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Le Centre dEtudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie EA 4258 FR CNRS 3038 INC3M - SF 4206 ICORE.

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1 Le Centre dEtudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie EA 4258 FR CNRS 3038 INC3M - SF 4206 ICORE

2 Le Centre dEtudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie Créé en 1974 par le Prof Max Robba Dirigé entre 1998 et 2010 par le Prof Sylvain Rault

3 Moyens Humains 29 Personnels permanents dont 12 HDR (au 1 er octobre 2012) 7 Professeurs 10 Maîtres de Conférences dont 5 HDR 5 Ingénieurs de Recherche (dont 1 partagé avec le LCMT et 2 contractuels au sein du LMR) 1 Ingénieur dEtudes 1 Assistant Ingénieur (partagé avec le GMPc) 2 Techniciens 2 Adjoints Techniques 1 AST 7 Personnels temporaires (au 1 er octobre 2012) 1 Ingénieur de Recherche 1 Ingénieur dEtudes 3 Post-Doctorants 2 ATER 2 Consultants 9 Doctorants (au 1 er octobre 2012) Nombreux stagiaires : M1, M2, IUT, Elèves Ingénieurs etc…

4 Locaux Nouveaux locaux intégrés en janvier 2009, Bd Becquerel sur le campus de lUFR des Sciences Pharmaceutiques Surfaces : 1420 m² Bientôt voisins (rentrée 2014) du nouveau Pôle de Formation de Santé

5 Budget 2013 (hors salaires titulaires) : euros dont de contrats

6 Production scientifique 2012 Publications et articles douvrage : 24 (Impact Factor moyen : 3,27) J Chem Inf Model Tetrahedron Behavioural Brain Research Bioorg Med Chem Org Lett Med Chem Commun Steroids Pure Appl Chem Ecotoxicol Environ Saf Molecules J Enzyme Inhib Med Chem Eur J Med Chem J Med Chem J Biomaterials Brevets : 3 Conférences dans congrès :11 Thèses soutenues : 7

7 Activités de lUnité Lactivité de lunité est orientée prioritairement vers le domaine du Drug Design appliqué à la cancérologie et aux neurosciences en intégrant les travaux ressortant aux disciplines de la chimie médicinale, de la chimie organique, de la chimie analytique, de la biophysique, de la galénique et de la chemoinformatique, ainsi quà la constitution et à lexploitation de chimiothèques. Une dernière thématique chimie-santé-environnement est en émergence. Elle a pour objectif destimer les risques pour la santé et lenvironnement qui sont associés aux composés chimiques et de proposer le remplacement des composés jugés les plus préoccupants.

8 Organigramme fonctionnel Le CERMN sarticule autour de trois plate-formes (chimie médicinale, chemoinformatique, screening et drugabilité) dont les personnels sont répartis dans trois équipes thématiques (cancérologie, neurosciences, chimie-santé- environnement). Ces équipes bénéficient également : - des services dune chimiothèque qui gère les nouveaux composés synthétisés (près de aujourdhui) ainsi que leur évaluation biologique, - dun plateau analytique pour la détermination structurale - et dune cellule de valorisation, composée de consultants issus de lindustrie pharmaceutique, pour léventuelle exploitation commerciale des découvertes.

9 Organigramme fonctionnel La chimiothèque, sous certaines conditions, est également accessible aux biologistes et pharmacologues extérieurs qui souhaitent évaluer les composés quelle contient. Les résultats sont exploités en commun par le CERMN et le partenaire biologiste ou pharmacologue et peuvent donner lieu à de nouveaux travaux de chimie réalisés au CERMN. Enfin un Laboratoire Mixte de Recherche (LMR), entité commune entre lUniversité de Caen Basse-Normandie et les laboratoires Servier, emploie depuis plus de 10 ans au sein du CERMN une équipe constituée de plusieurs personnels qui développent des programmes de recherche collaboratifs.

10 Equipe Cancérologie AS Voisin Chiret, MC-HDR (Resp) Stratégies Antiangiogéniques Stratégies Proapoptotiques R Bureau, Pr J Sopkova, Pr Equipe Neurosciences F Fabis, Pr (Resp) Sérotonine et Imagerie Alzheimer et MTDL Equipe Chimie-Santé-Environnement R Bureau, Pr (Resp) Modèles Prédictifs en (Eco)Toxicologie Protection des Abeilles LMR S Rault, Pr (Resp) X Feng, IR M Jouanne, IE S Lemaître, IR Plate Forme Chimie Médicinale Plate Forme Chemoinformatique C entre d E tudes et de R echerche sur le M édicament de N ormandie Directeur : P Dallemagne, Pr Directeur-Adjoint : R Bureau, Pr Secrétariat, Comptabilité : M Feuillet, ADT ACMO Hygiène et Sécurité : C Fossey, IR Entretien : JF Ernault, ADT ; C Lebon, ADT Animation Scientifique : C Rochais, MC-HDR Communication : A Lepailleur, MC ; J Quintin, MC ; A Lesnard, IE Prospective : A Malzert-Fréon, MC-HDR ; AS Voisin-Chiret, MC-HDR Ouverture Internationale : MP Halm-Lemeille, MC E Chosson, MC M De Giorgi, Post-doc L El Kihel, Pr S Perato, ATER M Pereira Rosenfeld, MC S Rault, Pr AS Voisin Chiret, MC-HDR Chimiothèque S Rault, Pr (Resp); JC Lancelot, IR; A Lesnard, IE; C Lebon, ADT; P Suzanne, IE Plateau Analytique F Fabis, Pr (Resp); R Legay, IR; JF Lohier, IE; J Sopkova de Oliveira Santos, Pr T Cailly, MC V Collot, Pr P Dallemagne, Pr F Fabis, Pr C Fossey, IR C Lecoutey, IR J Quintin, MC C Rochais, MC-HDR S Stiebing, TCH A Lepailleur, MC J Sopkova, Pr R Bureau, Pr F Dulin, Post-doc MP Halm Lemeille, MC-HDR A Lepailleur, MC-HDR Bd Becquerel Caen cedex France 33 (0) (tel) – 33 (0) (fax) Cellule de Valorisation P Bovy, consultant; S Mignani, consultant; JM Stuzmann, consultant Plate Forme Screening et Drugabilité A Malzert Fréon, MC-HDR (Resp); C Ballandonne, TCH; S Corvaisier, ASI; E Lohou, ATER; M Since, MC

11 Lactivité de recherche principale du CERMN a trait à la découverte de principes actifs à visée thérapeutique ou diagnostique dans le domaine de la cancérologie et des neurosciences Drug Discovery ou Drug Design, 1 ère phase du cycle de vie du médicament

12 Maladie = dérèglement cellulaire que lon peut espérer corriger au moyen dun principe actif thérapeutique capable dinteragir avec une cible cellulaire impliquée dans le dérèglement cible = serrure, principe actif = clef

13 La cible cellulaire appartiendra soit au malade soit à un organisme infectieux - Enzyme (catalyseur biochimique), - Récepteur (bouton déclencheur d'événement), - Canal membranaire (voie de communications entre cellules), - ADN etc...

14 Le principe actif aura pour mission - Soit de restaurer le fonctionnement de la cible devenu défaillant la clef déverrouille la serrure (ex : antidépresseurs) - Soit dempêcher la cible de fonctionner la clef ferme le verrou pour : - éviter l'emballement du système (ex : certains antihypertenseurs) - ou détruire le microorganisme auquel elle appartient (ex : les antibiotiques)

15 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie En rapport avec les thématiques de lUnité de Recherche Exemple la maladie dAlzheimer (MA)

16 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire Dintérêt thérapeutique dans la maladie choisie Exemple : lenzyme acétylcholinestérase dont linhibition restaure la transmission cholinergique défaillante dans la MA

17 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible (= hit discovery) En fabriquant une nouvelle copie de la clef originale : me too drug ! Exemple du composé MR26086, analogue du Donépézil (Aricept®) un médicament anti-Alzheimer

18 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible (= hit discovery) Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille de chimiothèque 3 démarches possibles

19 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible (= hit discovery) Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille de chimiothèque A) Fouille in vitro de toutes les molécules contenues dans la chimiothèque vis-à- vis de la cible biologique High Throughput Screening

20 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible (= hit discovery) Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille de chimiothèque B) Fouille in silico par recherche de similarité structurale entre les molécules de la chimiothèque et les principes réputés actifs sur la cible (approche pharmacophorique) Le travail des chemo-informaticiens Aromatic ring H acceptor Basic centre 8.1Å 6.7Å 3.7Å 3.8Å Aromatic ring 11.3 Å 9.4Å

21 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible (= hit discovery) Ou bien en essayant toutes les clefs déjà fabriquées au laboratoire : la fouille de chimiothèque C) Fouille in silico par recherche dinteractions entre les molécules de la chimiothèque et la cible retenue (approche par docking) Le travail des chemo-informaticiens

22 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible - Démontrer lactivité in vitro du hit : In vitro veritas ! Exemple : le test dEllman pour évaluer lactivité inhibitrice de lacétylcholinesterase exprimée par le hit Hit avéré

23 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible - Démontrer lactivité in vitro du hit - Transformer le hit en lead (= hit to lead chemistry) Au tour des pharmacochimistes ! Aménagements chimiques du hit pour améliorer ses activités biologiques Synthèse et tests in vitro Sélection du lead

24 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible - Démontrer lactivité in vitro du hit - Transformer le hit en lead - Vérifier la drugabilité du lead (= lead optimisation)

25 Cible cellulaire La démarche de Drug Design - Vérifier la drugabilité en mesurant les paramètres physicochimiques du lead - et proposer des aménagements chimiques ou galéniques pour, le cas échéant, améliorer celle-ci : ex la vectorisation du lead sous la forme de nanoparticules

26 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible - Démontrer lactivité in vitro du hit - Transformer le hit en lead - Vérifier la drugabilité du lead - Enfin confier le lead aux pharmacologues

27 La démarche de Drug Design - Choisir une maladie - Choisir une cible cellulaire - Sélectionner une molécule hit potentiellement active sur la cible - Démontrer lactivité in vitro du hit - Transformer le hit en lead - Vérifier la drugabilité du lead - Enfin confier le lead aux pharmacologues Tests comportementaux in vivo notamment chez le rongeur éventuellement transgénique (ex : souris Alzheimer)

28 Principaux programmes en cours au CERMN Équipe neurosciences Recherche de principes actifs dintérêt thérapeutique pléiotrope dans la maladie dAlzheimer Recherche de marqueurs dintérêt diagnostique dans la maladie dAlzheimer

29 Principaux programmes en cours au CERMN Équipe cancérologie Recherche de perturbateurs des interactions protéine-protéine à potentialités pro-apoptotiques Recherche dinhibiteurs spécifiques de la kinase FLT3-ITD

30 Principaux programmes en cours au CERMN Équipe chimie-santé-environnement Mise au point de modèles prédictifs en (éco)toxicologie Lutte contre les parasites des abeilles

31 Le Centre dEtudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie EA 4258 FR CNRS 3038 INC3M - SF 4206 ICORE Contact : Prof Patrick Dallemagne, directeur


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