologies et de l'industrie du médicament

3 Rappel de physiopathologie
Balance cytokines pro- et anti-inflammatoires Stimulus antigénique Flore endogène Réponse inflammatoire exagérée et auto-entretenue Molécules d’adhésion Composante génétique Chémokines Prostaglandines et dérivés Anomalies de l’apoptose Balance pro et anti-oxydants

4 Cellules Inflammatoires
TNFa TNFa TNFa Cellules Inflammatoires TNFa TNFa TNFa

5 Le TNFα, c’est quoi ? Tumor Necrosis Factor (Cachectine)
Découvert en 1975 Cytokine pro-inflammatoire Sécrété par les cellules inflammatoires certaines cellules des vaisseaux certaines cellules des organes En réponse à une agression (infection par exemple) Stimule la réaction inflammatoire

6 Rôle du TNFα dans l’organisme
Perte de l’appétit Fièvre Augmentation de la protéine C-réactive (CRP) Attraction des cellules inflammatoires au site de l’agression Accroissement des phénomènes inflammatoires

7 Rôle du TNFα dans l’organisme
Défense et Agression Janus

8 Les différents anti-TNFα
Anticorps monoclonal humanisé 5 % souris 95 % humain Anticorps monoclonal chimérique 25 % souris 75 % humain Anticorps monoclonal humain recombinant Souris Humain

9 Principe d’action Cellules inflammatoires

10 Les deux anti-TNFα avec AMM dans les MICI
INFLIXIMAB = REMICADE® Le premier de sa classe Humanisé à 75 % Perfusions toutes les 8 semaines AMM dans le Crohn, la RCH et la spondylarthrite ADALIMUMAB = HUMIRA ® Humanisé à 100 % Voie sous-cutanée Toutes les deux semaines AMM dans le Crohn et la spondylarthrite

11 Indications lors des MICI
Maladie de Crohn Active, sévère, réfractaire Maladie de Crohn Active, fistulisée, réfractaire Rectocolite Hémorragique Active, Modérée à sévère, réfractaire

12 Les résultats des études

13 Maladie de Crohn chronique active
100 80 PLACEBO REMICADE® 60 40 20 Réponse Rémission Targan et al., 1997

14 REMICADE® et cicatrisation muqueuse dans la maladie de Crohn
60% 50% 50% 40% Cicatrisation à un an 30% 20% 10% 7% 0% Entretien / 8 semaines Episodique Rutgeerts et al., 2006

15 HUMIRA® en entretien Rémission clinique
PLACEBO HUMIRA® 50 40 % 40 36% 30 Rémission 17% 20 12% 10 29/170 68/172 20/170 62/172 6 mois 1 an

16 REMICADE® et Maladie de Crohn fistulisante
80 68 % n = 94 70 55 % 60 50 REMICADE® 40 26 % PLACEBO 30 13 % 20 10 Réponse partielle Réponse complète Durée moyenne de la réponse : 3 mois Present et al., 1999

17 REMICADE® en entretien dans la maladie de Crohn fistulisante
100% n = 195 80% 62% 60% Fermeture complète Résultats à 1 an 42% 36% 40% 19% Fermeture de 20% plus de 50% des fistules 0% 3 injections Entretien/8 semaines Sands B et al, 2004

18 REMICADE® en entretien dans la maladie de Crohn fistulisante
P < 0.05 P < 0.05 P < 0.01 41% 31% 11% 11% 7% 2% Hospitalisations Chirurgie Procédures REMICADE® PLACEBO Lichtenstein G et al.; 2005

19 REMICADE® et RCH REMICADE® PLACEBO Taux de rémission à S 8
35 35 30 30 25 25 20 20 15 15 10 10 5 5 REMICADE® PLACEBO Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005

20 REMICADE® et cicatrisation muqueuse au cours de la RCH
60 50 40 % 30 20 10 S30 S54 REMICADE® PLACEBO Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005

21 REMICADE®, RCH et qualité de vie
728 patients 45 40 35 30 25 20 15 10 5 S8 REMICADE® PLACEBO Feagan et al, 2007

22 En résumé, les antiTNFα Au cours de la maladie de Crohn :
Améliorent les symptômes Permettent une cicatrisation muqueuse Diminuent le taux d’hospitalisation et le recours à la chirurgie Permettent le sevrage en corticoïdes dans la majorité de cas Améliorent la qualité de vie Limitent les arrêts d’activité Au cours de la RCH : Diminuent le recours à la chirurgie dans les formes sévères Réduisent les hospitalisations

23 En pratique

24 Contre-indications Infection active ou infection grave récente
Tuberculose active ou latente Insuffisance cardiaque Sclérose en plaque Cancer récent (moins de 5 ans)

25 Précautions d’emploi Infections par le virus du SIDA, les virus des hépatites B et C Grossesse Allaitement Pas de vaccins « vivants » ! Rougeole – Oreillon - Rubéole Fièvre jaune Poliomyélite buvable

26 Effets indésirables Réactions aiguës (< 4%) : éruptions, sensation d’oppression thoracique, difficultés respiratoires, malaise, frissons, démangeaisons, douleurs thoraciques... Réactions retardées (< 4%) : douleurs musculaires et articulaires, éruption et urticaire, fièvre, œdème facial ou des mains, céphalées… Infections (3% d’infection sévères, RR 2) Tuberculose en 2004, 250 cas sur patients

27 Questions en suspens

28 Anti-TNFα, grossesse et allaitement
Contre-indication officielle faute de recul Passe le placenta et donc chez le foetus Ne passe a priori pas dans le lait maternel Des études rassurantes sont cependant disponibles…

29 Grossesses sous REMICADE®
80 69 12 11 Remicade® 67 66 17 15 Crohn 67 15 19 Remicade® 70 60 50 40 % de femmes 30 17 16 20 10 Population générale Naissances normales Avortements provoqués Avortements spontanés National Center for Health Statistic, 2000 Hudson et al.,1997 Katz et al., 2004

30 Association aux immuno-suppresseurs
Imurel®, Purinethol®, Ciclosporine®, Méthotrexate® Association recommandée initialement Désormais très discutée en gastroentérologie Augmentation probable du risque infectieux Pas de preuve évidente de la supériorité de l’association des deux traitements

31 Association aux immuno-suppresseurs
Deux situations distinctes Echec des immuno-suppresseurs ou intolérance : Anti-TNF α seul Mise en rémission par l’association immuno-suppresseur et anti-TNFα A discuter au cas par cas Possibilité d’arrêter l’immuno-suppresseur au bout de 6 mois

32 Durée du traitement Aucunes données dans la littérature…

33 Que faire en cas d’échec ou d’intolérance aux anti-TNFα ?
Augmenter les doses Raccourcir les délais Changer d’anti-TNFα Rediscuter les options chirurgicales Cimzia® (Certolizumab pegol) Antegren ® (Natalizumab) Nuvion ® (Visilizumab) Fontolizumab

34 HUMIRA® chez des patients en échec de REMICADE
PLACEBO 30 22 20 20 16 % de Patients 10 8 5 7/87 15/77 5/95 21/95 3/19 Perte de réponse Intolérance Perte de réponse et intolérance

35 Top-down ou Step-up ?