LA KETAMINE EN ANALGESIE Dr Claire Bergeonneau DISSPO, CRLCC Léon Bérard Laboratoire EMET 1.

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1 LA KETAMINE EN ANALGESIE Dr Claire Bergeonneau DISSPO, CRLCC Léon Bérard Laboratoire EMET 1

2 HISTORIQUE ET LÉGISLATION L’hydrochloryde de Kétamine fut synthétisé en 1962 par Calvin Stevens. Elle est introduite en médecine vétérinaire dès 1965. À partir de 1965, elle est utilisée pour les anesthésies brèves chez l’humain. Elle fut utilisée pour la première fois en tant qu’anesthésiant par les soldats américains durant la guerre du Viêt Nam. La kétamine n’est pas un opioïde mais du fait de ses effets psycho- dysleptiques pouvant conduire à un usage détourné : – elle a été placée sur la Liste III de la loi sur les substances contrôlées aux États- Unis en août 1999. – Dans de nombreux pays, elle est considérée comme un stupéfiant, et son utilisation hors d'un cadre médical est répréhensible. – En France, elle est assimilée à un stupéfiant injectable pour son indication dans le traitement de la douleur, en dehors de son utilisation en anesthésiologie au bloc opératoire. Sa prescription suit donc la procédure prévue pour les stupéfiants injectables. La fréquence d'utilisation de la kétamine en tant que stupéfiant augmente, et elle commence à être prise en compte dans les rapports établis sur des rave parties. 2

3 UTILISATION EN ANESTHÉSIE- RÉANIMATION CHEZ L’ADULTE Propriétés : A forte dose : anesthésique général (effet dose-dépendant) (1), Non barbiturique, Inducteur d’anesthésie dissociative, sans dépression respiratoire, S timulant du système sympathique, permet maintien de l’hémodynamique => anesthésiant de choix en situation de défaillance cardio-vasculaire (2). Indications : – Anesthésie Générale IV ou IM (3), – Etat de choc, – Tamponnade, – Asthme aigu grave, – Brulés. 3

4 UTILISATION EN ANALGÉSIE Bases mécanistiques (cf schéma) :  Rôle des récepteurs anti-NMDA (N-méthyl-D-aspartate) et du glutamate. – ALLODYNIE induite par les neuropathies, inflammation, chirurgie. – HYPERALGESIE aux opioïdes, – TOLERANCE (ou tachyphylaxie) aux opioïdes (5)(6). Rôle de la KETAMINE : Inhibiteur de la liaison du Glutamate (relargage pré-synaptique) au récepteur NMDA (post-synaptique), Effets : antalgique, amnésiant et psychodysleptique. Propriétés : – A faible dose : « co »-antalgique. – Psychodysleptique (LSD like), – Amnésiant. (4) 4

5 MECANISTIQUE Kétamine 5

6 MÉTA – ANALYSE COCHRANE 2012 (7)(8) Référentiel et objectifs Reférentiel : – Potentialisation de l’effet antalgique des opioides par adjonction de faibles doses de Kétamine dans les douleurs cancéreuses rebelles aux opioides (9)(10)(11). – Intérêt de l’utilisation de la Kétamine en traitement antalgique adjuvant des opioïdes de douleurs neuropathiques réfractaires chez le patient adulte cancéreux (12)(13). Objectifs de l’étude : Evaluation de l’ efficacité et des effets secondaires de la Kétamine en tant que traitement adjuvant aux opioïdes de douleurs cancéreuses. 6

7 MÉTA – ANALYSE COCHRANE 2012 Matériel et méthode Revue de littérature : -MEDLINE (1966-2001), -EMBASE (1980-2001), -CancerLit (1966-2001), -The Cochrane Library (Issue 1, 2001), -Le laboratoire Pfizer Parke-Davis (producteur de la Kétamine) a communiqué les résultats issus de ses bases de données. -Mise à jour en mai 2012 -Mise à jour en mai 2012: CENTRAL, MEDLINE & OVID MEDLINE R, EMBASE. -Critères de sélection : -Essais cliniques randomisés, -Douleurs cancéreuses de l’adulte, -Opioides+Kétamine versus opioides+placébo ou autre co-antalgiques. -Critères de jugement : -Intensité de la douleur (EVA ou EN), -Posologies des opioides, -Effets secondaires de la Kétamine. -Recherche effectuée par deux acteurs indépendants, évaluation de la qualité et validité effectuée par 3 acteurs différents. 7

8 MÉTA – ANALYSE COCHRANE 2012 Résultats Sélection: – 32 études au total. – 5 exclues pour des raisons méthodologiques : Lauretti (14)(15), Ishizuka (16), Currow (17), Salas (18). – 2 inclues : Mercadante (19), Yang (20).  insuffisant pour réalisation d’une méta analyse. Résultats : – Dans les 2 essais inclus : réduction significative de la douleur ou des doses d’opioïdes nécessaires par adjonction de Kétamine. – Sur 32 études, 16 présentent les mêmes résultats. 8

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10 MÉTA – ANALYSE COCHRANE 2012 Discussion et conclusion Discussion : – Manque majeur d’essais cliniques randomisés en double aveugle avec effectif suffisant. – Hétérogénéité des procédures : voies d’administration, Posologies, Co-antalgiques. Conclusion : – L’état actuel des données ne permet pas de Prouver l’efficacité de la co-administration de kétamine aux traitements opioïdes dans les douleurs neuropathiques cancéreuses, D’établir des recommandations de pratique, notamment quant à la voie et aux posologies. 10

11 AUTRE PROBLÉMATIQUE Pauvreté des données pharmacocinétiques : On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique concernant la voies sous- cutanée. 11

12 RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2010 (21) Malgré la pauvreté des données de la littérature, l’AFSSAPS a toute de même édité des recommandations de bonnes pratiques. L’utilisation de la Kétamine en analgésie est réservée : – Douleur chronique : Gestion de la douleur cancéreuse rebelle en situation palliative avancée chez l’adulte, – Douleur aigue : Antalgie pour réalisation de soins douloureux (surtout chez l’enfant). 12

13 RECOMMANDATIONS AFSSAPS POUR LES DOULEURS RÉFRACTAIRES Voie intraveineuse Posologie : -0,5 mg/kg/j en perfusion IV continue (Grade C). -Adaptation toutes les 24 heures par paliers de 0,25 mg/kg/j (Accord professionnel) -Par cure ou en continu (risque tachyphylaxie) Cadre initial : Equipe hospitalière spécialisée dans la prise en charge de la douleur ou de soins palliatifs et formée à son utilisation. Après stabilisation, le traitement peut être poursuivi à domicile avec la pose d’une PCA. 13

14 RECOMMANDATIONS AFSSAPS POUR LES DOULEURS RÉFRACTAIRES Surveillance : -Surveillance horaire pendant 2h à chaque changement de posologie puis toutes les 4h, -Si antalgie obtenue satisfaisante=> diminution posologies opioïdes. -Effets secondaires : - Morphiniques : réduction posologie des opioïdes – Psychodysleptiques : benzo ou réduction doses – Si persistance des effets indésirables: arrêt Kétamine. 14

15 RECOMMANDATIONS AFSSAPS POUR LES DOULEURS RÉFRACTAIRES Voie sous cutanée En l’absence d’accès IV, la voie SC pourra être utilisée aux mêmes doses (Accord professionnel). Voie orale -n’existe pas en France, -insuffisance de données pour recommander une posologie type. Voie périmédullaire Les voies intrathécale et péridurale ne sont pas recommandées (Accord professionnel). 15

16 UTILISATION EN ANALGESIE AU CRLCC Léon Bérard Douleur chronique : – Échec morphiniques (insuffisance de soulagement malgré adaptations ou effets secondaires) : les douleurs nociceptives ou mixtes cancéreuses nécessitant des doses rapidement croissantes de morphiniques, dans le but de maitriser cette croissance et de contrôler une éventuelle tolérance aigue  parfois en situation palliative avancée mais souvent aux stades antérieurs. – Douleurs neuropathiques réfractaires aux traitements habituels (anti- épileptiques, antidépresseurs)  rarement en phase palliative avancée – Hyperalgésie  rarement en phase palliative avancée – Sevrage opioide :  Jamais en phase palliative avancée Douleur aigue liée aux gestes invasifs chez l’enfant. 16

17 UTILISATION EN ANALGESIE AU CRLCC Léon Bérard Trois types d’administration sont possibles en IV (exceptionnellement S/C si pas de voie d’abord possible) : – administration continue par pompe PCA à dose progressivement croissante de 0.5 à 1.5 mg/kg/j en moyenne, pour une durée moyenne de 5 à 7 jours, répétée toutes les 3 à 4 semaines (exceptionnellement de manière continue définitive dans les situations les plus rebelles), – administration en perfusion courte de 3h à 0.5 mg/kg, un ou plusieurs jours de suite, – administration en perfusion courte (5 min) en prémédication des gestes jugés très douloureux chez l’enfant sous couvert d’une surveillance cardiorespiratoire et après accord d’un médecin sénior. 17

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19 PERSPECTIVES DE RECHERCHE En analgésie :  Essai clinique : – Objectif : Evaluation de l’efficacité de l’adjonction de Kétamine sur la douleur cancéreuse traitée par opioïdes de l’adulte en phase palliative, Evaluation comparative de l’efficacité de l’administration de Kétamine IV versus SC sur la douleur cancéreuse traité par opioïdes de l’adulte en phase palliative, Recueil de données pharmacocinétiques de la kétamine SC en vu d’un travail de modélisation PKPD de la Kétamine. – Prospectif, randomisé, en double aveugle, – N>30, en hospitalisation, – Adulte atteint de cancer en situation palliative (pas forcément avancée), – Co-antalgiques et chimiothérapie palliative acceptés, – EVA d’inclusion>30/100, – DNA ?, 19

20 Perspectives de recherche – Idée de protocole : Kétamine à : – 0.5mg/kg/j de H0 à H12, – 1mg/kg/j de H12 à H24, – 1.5mg/kg/j de H12 à J7 4 bras : – Bras A : Equivalent PO de morphine + placébo IV – Bras B : Equivalent PO de morphine + Kétamine IV – Bras C : Equivalent PO de morphine + placébo SC – Bras D : Equivalent PO de morphine +Kétamine SC 3 critères de jugement : – EVA à T0, T1, T12, T24, T36 et T72, à J7 et J14. – Posologies d’opioïdes à T0, T72 et fin de perfusion. – concentration plasmatique à T0, T1, T12, T24, T36 et T72.  Modélisation : Modèle PKPD de la Kétamine SC 20

21 PERSPECTIVES DE RECHERCHE En psychiatrie : PHRC en devenir, Hypothèse : La kétamine, alternative à l'électro-convulsivo- thérapie? Méthode : étude de l’efficacité antidépressive de petites doses IV de Kétamine chez des patients dépressifs résistants aux traitements médicamenteux conventionnels. 21

22 CONCLUSION La Kétamine est largement utilisée dans le monde de l’anesthésie, l’analgésie et son utilisation s’ouvre à d’autres domaines (psychiatrie). Cependant, il persistent de nombreuses zones d’ombre, notamment concernant son efficacité analgésique et antidépressive, son mode d’action et ses propriétés pharmacocinétiques et dynamiques. Il s’agit d’une bonne candidate à la recherche clinique et la modélisation pharmacologique. KETAMINE : MIRACLE ou MIRAGE? 22

23 BIBLIOGRAPHIE 1.Riou B, Langeron O, Gosgnach M, Chauvin M, Riou B. La kétamine. Pharmacologie en anesthésie-réanimation. Paris : Arnette : 1999. p. 287-301 2.Grahame-Smith DG, Aronson JK. Oxford textbook of clinical pharmacology and drug therapy. 3rd Edition. Oxford: Oxford University Press, 2002. 3.Fisher K, Coderre TJ, Hagen NA. Targeting the NMethyl-D-Aspartate receptor for chronic pain management:preclinical animal studies, recent clinical experience and future research directions. Journal of Pain and Symptom Management 2000;20(5):358–73. 4.Dickenson 1994, Dickenson AH. Neurophysiology of opioid poorly responsive pain. Cancer Surveys: Palliative Medicine:Problem Areas in Pain and Symptom Management 1994;21:5–16. 5.Mao J, Price DD, Mayer DJ. Mechanisms of hyperalgesia and morphine tolerance: a current view of their possible interactions. Pain 1995;62:259–74. 6.Mayer DJ, Mao J, Price DD. The association of neuropathic pain, morphine tolerance and dependence, and the translocation of protein kinase C. NIDA Res Monogr 1995. 147:269–98. 7.Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003351. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Bell R, Eccleston C, Kalso E.Cochrane Database Syst Rev.Bell REccleston CKalso E 8.Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD003351. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Bell RF, Eccleston C, Kalso EA.Cochrane Database Syst Rev.Bell RFEccleston CKalso EA 9.Sosnowski M, Lossignol D, Fodderie L. Reversibility of opioid insensitive pain (abstract). World Congress on Pain. Seattle: IASP Publications, 1993:16 10.Fine PG. Low-dose ketamine in the management of opioid nonresponsive terminal cancer pain. Journal of Pain Symptom Management 1999;17:296–300. 11.Bell RF. Low-dose subcutaneous ketamine infusion and morphine tolerance. Pain 1999;83:101–3 12.McMahon S, Kolzenburg M editor(s). Wall and Melzack’s Textbook of Pain. Fifth. Elsevier Churchill Livingstone, 2005. 13.Twycross R, Wilcock A, Toller CS. Symptom management in advanced cancer. Fourth. Oxford: palliativedrugs.com Ltd, 2009 14.Lauretti GR, Lima ICPR, Reis MP, Prado WA, Pereira NL. Oral ketamine and transdermal nitroglycerin as analgesic adjuvants to oral morphine therapy for cancer pain management. Anesthesiology 1999;90:1528–33. 15.Lauretti GR, Gomes JMA, Reis MP, Pereira NL. Low doses of epidural ketamine or neostigmine, but not midazolam, improve morphine analgesia in epidural terminal cancer pain therapy. Journal of Clinical Anaesthesia 1999;11:663–8. 16.Ishizuka P, Garcia JBS, Sakata RK, Issy AM, Mulich SL. Assessment of oral S(+) ketamine associated with morphine for the treatment of oncologic pain. Revista Brasileira de Anestesiologia 2007;57(1):19–31. 17.Currow DC, Hardy J, Sanderson C, Spruyt O, Eckermann S, Plummer J, Quin S. A randomised, double-blind placebo-controlled, multi-site study of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. European Journal of Cancer. 2011; Vol. 47:S152 18.Salas S, Frasca M, Planchet-Barraud B, Burucoa B, Pascal M, Lapiana J-M, et al.Ketamine analgesic effect by continuous intravenous infusion in refractory cancer pain:considerations about the clinical research in palliative care. Journal of Palliative Medicine 2012;15(3):287–93. 19.Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W, Casuccio A. Analgesic effect of intravenous ketamine in cancer patients on morphine therapy: a randomized, controlled, double-blind, crossover, double-dose study. Journal of Pain & Symptom Management 2000;4:246–52. 20.Yang CY,Wong CS, Chang JY. Intrathecal ketamine reduces morphine requirements in patients with terminal cancer pain. Canadian Journal of Anaesthesia 1996;43(4):379–83. 21.AFFSAPS. Juin 2010. 23

24 MERCI DE VOTRE ATTENTION 24

25 Méta – analyse Cochrane 2003, mise à jour en 2012. Résultats : Sélections de 7 essais dont 2 inclus=> Yang 1996; Mercadante 2000 EtudePopulationMéthodeRésultats Mercante 2000 « Alternatives treatments of breakthrough pain in patients receiving spinal analgesics for cancer pain » 10 patients, avec cancer et douleurs neuropathiques non soulagées par la Morphine. Etude prospective randomisée en double-aveugle, en cross- over. Administration d’une dose unique en 30 min de : - NaCl IV (placebo), - ou kétamine 0,25mg/kg IV, - ou kétamine 0,5mg/kg IV. Wash-out de 2 jours. Evaluation EVA avant l’injection T0, T30min, T60minet T180min. Association Kétamine+morphine: -réduction de l’intensité de la douleur de plus de 50% -effet maximal 30 à 60 min après bolus IV -efficacité persistant à 180 min Eficacité Effets indésirables : -hallucinations (4 patients après 0,5 mg/kg dont 3 patients aussi après 0,25 mg/kg), -Somnolence/confusion : augmentation significative dans les groupes traités/placebo Yang CY 1996 « Intrathecal ketamine reduces morphine requirements in patients with terminal cancer pain » 20 patients avec cancer en stade avancé et douleurs traitées par des opioïdes. Etude prospective, randomisée, double Aveugle, cross-over. Administration intrathécale 2X/j : - morphine 0,05mg, - Ou morphine 0,05mg + kétamine 1mg, - Et titration de la morphine IT et interdoses de morphine 5mg IM pour EVA < 3. Pas de wash-out : quand 48h d’antalgie efficace changement de groupe. Réduction significative de la quantité de morphine par Co-administration de kétamine In fine, dose de morphine IT nécessaire: -0,38 mg pour groupe morphine seule -0,17mg pour groupe avec kétamine. Effets indésirables :. prurit, rétention d’urine, constipation, nausée, hallucination : même fréquence dans les 2 groupes. - 1 sensation de rêve éveillé. EVAT0T30T180 Groupe 0.55.90.21.8 Groupe 0.256.61.43.8 25