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La Prévention du VIH. Introduction = Evolution des concepts dans les pays du Sud : Jusquen 1996 : « pas de traitement sans prévention » Mais obstacles.

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1 La Prévention du VIH

2 Introduction = Evolution des concepts dans les pays du Sud : Jusquen 1996 : « pas de traitement sans prévention » Mais obstacles à la prévention: accès au préservatif manque de connaissance du statut sérologique du partenaire Des bonnes « surprises » : la circoncision comme prévention Actuellement : « traitement comme prévention » Le traitement dans les couples « sérodifférents » Trithérapies Traitement pré/post exposition du partenaire La PTME (Prévention de la Transmission Mère-enfant) …en attendant le vaccin…

3 Outils de prévention Préservatif Utilisation systématique dans couple « sérodifférent » : protection estimée entre 85 et 90% Circoncision Plusieurs études couples hétérosexuels : diminution des contaminations : réduction du risque : 51 à 60% Métanalyse en 1999 : Weiss et al. AIDS 2000, 14: , Rakaï en Ouganda, Gray et al. Lancet, 2007, 657–66 Couples homosexuels Peu de données, à priori, pas de diminution des risques si réceptif Méta analyse Millett, GA. JAMA. 2008;300(14): Diminution si insertif Templeton, DJ, ASHM, 2008 Bénéfice pour les femmes? Indirect : réduction prévalence masculine baisse prévalence féminine : Modèles mathématiques : si 50% circoncis, - 20% infectées Hankins, C, ONUSIDA, Conf Francophone VIH SIDA Casablanca 2010

4 Cohorte de couples hétérosexuels séro-différents en Afrique 7 pays, suivi 2 ans Femme infectée : couples, Homme infecté : couples Mise sous traitement selon recommandations nationales 151 contaminations par le VIH, 108 transmissions intra-couple = Taux de transmission : 2,1 % par an Donnell D, CROI 2010, Abs. 136 Transmissions intra- couple Taux de transmission (%)IC 95 % Sans ARV1022,241,84-2,72 Sous ARV10,370,09-2,04 = Réduction du risque de 92% par le traitement (p = 0,004) ajusté sur CD4 et temps de suivi Le traitement comme « prévention »

5 Traitement pré/post exposition du partenaire Microbicides Sulfate de cellulose : peu deffet Anti-rétroviraux en gel avant rapports, bi-hebdomadaire (TDF, Maraviroc, TDF+FTC...) PrEP : Prophylaxie pré-exposition /PEP : prophylaxie post-exposition Anti-rétroviraux oraux en prophylaxie... en cours détude conséquences sur comportements sexuels à risques ?..

6 Prévention de la Transmission Mère- Enfant (PTME) du VIH

7 Etat des lieux : femmes et VIH Femmes : 51% des personnes infectées par le VIH en Afrique sub-saharienne Disparités : Swaziland : prévalence : femmes (23%) / hommes (7%) Tchad : prévalence : femmes (3%) / hommes (2,5%) ONUSIDA, 2008, 2009 % de femmes enceintes séropositives : disparités++ Afrique Australe (Bostwana, Swaziland) : 40% Afrique Est (Ethiopie, Kenya) : 5-10% Afrique Ouest (Burkina, Côte dIvoire, Ghana) : 5% Rapport sur lépidémie mondiale de SIDA, 2008, ONUSIDA

8 Femmes enceintes recevant ARV Enfants recevant prophylaxie ARV Source : OMS, UNICEF, 2010 Accès femmes à la PTME

9 Source : OMS, UNICEF, 2010 Pourcentage des femmes enceintes séropositives traitées pendant la grossesse, de 2005 à 2009 Etat des lieux en 2009 : PTME

10 Principes de la PTME (I) : TME en fonction du moment de la transmission Pendant la grossesse (6-7%): In utero, via le placenta Au cours de laccouchement (19%): transmission muqueuse Post partum (15-17%): lait maternel lait maternel TOTAL = 30-40% DE RISQUE DE RISQUE 10

11 Principes de la PTME (II) Placenta et membranes intacts : pas de passage de virus de la mère à lenfant Pb des IST : inflammation placenta et annexes Pas de TME avant SA car pas de CD4 fœtaux Grossesse : Une des seules urgences de ttt ARV Critère de mise sous traitement à vie ?(USA) « la PTME ne se termine quavec la connaissance du statut infectieux de lenfant »

12 Principaux déterminants de la TME Charge virale VIH maternelle (CV) +++ Bon reflet de la CV sécrétions génitales/lait maternel Doit être indétectable au 3 ème trimestre Rupture prématurée des membranes Autres : Etat immunitaire de la mère (CD4) Statut nutritionnel mère Paludisme (indirectement : FDR prématurité, PPDN) Gestes invasifs ou traumatisants en cours de grossesse (amniocentèse, cerclage, version par manœuvres externes, amnioscopie) Accouchement prématuré IST, chorio-amniotite, fièvre pendant le travail Pas dincidence : épisiotomie, déchirure vaginale, extraction instrumentale

13 Les 4 temps de la PTME (I) Eviter la contamination Prévention Primaire Planning familial In utéro Dépistage ARV Per partum ARV Accouchement propre Post partum Allaitement artificiel Prophylaxie ARV post natale Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 après la contaminationavant la contamination 15-35% ~1% En France, TME :

14 Les 4 temps de la PTME (II) 1. Conseil et dépistage du VIH, planning familial 2. ARV et supplémentation nutritionnelle 3. En salle de naissance 4. ARV et alimentation du nourrisson

15 Dépistage insuffisant (I) Source : OMS, UNICEF, 2010 Inde=21%, Nigéria=3% Afrique du Sud>95%... Pourcentage des femmes enceintes testées pour le VIH, de 2005 à 2009

16 Dépistage insuffisant (II) Etude au Botswana Méthodes : femmes VIH - en début de grossesse 400 femmes re-testées au moment de l'accouchement 244 femmes re-testées à l'occasion de la vaccination de leur enfant âgé de 9 à 15 mois Résultats Accouchement : 5/400 femmes VIH+ (1,3%) Vaccination enfant : 7/244 femmes VIH+ (2,9%) Conclusion Près de la moitié de la TME (43%) résulterait de contaminations per- gravidiques ou post-partum ! Modification dalgorithme ? Tester 2 fois les femmes? Tester les maris pour dépister les femmes à risques? Lu L, CROI 2009, Abs Lu L, CROI 2009, Abs. 91

17 Dépistage et planning familial (III) Dépistage : But : dépister la primo-infection ! PInf pdt grossesse ou allaitement : >90% transmission Accès au dépistage : 2 options « opt in » : volontaire « opt out » : systématique, sauf refus exprimé Dépistage en salle de naissance : test rapide Planning familial : planifier grossesse quand statut immunologique satisfaisant

18 Les 4 temps de la PTME (III) 1. Conseil et dépistage du VIH, planning familial 2. ARV et supplémentation nutritionnelle 3. En salle de naissance 4. ARV et alimentation du nourrisson

19 Traitement ARV : principes Quand le débuter? Évaluer le statut immunitaire de la femme Evaluation du risque Ttt prophylactique?+/- Ttt pour elle-même? Quels ARV? ARV et allaitement Recommandations OMS 2009

20 ARV : Quand débuter ? (II) évaluer le statut immunitaire Traitement plus précoce (Recom 2009): Si CD4<350/mm³ (en France CD4< 500/mm³) Traitement à débuter dès que possible Indication traitement à vie ! Si CD4>350/mm³ (en France CD4> 500/mm³) Traitement dès 14 SA Ne pas oublier le cotrimoxazole ! Recommandations OMS : T4<200 ou 15% Diminution :chorioamniotites, prématurité, mortalité néonatale Walter J et al, CROI 2006 Intérêt sur la prévention anti-palustre Thera et al, 2005

21 Les 4 temps de la PTME (IV) 1. Conseil et dépistage du VIH, planning familial 2. ARV et supplémentation nutritionnelle 3. En salle de naissance 4. ARV et alimentation du nourrisson

22 PTME : per-partum Dépistage si non fait ! Test rapide en salle daccouchement Si +, perfusion AZT + NVP du (poursuivre ARV 15 jours) AZT IV dose de charge puis entretien jusquà clampage cordon Césarienne par « experts » Si CV > 400 copies/mL à 36 SA ou si < 1 mois de ttt ARV À 38 SA, avant travail (contractions=échanges sang) Intérêt sur réduction TME : ssi pas prophylaxie avant accouchement Read, J.S. Cochrane Database Syst Rev, 2005 (4) Accouchement « propre » Éviter les TV, désinfection filière vaginale Laver lenfant dans désinfectant Pas daspiration gastrique systématique Disponibilité des ARV en salle de naissance

23 Les 4 temps de la PTME (V) 1. Conseil et dépistage du VIH, planning familial 2. ARV et supplémentation nutritionnelle 3. En salle de naissance 4. ARV et alimentation du nourrisson

24 Contre-indiqué si autre solution Risque contamination : TME de 14 à 24% FDR : CV, stade avancé, patho mammaire, PInf, allaitement prolongé 0,8 à 1,2% / mois 75% dans les 6 premiers mois Nduati, R, JAMA, 2000; 284:956-7 / Métanalalyse, JID 2004; 189 : Afrique : durée médiane de lallaitement : 21 mois Allaitement maternel (I)

25 Allaitement maternel (II) Allaitement artificiel : supprime la TME mais... Stigmatisant dans certaines situations Problème économique Risque dapports insuffisants : étude au Zimbabwe : enfants recevant lait maternel : 87% des apports recommandés enfants non allaités < 50% des apports Lunney, KM, J Nut, 2008 ;138:351-7 Hygiène de la préparation Augmente le risque de diarrhées Pas de facteur protecteur de lallaitement maternel

26 Allaitement maternel (III) 53% 62% 48% Thior et al, JAMA 2006; 296: Causes principales de décès : diarrhées et pneumonies

27 Allaitement maternel (IV) et Allaitement artificiel critères AFASS OMS 2006 « Acceptable » Acceptable dans cette culture ou société « Feasible » Faisable si la famille peut comprendre comment préparer le lait et être disponible pour le faire 8 fois par jour « Affordable » La famille a les moyens de payer le lait + les autres éléments nécessaires à sa préparation « Sustainable » Au long terme, le lait artificiel est disponible en quantité suffisante pour couvrir les besoins nutritionnels de lenfant « Safe » La famille a accès à de leau propre pour nettoyer les biberons et préparer le lait; le lait est suffisamment nutritif et conservé dans de bonnes conditions

28 Allaitement maternel (V) EXCLUSIF Protéines animales : réaction inflammatoire du grêle Difficile en pratique : seules 10% des femmes à 3 mois Becquet, JAIDS, 2005; 40:600-8 en Afrique subsaharienne : chez 41% < 4 mois et 25% < 6 mois Allaitement mixte => transmission x 2

29 Allaitement maternel (VI) allaitement protégé : concept Prophylaxie antirétrovirale chez la mère poursuivie jusquà fin de lallaitement maternel = allaitement protégé Prophylaxie chez lenfant durant lallaitement maternel = traitement post-exposition Combinaisons des deux

30 Allaitement maternel (VII) allaitement protégé : les études Nduati R, IAS 2007, Abs. TUBS202 Taux de transmission Aucun ,3 6,5 4,75 1,6 NVPdu scZDV + 3TC ScZDV + NVPdu sc (ZDV + 3TC) + NVPdu Mitra (ZDV/3TC/NVP) Amata (d4T/3TC/NVP ou ZDV/3TC/EFV) Monothérapie ZDV sc = short course (7 jours) Efficacité des ARV en PTME chez des nourrissons africains nourris au sein ( ) %

31 Cohorte prospective, n=500 trithérapie au 3e trimestre de grossesse puis choix : Allaitement maternel protégé Allaitement artificiel Rq: HAART systématique chez mère < 350 CD4 ou stade 4 TME VIH liée à allaitement maternel à M9 = 0,5% Mortalité à M9 : 3,3% Allaitement maternel 5,7% Allaitement artificiel (p=0,02) Peltier, A, AIDS 2009 Allaitement maternel (VIII) Etude au Rwanda : Amata

32 Naissance 6 mois HIV+ Femmes à laccouchement (CD4 < 250, Hb >7g/dL) ARV pour lenfant : PEP (I) prophylaxie post exposition 1 semaine Tous les bras : Allaitement maternel AZT/3TC X 1 sem AZT/3TC X 1 sem AZT/3TC Mère Enfant NVP NVPd u bras 1 : groupe contôle (N=668) AZT/3TC X 1 sem AZT/3TC X 1 sem AZT/3TC X 1 sem AZT/3TC X 1 sem AZT/3TC/LPV-r Mère Enfant bras 2 : traitement ARV chez la mère (N=851) AZT/3TC X 1 sem AZT/3TC X 1 sem AZT/3TC X 1 sem AZT/3TC X 1 sem NVP Mère Enfant bras 3 : NVP chez lenfant (N=848) AZT/3TC X 1 sem AZT/3TC X 1 sem NVPdu Chasela C, IAS, Afrique du Sud, 2009, Abst. WE LB C 103 Étude BAN = Allaitement protégé = Prophylaxie post-exposition

33 ARV pour lenfant : PEP (II) Age (semaines) Groupe contrôle vs traitement ARV maternel: p= 0,003 Groupe contrôle vs NVP chez lenfant : p <0,0001 Traitement ARV maternel vs NVP chez lenfant : p= 0,12 6.4% 3.0% 1.8% Control traitement ARV maternel NVP chez lenfant 2% 4% 6% 8% Probabilité dinfection 0

34 Supplémentation nutritionnelle Malnutrition et transmission mère-enfant Malnutrition maternelle Perte de poids : risque doublé de TME Villamor, E. J Acquir Immune Defic Syndr, (5) Carence vitaminique, anémie Mehta, S. Am J Clin Nutr, (6) Petit Poids de Naissance (< 2500g) TME : 1,9 fois plus de risque Fawzi, W, and al. Aids, (9) Supplémentation Intérêt controversé de la supplémentation protéino-énergétique Micronutriments : Vit B, E : moins de décès dus à IO, augmentation poids naissance, ralentissement progression maladie … Vitamine A : augmentation poids de naissance Shah, PS and al. Cmaj, (12), Wiysonge, CS, and al. Cochrane Database Syst Rev, 2005(4)

35 Comment et quand sevrer ? Recommandations OMS 2006 Précoce : à 6 mois Court sur 3 jours = traumatisant Toujours problématique : RR transmission = 2 Risque mortalité chez non contaminés Nouvelles recommandations 2009 : Allaitement 1an Sevrage sur 1 mois Arrêt des ARV 1 semaine après la fin de lallaitement Alimentation de remplacement adaptée < 6 mois : lait pour NRS, lait maternel traité par la chaleur > 6 mois lait de vache, lait pour NRS

36 Nouvelles recommandations 2009 OMS 8

37 Nouvelles recommandations OMS (III) Si indication pour la santé de la mère Stade OMSCD4 non disponibles CD4 disponibles 1Ne pas traiterTraiter si CD4 < 350 2Ne pas traiter 3TraiterTraiter quel que soit le taux de CD4 4Traiter Principes : - Débuter les ARV quel que soit lâge gestationnel - Continuer pendant la grossesse, laccouchement et après - Indications :

38 Nouvelles recommandations OMS (IV) Si indication pour la santé de la mère Mère Première intention AZT + 3TC + NVP ou AZT + 3TC + EFV* Alternative TDF + 3TC (ou FTC) + NVP ou TDF + 3TC (ou FTC) + EFV* * À partir second trimestre EnfantAllaité NVP pendant 6 semaines Non allaité AZT ou NVP pendant 6 semaines En France : rapport Yéni AZT+3TC+LPV/r En France : AZT 6 semaines

39 Nouvelles recommandations OMS (V) Femmes non en indication de traitement Principes : stratégie efficace de prophylaxie par ARV efficace débutée dès la 14ème semaine de grossesse ou dès que possible si après 2 ème trimestre 2 options de traitement En France, Yéni 2010 : AZT+3TC+LPV/r dès 26 SA (voire 14 SA) Enfant : AZT 6 semaines ou NVPdu + AZT+3TC si femme vue tardivement

40 Renforcement de la prophylaxie néonatale (Rapport Yéni 2010) Si prise en charge tardive : Pendant 3 ème T et/ou si la CVmaternelle reste élevée (CV> copies/mL) à laccouchement À laccouchement Si FDR concernant les conditions daccouchement rupture prolongée de la poche des eaux, chorio-amniotite, hémorragie, blessure du nouveau-né durant lextraction 3 schémas débutés dans les 48-72h, pdt 4 semaines de trithérapie ARV pour lenfant : AZT + 3TC + LPV/r AZT+ 3TC+ NVP en dose unique (à la naissance) AZT + 3TC + NVP en une prise quotidienne pendant 15 jours

41 Problèmes liés à la PTME ARV et conséquences fœtales : Pas de prématurité, pas de malformation fœtale Méta analyse, Kourthis AP, AIDS 2007 : 21 ; Atteinte neurologique? Cytopathies mitochondriales 12 / 2644 enfants VIH - exposés aux ARV dans cohorte française ANRS CO1 EPF Williams P et al., Conférence Mexico, 2009, abst. MOAB0102 Hypotrophie? Ekouevi DK, AIDS 2008 : 22; PTME et émergence des résistances : problème de la NVP Pour la femme : 25% mutations à 6-8 sem, 8% à 6 mois grossesse suivante : TME=11,1% vs 4,2% à 6 sem de vie traitement ultérieur : échec virologique = 40% si dans les 6 mois post- PTME Pour lenfant : + mutations, + déchec virologique Eshleman, SH, JAIDS, 2004 / Wind-Rotolo, M, JID, 2009 / Martinson NA, AIDS 2009 / Lockman, S, NEJM, 2007

42 Lenfant séropositif

43 Le VIH chez lenfant (I) Spécificités Primo-infection différente / adulte : charge virale ARN + élevée dans les premiers mois de vie Rouet, Pediatrics, 2003 Réponse au traitement antirétroviral ? Contrôle virologique globalement moins bon chez les enfants Quels sont les déterminants de cette variabilité ? Stock viral ? Observance ? Pharmacocinétique ? Pharmacocinétique : données rares <3 ans

44 Le VIH chez lenfant (II) Formes graves : acquise pendant la grossesse/accouchement Potentiel évolutif + rapide que ladulte : 50% de décès à 2 ans Diagnostic urgent car traitement urgent : dès 4-6 sem chez enfant né de mère VIH+ dès signes cliniques si sérologie mère inconnue remontée CD4 dépend taux à la mise sous traitement Essai PACTG 219

45 Diagnostic de lenfant (I) Avant 18 mois, impossibilité de faire le diagnostic sur la sérologie persistance des anticorps maternels disparition Ac : mois (50% ont perdu à 10 mois) Mise en évidence + précoce du virus par : PCR à 4-6 sem (ARN (v libre) ou ADN (v intracellulaire)) Par immunologie (Up24ag) Sang total ou Papier Buvard (DBS:Dried Blood Spot) Confirmation par sérologie à 18 mois

46 Diagnostic de lenfant (II) En labsence de PCR, avant 18 mois (OMS 2006) : confirmation de lexposition au VIH par sa sérologie positive et existence clinique dun symptôme définissant le sida pneumocystose pulmonaire, méningite à cryptocoque, cachexie, Kaposi ou TB extra pulm… : stade IV OMS ou existence de 2 ou + des symptômes suivants : candidose buccale pneumonie sévère infection sévère Étude au Rwanda : Se=77% et Spé=53% (Peletier A, Casablanca 2010) ! Facteurs confondants : malnutrition et tuberculose pulmonaire = CONSIDERER QUE VIH+

47 Principes de la prise en charge Avant le diagnostic dinfection Cotrimoxazole : début à lâge de 6 semaines poursuivi si contaminé, arrêté sinon (confirmation sérologique) éviter vaccination / BCG : étude argentine chez 487 enfants infectés 5,3 % de complications localisées et 0,8 % de complications disséminées vs < 0,04 % et < 0,0002 % pour la population générale Uriarte V et al., Conférence Mexico 2009, abstr MOAB0302 Si enfant infecté : Débuter le plus rapidement possible le traitement ARV Revue de la littérature (en Afrique) : CD4 chez enfants à linitiation du traitement : 6 % à 15 % CD4 < 10 % dans 53 % des cas Sutdiffe CG et al., Lancet Infect Dis, 2008, 8, Essai CHER Violari A, NEJM, 2008; 359:

48 Atelier PTME Bujumbura 48 Essai CHER n= 375 infection VIH diagnostiquée avant 12 sem et CD4 % > 25% Bras 1 N=125 Traitement différé Bras 2 N=125 Traitement court Jusquà 1 an Bras 3 N=125 Traitement long Jusquà 2 ans SUIVI pour un minimum de 3,5 ans 29/03/2014 Dès que CD4% < 20% (< 25% en août 2006) ou évènement clinique Traitement débuté dès le diagnostic

49 Atelier PTME Bujumbura 49 Essai CHER Violari A, NEJM, 2008; 359: Variablesbras 2 & 3 n = 250 bras 1 n = 125 Nombre de décès (%)10 (4%) 20 (16%) Nb enfants ayant une progression stade C ou stade B sévère (%) 16 (6%)32 (26%) 29/03/2014 Débuter le TARV avant 12 semaines réduit la mortalité précoce de 75% (p= 0,0002) Ttt systématique des enfants < 12 mois : réduit morbidité et mortalité comparativement à la clinique ou aux CD4 Résultats après une médiane de suivi de 40 semaines :

50 Les recommandations OMS (I) OMS, avril 2008 Principes : mise en œuvre dun diagnostic virologique précoce à lâge de 4 à 6 semaines chez les enfants exposés au VIH chez tous les enfants < 12 mois dont linfection à VIH est confirmée, débuter un traitement ARV systématique quel que soit le stade clinique ou immunologique

51 Les recommandations OMS (II) OMS, avril 2008 Mise en route dun traitement anti-rétroviral age< 12 mois12 – 35 mois 36 – 59 mois 5 ans et > % CD4Traiter tous< 20 < 15 CD4/mm³< 750< 350< 200 CD4 indisponibles, après 12 mois : Stade 4 : traitement Stade 3 : traitement ou guidé par Ly totaux? En France (Yéni 2008) : 25% de 1 à 3 ans et 20% >3 ans

52 Les recommandations OMS (III) OMS, avril 2008 Enfant < 12 mois exposés à la NVP AZT d4T + 3TC ou FTC + LPV/r ABC Enfant < 12 mois sans exposition à la NVP (ou si IP non disponible) Ou enfant > 12 mois AZT d4T + 3TC ou FTC + NVP / EFV ABC

53 Conclusions Des progrès certains mais : Améliorer laccès au test (secteur communautaire) Dépistage des femmes enceintes insuffisant : élargir++ option « opt out » Accès au programme de PTME Nécessité dépistage précoce du nourrisson Formes pédiatriques des ARV Inadéquation entre prévalence VIH chez les femmes enceintes et les ressources : débuter une trithérapie chez toute femme enceinte avec CD4 < 350 renforcer lensemble des dispositifs de suivi et recherche des perdus de vue


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