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La Lettre de lInfectiologue Résistance à lenfuvirtide (1) CROI 2004 - D'après L. Xu, Birmingham, abstract 659, actualisé Étude longitudinale sur 17 patients.

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1 La Lettre de lInfectiologue Résistance à lenfuvirtide (1) CROI D'après L. Xu, Birmingham, abstract 659, actualisé Étude longitudinale sur 17 patients lourdement prétraités, sous enfuvirtide pendant 5 à 107 semaines, en échec virologique (rebond virologique ou absence de suppression virale) Analyse de la résistance génotypique et phénotypique ; analyse de la capacité réplicative sur des échantillons séquentiels mutations HR1 -17/17 : présence de mutations au niveau des codons /17 : mutation isolée V38A -5/17 : mutations inhabituelles au niveau des codons 42 (N42Q/H) et 43 (N43Q) mutations HR2 -6/17 : présence dune mutation de polymorphisme S138A associée fréquemment aux mutations N43D/Q/S et G36V/D/S de HR1 à larrêt du T-20, perte rapide des mutations situées au niveau HR1 et HR2 (n = 4) 1 1

2 La Lettre de lInfectiologue Résistance à lenfuvirtide (2) Étude longitudinale sur 12 patients inclus dans TORO 2, sous enfuvirtide pendant 12 à 20 mois Analyse de la résistance génotypique et phénotypique ; analyse de la capacité réplicative sur des échantillons séquentiels présence de mutations chez 7 patients sur 12 au niveau des codons et aussi dans la partie C-terminale de HR1 mutations primaires 38, 43, 45 confèrent un haut niveau de résistance phénotypique mutations secondaires 36, 44, 72, 90, 113 capacité réplicative conservée des virus mutés à lexception des mutations 43D, 45M et 72L absence dévolution particulière du profil de résistance chez les patients traités à plus long terme avec le T-20 CROI D'après A. Monachetti, Ancône, abstract 660, actualisé 2 2

3 La Lettre de lInfectiologue Mutation K65R : épidémiologie (1) Fréquence de la mutation K65R et de son association avec les autres mutations aux INTI (daprès les données de la base génotypique de Virco) augmentation dans le temps de la prévalence de la K65R association négative entre la K65R et les TAMs CROI D'après U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé Présence de la K65R (n = 689) (%) Absence de la K65R - Présence de 1 TAM (n = ) (%) M41L10,349,4 D67N8,737,1 K70R26,727,2 M184I/V52,268,5 L210W4,128,8 T215Y7,446,9 T215F0,712,3 K219Q/E18,623, ,4 %0,9 %2,1 %3,6 % 3 3

4 La Lettre de lInfectiologue Mutation K65R : épidémiologie (2) Étude de la sélection de la K65R sur lensemble des génotypes réalisés entre 2000 et 2003 à lhôpital Tenon (n = 2 428) émergence de K65R chez des patients lourdement prétraités avec des mono- et/ou bithérapies dINTI, sans TDF (n = 20) -7 patients sous ABC + ddI -6 patients sans aucun antécédent dABC, ni de ddI -8 patients sous d4T lors de lémergence de la K65R Mutations associées Q151M chez 10/20 patients (50 %) S68G chez 13/20 patients (65 %) Q151M + S68X chez 8/20 patients (40 %) émergence de K65R chez des patients sous TDF (n = 12) -sous TDF + ABC ± ddI en une prise (n = 11) Mutations associées S68G chez 5/12 patients (43 %) Sélection de la K65R par différents INTI : TDF, ABC, ddI et d4T CROI D'après C. Amiel, Paris, abstract 627, actualisé 4 4

5 La Lettre de lInfectiologue Mutation K65R : épidémiologie (3) Incidence de la K65R en fonction des combinaisons dINTI CROI L.M. Demeter, New York, abstract 162, actualisé Combinaisons sans AZTÉchecs virologiques avec K65RÉtudes TDF/3TC/EFV7/29 (24 %)GS 903 ABC/3TC/TDF10/21 (48 %)ES ddI/3TC/TDF10/20 (50 %)CROI Abstract 51 ABC/3TC/TDF11/12 (92 %)CROI Abstract 52 Combinaisons avec AZT TZV x 1/j/TDF1/8 (13 %)CROI Abstract 53 TZV x 2/j0/82 (0 %)ACTG

6 La Lettre de lInfectiologue Diminution de lincorporation K65R, M184V Résistance aux INTI Augmentation de lexcision TAMs La résistance est la résultante de ces deux mécanismes Deux mécanismes de résistance Mécanismes de la résistance aux INTI : généralités CROI U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé 6 6

7 La Lettre de lInfectiologue Mécanismes de la résistance aux INTI : mutation K65R Étude in vitro de linteraction entre la K65R et les TAMs modèle étudiant des virus porteurs de deux profils de TAMs en présence ou non de la K65R dans un test phénotypique recombinant -profil 1 : M41L/L210W/T215Y -profil 2 : D67N/K70R/T215F/K219Q Résultats la K65R antagonise leffet des TAMs entraînant une resensibilisation des virus résistants à lAZT (quel que soit le profil) (p < 0,001) les TAMs (quel que soit le profil) antagonisent leffet de la K65R sur la résistance à lABC (p < 0,005) les TAMs (profil 2) antagonisent leffet de la K65R sur la résistance au TDF (p < 0,005) et à un moindre degré au ddI (p = 0,19) la K65R potentialise leffet de la M184V sur la résistance à lABC et au ddI (p < 0,01) la M184V antagonise leffet de la K65R sur la résistance au TDF avec une resensibilisation phénotypique (p < 0,01) CROI U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé 7 7

8 La Lettre de lInfectiologue Mécanismes de la résistance aux INTI : impact de la mutation K65R (1) Effet de la K65R sur la résistance à lAZT méthode in vitro : test dexcision de lAZT résultats La K65R diminue lactivité dexcision de 50 %, entraînant une négativation de la résistance induite par les TAMs CROI U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé Profil de mutationsTaux dexcisionVariation par rapport au virus non muté (x) Virus non muté0,0651 K65R0,0350,5 M41L/L210W/T215Y0,1241,9 M41L/L210W/T215Y + K65R0,0320,5 D67N/K70R/T215F/K219Q0,2884,4 D67N/K70R/T215F/K219Q + K65R0,0360,6 8 8

9 La Lettre de lInfectiologue Mécanismes de la résistance aux INTI : impact de la mutation K65R (2) CROI K.L White, Foster City, abstract 55, actualisé Conséquences sur la sensibilité phénotypique mesurée in vitro Abacavir ddl Ténofovir d4T AZT INTIFixation/ incorporation Stabilité par diminution de lexcision Hypersensible Sensible Résistant Sensible Effet de la K65R sur les mécanismes de résistance aux INTI 9 9

10 La Lettre de lInfectiologue Diminution de lexcision de lAZT par la K65R La K65R altère linteraction de lATP avec lAZTMP : diminution de lexcision de lAZT Daprès S. Savarianos CROI U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé 10

11 La Lettre de lInfectiologue Résistance au ténofovir (TDF) Effet des TAMs et de la M184V sur la résistance au TDF TAMs profil A : M41L/D67N/L210W/T215Y résistance au TDF par augmentation de son excision (figure) profil B : D67N/K70R/T215Y pas deffet sur lexcision profils A et B pas deffet sur la fixation/incorporation du TDF M184V augmentation de la sensibilité du TDF -augmentation de lincorporation du TDF -diminution de laffinité de fixation du dATP CROI L.M. Demeter, New York, abstract 162 ; K.L. White, Foster City, abstract 626, actualisés Mutant WT % dexcision Durée (mn) 11

12 La Lettre de lInfectiologue Mécanismes de la résistance aux INTI : synthèse CROI U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé Discrimination (incorporation/fixation) Excision K65R M184V ABC ddl 3TC TDF TAMs AZT LAZT pourrait diminuer lémergence de la K65R Antagonisme phénotypique inhibant la sélection de mutations 12

13 La Lettre de lInfectiologue Surinfection VIH-1 : fréquence et conséquences CROI D'après D. Smith, San Diego, abstract 21 ; G. Gottlieb, Seattle, abstract 454, actualisés Séquençage du génome VIH : détection de 2 souches phylogénétiquement distinctes chez un même patient alors quil ny en avait quune auparavant Californie du Sud : 54 patients enrôlés dans une cohorte après une primo-infection par le VIH-1 séquençage du gène pol à 2 reprises (intervalle moyen : 313 jours) 3 cas de surinfection (relation homosexuelle masculine) 5-13 mois après linfection initiale incidence estimée : 6,5 %/an surinfection par une souche de sensibilité différente aux antirétroviraux (M184V) -résistant sensible : 2/3 -sensible résistant : 1/3 Cohorte MACS : 32 séroconverteurs séquençage du gène env tous les 6 mois surinfection n = 1 (environ 1 an après la séroconversion) remplacement de la souche initiale (R5/NSI) par la souche surinfectante (X4/SI) progression rapide vers le sida : PCP 3 ans après la séroconversion 13

14 La Lettre de lInfectiologue Transmission de virus multirésistants Étude longitudinale évaluant lévolution des mutations de résistance transmises par contamination (résistance primaire) analyse de 12 patients avec une infection récente, suivis pendant 310 jours (médiane) CD4 moyen : 542/mm 3 et CV médiane : 5,29 log 10 copies/ml Résultats mutations aux INNTI (n = 10) -1 réversion complète (K103N K103K) après 2,8 ans -durée moyenne de réversion partielle chez les 10 patients : 375 jours mutations aux IP (n = 4) -0 réversion sur un suivi de 1,9 an mutations aux INTI (n = 5) -1 réversion partielle avec mutation intermédiaire (T215Y K215C/Y) à J réversions de la mutation M184V (1 complète à J165 ; 1 partielle à J327) Persistance pendant plus dun an après la primo-infection de la résistance primaire (quelle que soit la classe de mutation) CROI D'après S. Little, San Diego, abstract 36 LB, actualisé 14

15 La Lettre de lInfectiologue Populations virales résistantes minoritaires (1) Essai ACTG 398 : EFV + ABC + ADV + APV ± 2 e IP réponse virologique selon lexposition préalable aux INNTI et selon lexistence de mutations de résistance aux INNTI à linclusion Un traitement antérieur par INNTI est prédictif de léchec virologique, indépendamment de la présence de mutations de résistance aux INNTI (RR : x 2,2) CROI D'après J. Mellors, Pittsburgh, abstract 39, actualisé Prétraités par INNTI avec mutation de résistance à linclusion Prétraités par INNTI sans mutation de résistance à linclusion 0,0 - 0, ,5 - 2, CV log 10 copies/ml Variation moyenne (IC 95 %) Naïfs dINNTI Semaines après randomisation Nombre déchantillons analysés 15

16 La Lettre de lInfectiologue Populations virales résistantes minoritaires (2) Hypothèse : la présence de populations virales minoritaires résistantes aux INNTI serait responsable de léchec virologique Sous-étude sur 23 patients en échec virologique et sans résistance à linclusion (12 naïfs et 11 prétraités par INNTI) Méthodes employées pour la détection des populations minoritaires séquençage dun génome unique (dilution limite du cDNA PCR séquençage) [SGS] système Ty1-HIV RT Hybrid Résultats exprimés en nombre de patients avec détection dune population minoritaire présence de populations minoritaires chez % des patients prétraités et chez 20 % des patients naïfs émergence de ces mêmes virus lors de léchec virologique CROI D'après J. Mellors, Pittsburgh, abstract 39, actualisé SGSSystème Ty1-HIV RT Hybrid Patients naïfs dINNTI2/92/10 Patients prétraités par INNTI6/108/11 16

17 La Lettre de lInfectiologue Archivage de populations virales résistantes minoritaires CROI C. Charpentier, Paris, abstract 57, actualisé SemainesProfil génotype de résistance 0L101K20RV32IM36IM46LA71VV82AL90M 42/132Clones positifs pour L33F = 33 % 0/132Clones positifs pour I54M 0/42 ; clones positifs pour I47V LPV/r + APV ± RTV 2L101K20RV32IL33FM36IM46LA71VV82AL90M 6L101K20RV32IL33FM36IM46LA71VV82AL90M 26L101K20RV32IL33FM36IM46LI47VI54MA71VV82AL90M Préexistence de la L33F (33 %) à J0 Émergence rapide de la résistance (S2) Absence de I47V et I54M à J0 Émergence lente de la résistance (S26) - sélection de novo - population très minoritaire (< 1 %) Sous-étude de PUZZLE 1 (traitement de sauvetage par 2 INTI/APV/LPV/r RTV) analyse de 8 patients en échec virologique à S26, ayant présenté une sélection de nouvelles mutations aux IP sous traitement réalisation du génotype standard à J0, S2, S6 et S26 détection des populations minoritaires par clonage et PCR sélective à J0 Exemple dun patient 17

18 La Lettre de lInfectiologue Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance (1) Étude ISS PART, randomisée, comparant traitement intermittent et traitement continu Schéma de létude Données à linclusion CD4 > 350/mm 3 CV < 400 copies/ml première multithérapie, pas de mono- ou bithérapie antérieure CROI D'après L. Palmisano, Rome, abstract 552, actualisé Bras A Bras B (n = 136) ArrêtReprise mois de traitements13 IT 18

19 La Lettre de lInfectiologue Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance (2) Émergence de mutations en cours de traitement et risque déchec 16,2 7 2,9 10, M184VK103NT215YL90M Pourcentage de patients avec mutation CROI D'après L. Palmisano, Rome, abstract 552, actualisé Échec virologique (CV > 400 copies/ml) Présence de mutations30,8 % Absence de mutations12,4 %* patients recevant du 3TC patients recevant un INNTI patients recevant un INTI patients recevant SQV ou NFV * p = 0,011 19

20 La Lettre de lInfectiologue Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance (1) Étude prospective évaluant la cinétique des mutations dans le plasma (ARN viral) et dans les PBMC (ADN viral) après 6 mois dinterruption du traitement ARV (n = 57) CROI D'après I. Pellegrin, Bordeaux, abstract 569, actualisé Plasma (ARN)PBMC (ADN) Nature et fréquence des changements Groupe 2 (CV > 50 copies/ml) Groupe 2 (CV > 50 copies/ml) Groupe 1 (CV < 50 copies/ml) Mutations sur la transcriptase inverse Réversion complète66 %23 %65 % Perte partielle23,8 %59 %6 % Pas de changement9,5 %18 %29 % Mutations sur la protéase Réversion complète0 % Perte partielle47 % 28 % Pas de changement53 % 72 % Fréquence de « réversion » des mutations plus faible dans les PBMC que dans le plasma Groupe 1 : 28 patients avec CV < 50 copies/ml Groupe 2 : 29 patients non contrôlés (CV : 3,3 log 10 copies /ml) 20

21 La Lettre de lInfectiologue Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance (2) Étude de lévolution du profil génotypique chez les patients inclus dans lessai CPCRA 064, randomisé dans le bras interruption (n = 140) réalisation du génotype et du phénotype au début et à la fin de linterruption définition de 3 groupes en fonction de la durée dinterruption -groupe A (n = 93) : 4 mois (durée moyenne : 4,4 mois) -groupe B (n = 25) : entre 2 et 4 mois (durée moyenne : 2,8 mois) -groupe C (n = 8) : < 2 mois (durée moyenne : 1,6 mois) à linclusion : CV = 4,9-5,3 log 10 copies/ml et CD4 = /mm 3 CROI D'après J. Lawrence, San Francisco, abstract 665, actualisé Début de l'arrêt Fin de l'arrêt Relation entre la fréquence de « réversion » des mutations aux IP et la durée dinterruption p < 0,05 IP Nombre de mutations majeures INTIINNTI ACBACBACB 21

22 La Lettre de lInfectiologue Étude prospective comparative de la cinétique de « réversion » des mutations en fonction de la classe thérapeutique, suite à une interruption du traitement ARV (n = 19) CV = 5,06 log 10 copies/ml et CD4 = 61/mm 3 Vitesse de « réversion » des mutations : IP > INNTI > INTI Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance (3) CROI D'après M, Wirden, Paris, abstract 666, actualisé Durée de linterruption (semaines) 1,6 0 0,4 0,8 1, Risque cumulé des événements de « réversion » Mutations aux : INTI INNTI IP 22

23 La Lettre de lInfectiologue Induction enzymatique et ARV (1) CROI Daprès C. Marzolini, Nashville, abstract 135, actualisé Activation de PXR par les médicaments ARV Activation de (X) fois Rifampicine Saquinavir Ritonavir Nelfinavir Lopinavir Indinavir Atazanavir Amprénavir Névirapine IP Efavirenz Delavirdine Zidovudine Ténofovir Stavudine Lamivudine Didanosine Abacavir INNTIINTI

24 La Lettre de lInfectiologue Modèle ex vivo : culture dhépatocytes humains étude de la transcription du gène codant pour le CYP3A4 La rifampicine est un agoniste pur du PXR Rifampicine + IP : transcription du gène diminue par rapport à la rifampicine seule IP sont des agonistes partiels du PXR APV/r : transcription du gène diminue par rapport à APV seul LPV + RTV + APV : effet synergique sur lactivation du PXR risque majeur dinteraction médicamenteuse du fait du pouvoir important inducteur de cette combinaison Conclusion. Modèle utile pour prédire linduction enzymatique médiée par ARV Induction enzymatique et ARV (2) CROI Daprès C. Marzolini, Nashville, abstract 135, actualisé 24

25 La Lettre de lInfectiologue Pharmacocinétique du ténofovir (TDF) chez linsuffisant hépatique (1) Étude 1 : évalue la PK du TDF chez les insuffisants hépatiques et volontaires sains Étude 2 : évalue interaction TDF + adéfovir (ADV) utilisé dans le VHB sur les paramètres PK de ADV Étude 3 : évalue interaction TDF + ribavirine (RBV) utilisée dans le VHC sur les paramètres PK de RBV CROI Daprès B.P. Kearney, Foster City, abstract 600, actualisé Méthode Étude123 PosologieTDF : 300 mg ADV : 10 mg J1 seul ADV + TDF J2 à J8 RBV : 600 mg J1 seule RBV + TDF J2 à J22 Patients IH et volontaires sains (n = 23) Volontaires sains (n = 22) Prélèvements PKPériode de 48 hPériode de 24 hPériode de 72 h 25

26 La Lettre de lInfectiologue Pharmacocinétique du ténofovir (TDF) chez linsuffisant hépatique (2) CROI Daprès B.P. Kearney, Foster City, abstract 600, actualisé Paramètres PK TDF Moyenne Volontaires sains (n = 8) Insuffisance hépatique modérée (n = 7) Insuffisance hépatique sévère (n = 8) Score Child-Pugh5 (A)8 (B)10,8 (C) ASC 0-48 h (ng x h/ml) C max (ng/ml) T max (h)110,75 T 1/2 (h)17,31718 Paramètres PK moyens du TDF chez les patients insuffisants hépatiques 26

27 La Lettre de lInfectiologue Pharmacocinétique du ténofovir (TDF) chez linsuffisant hépatique (3) CROI Daprès B.P. Kearney, Foster City, abstract 600, actualisé Paramètres PK ADV (moyenne)ADV seulADV + TDF ASC 0-24 h (ng x h/ml) C max (ng/ml)19,318 T max (h)22,25 T 1/2 (h)7,097,83 Paramètres PK RBV (moyenne)RBV seuleRBV + TDF ASC 0-72 h (µg x h/ml)14,316 C max (µg/ml)1,121,04 T max (h)22 T 1/2 (h)48,161,6 Paramètres PK moyens de ladéfovir (ADV) seul et en association avec le TDF Paramètres PK moyens de la ribavirine (RBV) seule et en association avec le TDF 27

28 La Lettre de lInfectiologue Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV) : influence du VHC et du VHB (1) Étude rétrospective chez 124 patients 78 patients VIH non co-infectés (bras contrôle) 25 patients co-infectés VIH/VHC 21 patients co-infectés VIH/VHB Statut hépatique Child A : 19/20 Metavir F2 : 14/17 Objectif principal : étudier limpact du statut virologique VHC ou VHB chez les patients co-infectés VIH sur les concentrations plasmatiques en EFV Les concentrations plasmatiques résiduelles en EFV ont été mesurées à létat déquilibre CROI Daprès J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé 28

29 La Lettre de lInfectiologue CROI Daprès J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé Moyenne ± écart type VIH (n = 78) VIH/VHB (n = 21) VIH/VHC (n = 25) C min EFV (ng/ml) ± ± (p < 0,7) ± (p < 0,08) VIHVIH/VHBVIH/VHCVIH/VHB + VIH/VHCp* [EFV] = [ ng/ml) 64 (82 %)16 (76 %)19 (76 %)35 (76 %)NS [EFV] > ng/ml14 (17 %)5 (24 %)6 (24 %)11 (25 %)0,059 Influence du statut virologique VHC ou VHB sur les concentrations résiduelles en EFV Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV) : influence du VHC et du VHB (2) * VIH+ versus VIH-VHB et VIH-VHC 29

30 La Lettre de lInfectiologue CROI Daprès J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé Facteurs de risque Nombre de patients (avec C min > ng/ml) ORpOR ajustép ALAT à linclusion : < 50 UI/ml 50 UI/ml 33/74 (46,8 %) 16/24 (66,7 %) 1,66 IC 95 % [0,91-3,03] 0,06 1,54 IC 95 % [0,80-3,54] 0,1 ASAT à linclusion : < 38 UI/ml 38 UI/ml 29/71 (40,8 %) 20/27 (74,1 %) 2,88 IC 95 % [1,17-4,44] 0,003 2,56 IC 95 % [1,08-4,56] 0,01 Facteurs de risque associés aux concentrations élevées en EFV (C min > ng/ml) chez les patients VIH et co-infectés VIH/VHC (n = 98) Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV) : influence du VHC et du VHB (3) 30

31 La Lettre de lInfectiologue Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV) après arrêt : STOP STUDY (1) Hypothèse temps de demi-vie délimination de lefavirenz (EFV) compris entre 40 et 55 heures à létat déquilibre permet dobtenir des concentrations plasmatiques efficaces au-delà dune semaine Schéma de létude 10 patients sous CBV + EFV, arrêt EFV à J0, CBV à J7 mesure sur 3 semaines des concentrations plasmatiques en EFV, charge virale plasmatique, mutations de résistance (génotype) Concentrations cibles en EFV concentrations efficaces comprises entre et ng/ml concentrations pouvant entraîner des résistances comprises entre 100 et ng/ml CROI Daprès S. Taylor, Birmingham, abstract 131, actualisé 31

32 La Lettre de lInfectiologue Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV) après arrêt : STOP STUDY (2) CROI Daprès S. Taylor, Birmingham, abstract 131, actualisé Patient 5 : 31 ans, homme caucasien, co-infecté VHC, échec virologique Concentration EFV ng/ml (échelle logarithmique) Temps après arrêt dEFV (h) Charge virale copies/ml (échelle logarithmique) CBV S1S2S3 T 1/2 39 h Patient 10 : 37 ans, femme africaine, hyperlipidémie Concentration EFV ng/ml (échelle logarithmique) Temps après arrêt dEFV (h) Charge virale copies/ml (échelle logarithmique) CBV + ABC S3 T 1/2 114,6 h S1S2 32

33 La Lettre de lInfectiologue Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV) et effets indésirables (1) Étude ACTG A5097S : sous-étude de lACTG A5095, étude en double aveugle, randomisée Objectif principal : corréler les concentrations plasmatiques en EFV avec ses effets indésirables rencontrés au niveau du système nerveux central Méthode 303 patients ont été inclus dont 202 dans les bras comportant de lEFV échantillons plasmatiques recueillis à S1, S4, S12 et S24 analyse PK = PK de population analyse de covariables dintérêt : poids, sexe, race et co-infection VHC CROI Daprès H. Ribaudo, Boston, abstract 132, actualisé 33

34 La Lettre de lInfectiologue Influence significative du poids sur le volume apparent de distribution (p < 0,013) du poids et de la race sur la clairance totale (p < 0,001 et p < 0,001 respectivement ) Pas de différence en fonction du sexe ou du statut virologique VHC sur les paramètres PK (p > 0,18 et p > 0,25 respectivement) Absence de corrélation entre clairance totale EFV et sa neurotoxicité précoce (p = 0,46) Pharmacocinétique de lefavirenz (EFV) et effets indésirables (2) CROI Daprès H. Ribaudo, Boston, abstract 132, actualisé Paramètre PK CV (%) Volume apparent distribution (l) Clairance totale (l/h)ASC 0-24 h (mg.h/l) Caucasiens 425 (88 %) 12,4 (44 %)48 Autres9,4 (44 %)64 34

35 La Lettre de lInfectiologue Pharmacogénétique de lefavirenz (EFV) et effets indésirables (1) Étude AACTG NWCS214 : sous-étude de lACTG A5095, étude en double aveugle, randomisée Objectif principal : déterminer sil existe une corrélation entre les polymorphismes génétiques au niveau du CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5 et MDR1 et : les concentrations plasmatiques en EFV la réponse immunovirologique la tolérance générale les effets indésirables neuropsychiques Méthode 303 patients ont été inclus dont 202 dans les bras comportant de lEFV échantillons plasmatiques recueillis à S1, S4, S12 et S24 analyse PK = PK de population polymorphismes génétiques identifiés par RT-PCR CROI Daprès D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé CYP 2B6 : G516T et C1459TCYP3A5 : A6986G CYP 3A4 : A392GMDR1 : G2677T et C3435T 35

36 La Lettre de lInfectiologue CROI Daprès D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé ASC 0-24h EFV (µg.h/ml) GG Génotype CYP2B6 G516T GTTTGGGTTTGGGTTT Tous les sujetsPatients caucasiensPatients afro-américains Pharmacogénétique de lefavirenz (EFV) et effets indésirables (2) 36

37 La Lettre de lInfectiologue Pharmacogénétique de lefavirenz (EFV) et effets indésirables (3) CROI Daprès D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé Corrélation entre CYP2B6 G516T et les effets indésirables SNC Score deffets indésirables (modification par rapport à linclusion) Temps (semaines) G/G G/T T/T *p = 0,036 **p = 0,76 T/T G/G G/T ** * 37

38 La Lettre de lInfectiologue Double IP boosté : amprénavir + lopinavir/r x 2/j Paramètre PK LPV ASC 0-12 h (ng x h/ml) C 12 h (ng/ml) CL/F (l/h) Médiane42, ,1 Minimum238331,4 Maximum140, ,9 Paramètre PK APV ASC 0-12 h (ng x h/ml) C 12 h (ng/ml) Médiane22, Minimum5,99195 Maximum36, Étude prospective sur 24 semaines étudiant lassociation APV + LPV/r (600 mg + 400/100 mg x 2/j) chez 12 patients VIH en échappement thérapeutique Conclusion. Interaction complexe entre APV et LPV/r nécessitant une augmentation des posologies en LPV/r et le suivi régulier des concentrations plasmatiques en APV et LPV CROI Daprès H.E. Wynn Vezina, Minneapolis, abstract 609, actualisé Paramètres PK à S2 Valeur seuil proposée : ng/ml en LPVValeur seuil proposée : ng/ml en APV 38

39 La Lettre de lInfectiologue Association saquinavir (Invirase ® )/r x 1/j (1) SaquinavirRitonavir PlasmaIntracellulairePlasmaIntracellulaire C max (mg/l)1,54 [0,26-4,95]3,86 [1,09-15,3]0,76 [0,16-1,93]0,68 [0,23-1,73] C 24 h (mg/l)0,08 [0,03-0,5]0,71 [0,20-1,28]0,04 [0,01-0,08]0,13 [0,04-0,44] T1/2 (h)4,5 [2,5-9,3]5,9 [4-17,7]4,1 [2,6-8,3]6,2 [3,9-18,6] ASC 0-24 h (mg.h/l)16,2 [5,7-39,3]46,3 [24,7-114,6]7,5 [1,5-14,6]10,4 [3,2-13,7] CV (%) ASC 0-24 h 57,658,655,936 Rapport accumulation 3,31 [1,49-6,69]1,46 [0,83-4,15] CROI Daprès J. Ford, Liverpool, abstract 601, actualisé Étude ouverte, 12 patients VIH : SQV/r 1 600/100 mg x 1/j Marqueurs pharmacocinétiques de lassociation SQV/r (médianes et extrêmes) 39

40 La Lettre de lInfectiologue Association saquinavir (Invirase ® )/ r x 1/j (2) Synthèse des résultats le SQV boosté par le ritonavir possède une importante diffusion intracellulaire sur le plan plasmatique, la C 24 h médiane du SQV est de 0,08 mg/l, inférieure à la concentration minimale cible efficace (CME = 0,1 mg/l) les demi-vies intracellulaires du SQV et du RTV sont significativement plus longues que les demi-vies plasmatiques (p = 0,034, p = 0,033 respectivement) Conclusion. Le rapport daccumulation et la demi-vie intracellulaire du SQV suggèrent que le SQV est efficace à la dose de mg, associé à 100 mg de RTV x 1/j CROI Daprès J. Ford, Liverpool, abstract 601, actualisé 40

41 La Lettre de lInfectiologue Association saquinavir (Invirase ® )/r x 1/j (3) CROI Daprès J. Ford, Liverpool, abstract 601, actualisé Concentration de SQV [ moyenne ± déviation standard, mg/l] (n = 12) Saquinavir (mg.l -1 ) Temps (jours) Plasma Intracellulaire Temps (jours) Concentration de RTV [ moyenne ± déviation standard, mg/l] (n = 12) Plasma Intracellulaire Ritonavir (mg.l -1 ) 1,2 1,0 0,8 0, ,4 0,2 0 41

42 La Lettre de lInfectiologue Double IP boosté : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j (1) Étude ouverte monocentrique chez 18 patients VIH recevant depuis au moins 2 semaines un traitement ARV comprenant lassociation SQV/r (Invirase ® ) à la dose de mg/100 mg x 1/j associée à deux INTI Schéma de létude Objectif : évaluer la pharmacocinétique de lassociation ATV/SQV/RTV 300/1 600/100 mg x 1/j chez les patients VIH et la tolérance à court terme CROI Daprès M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé PK SQV/r 1 600/100 mg x 1/j Screening ATV/SQV/r 300/1 600/100 mg x 1/j Suivi - 28 à 012 à à Tolérance SQV/r Jours 42

43 La Lettre de lInfectiologue CROI Daprès M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé Double IP boosté : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j (2) Moyenne SQVRTVATV + RTV+ ATV/RTV+ SQV+ SQV/ATV J1J11J1J11 C min (ng/ml) C max (ng/ml) * *4 982 ASC 0-24 h (ng.h/ml) * * T1/2 (h)4,315,00*4,463,67*9,80 * Différence significative entre J1 et J11 Marqueurs pharmacocinétiques de SQV, RTV et ATV à létat déquilibre (moyenne) 43

44 La Lettre de lInfectiologue Double IP boosté : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j (3) CROI Daprès M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé Moyenne [SQV] ng/ml Temps (heures) Concentration de SQV SQV/RTV 1 600/100 mg x 1/j ATV/SQV/RTV 300/1 600/100 mg x 1/j 44

45 La Lettre de lInfectiologue CROI Daprès M. Boffito, Londres, abstract 608, actualisé Étude ouverte monocentrique en crossover à 2 périodes chez 18 patients VIH recevant depuis au moins 2 semaines un traitement ARV comprenant lassociation SQV/RTV à la dose de mg/100 mg x 2/j associée à deux INTI Schéma de létude Objectif Évaluer la pharmacocinétique de lassociation 908/SQV 700/1 000 mg x 2/j associée à 100 mg ou 200 mg de RTV chez les patients VIH et la tolérance à court terme Double IP boosté : fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (1) PK SQV/RTV/ /200/700 mg x 2/j - 28 à PK SQV/RTV/ /100/700 mg x 2/j Jours Screening SQV/RTV 1 000/100 mg x 2/j 45

46 La Lettre de lInfectiologue Double IP boosté : fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (2) CROI Daprès M. Boffito, Londres, abstract 608, actualisé JourC min (ng/ml)C max (ng/ml)ASC 0-12 (ng.h/ml)T1/2 (h) SQV J1 + RTV 100 mg ,32 J /r 100 mg ,87 J /r 200 mg ,14 RTV 100 mg J1+ SQV ,7 J11+ SQV/908115*858*4 973*2,81* RTV 200 mg J22+ SQV/908339*2 554*14 207*2,95* APV J11+ SQV/r 100 mg ,17 J22+ SQV/r 200 mg ,91 * Différence significative comparée à J1 Marqueurs pharmacocinétiques du SQV, RTV et APV à létat déquilibre (moyenne) 46

47 La Lettre de lInfectiologue Double IP boosté : fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (3) CROI Daprès M. Boffito, Londres, abstract 608, actualisé Concentration de SQV Moyenne [SQV] ng/ml Temps (heures) Moyenne [APV] ng/ml Temps (heures) Jour 11 : SQV/908 + RTV 100 mg x 2/j Concentration de APV Jour 1 : SQV + RTV 100 mg x 2/j Jour 11 : SQV/908 + RTV 100 mg x 2/j Jour 22 : SQV/908 + RTV 200 mg x 2/j 47

48 La Lettre de lInfectiologue Étude APV (n = 13) BrasPériode 128 j*Période 2 A908 + RTV908 + LPV/r B RTV CLPV/r908 + LPV/r D LPV/r Étude APV (n = 16) BrasPériode 18 j*Période 2 A908 + RTV908 + RTV + LPV/r B RTV CLPV/r908 + RTV + LPV/r D908 + LPV/rLPV/r CROI Daprès M.B. Wire, Research Triangle Park, abstract 612, actualisé *Washout entre période 1 et 2 Double IP boosté : fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV x 2/j (1) Deux études ouvertes, randomisées en crossover chez volontaire sain : APV10011 et APV10012 Posologie 908 -seul 700 mg x 2/j -avec LPV/r : mg x 2/j RTV -100 mg x 2/j LPV/r -seul : 400/100 mg x 2/j -avec : /133 mg x 2/j -avec : RTV : 400/100 mg x 2/j 48

49 La Lettre de lInfectiologue Étude APV10011 (n = 13)Étude APV10012 (n = 10) Moyennes Rapport des moyennes Moyennes Rapport des moyennes Paramètre PK de APV (plasma) LPV/r908 + RTV LPV/r versus RTV RTV LPV/r RTV RTV + LPV/r versus RTV C max,SS ( g/ml) 4,995,720,871,884,610,42 ASC,SS (h x g/ml) 27,2036,500,7411,3031,200,37 C,SS ( g/ml) 1,352,350,580,722,100,35 CROI Daprès M.B. Wire, Research Triangle Park, abstract 612, actualisé Double IP boosté : fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV x 2/j (2) 49

50 La Lettre de lInfectiologue Double IP boosté : fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV x 2/j (3) Étude APV10011 (n = 13)Étude APV10012 (n = 10) Moyennes Rapport des moyennes Moyennes Rapport des moyennes Paramètre PK de LPV (plasma) LPV/r908 + RTV LPV/r versus RTV RTV LPV/r RTV RTV + LPV/r versus RTV C max,SS ( g/ml) 10,3011,300,9512,709,801,30 ASC,SS (h x g/ml) 83,9092,600, ,901,37 C,SS ( g/ml) 6,076,051,018,145,341,52 CROI Daprès M.B. Wire, Research Triangle Park, abstract 612, actualisé 50

51 La Lettre de lInfectiologue Fractures pathologiques chez le patient VIH+ Étude rétrospective (9 hôpitaux inclus) 49 cas de fractures pathologiques CROI D'après G. McComsey, Cleveland, abstract 743, actualisé Fractures multiples : 3 ; rechutes : 9 cas (dont 7 autres sites) n = 25 (51 %) n = 2 (4 %) n = 15 (31 %) n = 4 (8 %) SexeH (76 %)Alcoolisme6/40 Âge médian45 ansDurée VIH médiane6 ans Antécédent de corticoïdes 7/49 Durée sous ARV37 mois Durée sous IP25 mois DEXA vertébral (z-score) n = 10 - ostéoporose : 40 % - ostéopénie : 50 % Données biologiques - déficit en 25-OH-D3 : 3/10 (30 %) - hyperlactactémie > 2 mmol/l : 1/17 (6 %) - élévation des PAL : 21/48 (44 %) 51

52 La Lettre de lInfectiologue Ostéopénie : aspects pédiatriques Étude de cohorte : 43 enfants VIH+ : (CD4 moyen : 900/mm 3 ; CV < 400 copies/ml : 69 % ; 91 % des enfants sous HAART) 18 (35 %) des enfants sont ostéopéniques (z-score < - 1) ; 2 enfants sont ostéoporotiques (z-score < - 2,5) Densité osseuse et paramètres biologiques Suivi prospectif : DEXA scan réalisé tous les ans : pas daggravation de lostéopénie, absence de fracture pathologique CROI D'après J.T. Ramos, Madrid, abstract 745, actualisé Traités par IPNon traités par IPp z-score 25-OH-D3 (ng/ml) PTH (pg/ml) Ostéocalcine (ng/ml) Calcium/créatinine > 0,2 0,85 32,8 34,9 40,7 0,17 0,25 26,7 42,0 52,5 0,08 0,017 0,20 0,16 0,78 0,027 52

53 La Lettre de lInfectiologue Hyperlipidémie et IP : lopinavir/r Étude longitudinale sur 416 patients traités par LPV/r Suivi : 12 mois Facteurs prédictifs dune hypertriglycéridémie à M12 hypertriglycéridémie grade 1 à linclusion Facteurs prédictifs dune hypercholestérolémie à M12 hypercholestérolémie grade 1 à linclusion hypertriglycéridémie grade 3 à linclusion CROI D'après M. Bongiovanni, Milan, abstract 714, actualisé Probabilité actuarielle de survenue Moyenne [IC 95 %] M3M12 Triglycéridémie > 180 mg/dl ou élévation > 30 %* 56,2 % [53,8-58,7]71,6 % [69,4-73,9] Cholestérol > 190 mg/dl ou élévation > 30 %* 37,6 % [35,2-40,0]48,0 % [45,5-50,5] * Si valeur initiale anormale 53

54 La Lettre de lInfectiologue Étude randomisée, ouverte, multicentrique, comparative Dans le bras LPV/r : 46 % des patients ont une hyper-TG à S48 (23 % de plus quà linclusion) Dans le bras SQV/r, 35 % ont une hyper-TG à linclusion, inchangé à S48 Hyperlipidémie et IP : MaxCmin S4S48S4S48S4S48 Cholestérol totalLDL-cholestérolTriglycérides Évolution moyenne des paramètres (en %) CROI D'après S. Walmsley, Toronto, abstract 720, actualisé LPV/r SQV/r 54

55 La Lettre de lInfectiologue Hyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatine et de fénofibrate (1) CROI D'après J.A. Aberg, Saint Louis, abstract 723, actualisé Étude multicentrique randomisée, ouverte Critères dinclusion LDL > 130 mg/dl et TG > 200 mg/dl Critères defficacité objectifs du NCEP (valeur composite) normalisation des paramètres biologiques pris de façon indépendante Si échec (n = 60) Pravastatine (n = 88) Fénofibrate (n = 86) Pravastatine + fénofibrate Si échec (n = 63) 12S S12S48 55

56 La Lettre de lInfectiologue Hyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatine et de fénofibrate (2) CROI D'après J.A. Aberg, Saint Louis, abstract 723, actualisé ** * * ** p = 0,019 TG (mg/dl) ** p = 0,182 HDL (mg/dl) 2468 ** * * 1 2 Bithérapie S48Bithérapie S28Monothérapie S12 1 Pravastatine2 Fénofibrate * p = 0,060 * p = 0,019 56

57 La Lettre de lInfectiologue Hyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatine et de fénofibrate (3) CROI D'après J.A. Aberg, Saint Louis, abstract 723, actualisé Bithérapie S48Bithérapie S28Monothérapie S12 1 Pravastatine2 Fénofibrate ** p = 0, ** * * LDL (mg/dl) * p = 0,247 57

58 La Lettre de lInfectiologue Hyperlipidémie : intérêt des Oméga-3 ? Étude prospective comparative ouverte sans placebo Bras 1 : régime et exercice (n = 26) Bras 2 : régime/exercice + huile de poisson (Coroméga ® ) (n = 26) Suivi 16 semaines Aucun impact sur le CT, le LDL ou linsulinémie. Tolérance parfaite CROI D'après D.A. Wohl, Chapel Hill, abstract 724, actualisé Avec Oméga-3Sans Oméga-3 Changement/à linclusion (%) TG < 200 mg/dl (%) Changement/à linclusion (%) TG < 200 mg/dl (%) TG S4- 19,6*36+ 6,4*11 TG S16- 17,727- 3,524 *p = 0,046 58

59 La Lettre de lInfectiologue Les INTI altèrent les mécanismes de régulation de ladipogenèse Étude prospective, randomisée, expérimentale sur 20 patients VIH- Traitement : d4T/3TC ou AZT/3TC durant 6 semaines puis arrêt Biopsies de tissu graisseux à S2 Quantification par RT-PCR des gènes mitochondriaux COX-1 et COX-3, de la PPAR et du SREBP1 Âge 41 ans, 90 % sexe masculin COX-1, COX-3 et PPAR sont altérés très précocement par les INTI, particulièrement lassociation d4T/3TC CROI D'après P. Mallon, Sydney, abstract 76 GènesEnsemble des patientsAZT/3TC (n = 10)d4T/3TC (n = 10) COX % (0,002)- 44 % (0,09 )- 84 % (0,007) COX % (0,001)- 85 % (0,04)- 90 % (0,01) PPAR - 51 % (0,002)- 44 % (0,11)- 65 % (0,007) SREBP1- 24 % (0,6)- 45% (0,9)- 10 % (0,4) Pourcentage de variation médiane par rapport à linclusion (p) 59

60 La Lettre de lInfectiologue Sous-étude de létude TARHEEL (n = 118) concernant 16 patients VIH+ avec lipoatrophie et/ou hyperlactactémie traités au moins 6 mois par d4T Remplacement du d4T par ABC (n = 14) ou AZT (n = 2) Comparaison à une population témoin VIH- Biopsie musculaire et de tissu adipeux réalisée à linclusion et à S48 La restauration de lADNmt est observée à S48 dans le muscle et pourrait être plus longue dans le tissu adipeux Arrêt de d4T : amélioration de la toxicité mitochondriale CROI D'après G. McComsey, Cleveland, abstract 711, actualisé Concentrations moyennes dADN mitochondrial À linclusion (n = 16) 250 S48 (n = 11) VIH- (n = 25) ADNmt (adipocytes) À linclusion (n = 16) S48 (n = 12) VIH- (n = 13) ADNmt (cellules musculaires) AB 60

61 La Lettre de lInfectiologue Sous-étude de létude EASIER : IDV + EFV ± d4T 78 patients naïfs de d4T, dINNTI et dIP (bras d4T : 40 ; bras sans INTI : 38) ARNmt et ADNmt dans les PBMCs mesurés tous les 3 mois jusquà S48 Analyse selon la présence ou non de d4T et de symptômes cliniques ou biologiques de toxicité mitochondriale Aucune corrélation entre ADNmt dans les PBMC et type de traitement ou effet indésirable (résultats identiques avec ARNmt) CROI D'après M. Casula, Amsterdam, abstract 709, actualisé 3,0 2,5 2,0 1, Log 10 copies/cellules 3,0 2,5 2,0 1, Semaines ADNmt selon présence de d4T ADNmt selon effets indésirables (EI) Avec EISans EIEFV + IDV/rEFV + IDV/r + d4T Log 10 copies/cellules Semaines Mesure de lADN mitochondrial dans les PBMC : intérêt discutable 61

62 La Lettre de lInfectiologue Lipoatrophie : absence defficacité de la rosiglitazone CROI Daprès A. Carr, Sydney, abstract 79, actualisé Semaines Prise de poids moyenne (kg) Différence intergroupe = - 0,04 kg (IC 95 % [- 0,29, 0,21]) p = 0,74 0 0,1 0,2 0, Rosiglitazone Placebo 0,18 kg (7 %) 0,14 kg (5 %) Graisse périphérique (cuisse) Rosiglitazone53 52 Placebo VIH+, lipoatrophie ART stable Randomisation - rosiglitazone 4 mg x 2/j - placebo Stratification sur : - IP - sévérité de la lipoatrophie Suivi S48 : DEXA J0, S24, S48 Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo 62

63 La Lettre de lInfectiologue TORO : évaluation de la tolérance lipidique et de la lipodystrophie TORO 1 et TORO 2 : études randomisées phase III (n = 997) Traitement optimisé avec ou sans enfuvirtide (résultats à S48) Le T-20 na aucune influence sur le bilan lipidique ni sur la répartition des graisses à S48 CROI D'après D.A. Cooper, Sydney, abstract 715, actualisé Avec T-20Sans T-20 À linclusion Changement observé (%) À linclusion Changement observé (%) Médiane DEXA Graisse périphérique (jambe ; %)11,4 %0,069,8 %- 0,62 Ratio graisse tronculaire2,570,002,360,36 Moyenne LDL mmol/l2,560,282,550,31 HDL mmol/l0,810,110,810,15 TG mmol/l4,430,484,200,78 63

64 La Lettre de lInfectiologue VIH- VIH+ naïfs VIH+ HAART sans IP VIH+ HAART avec IP IGDiabète p = 0,02 p = 0,68 Pourcentage de patients VIH-VIH+ n88134 Âge4445 IMC (kg/m 2 )30,327,4 Durée VIH > 10 ans39 % ARV avec IP52 % IP naïfs25 % CROI D'après A.A. Howard, Bronx, abstract 701, actualisé Intolérance au glucose et diabète sous traitement ARV Prévalence de lintolérance au glucose (IG) et du diabète selon le statut VIH et le traitement ARV 64

65 La Lettre de lInfectiologue Toxicité rénale du ténofovir CROI Daprès M. Harris, Vancouver, abstract 750, actualisé ,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Log-rank p = 0,001 Probabilité cumulative de toxicité rénale Nombre de mois sous ténofovir Clairance de la créatinine à linclusion 90 < 90 À linclusionCas (n = 12)Témoins (n = 24) Créatinine (µmol/l)101 ( )76 (54-96) Clairance créatinine (ml/mn)74 (58-98)104 (80-152) Valeur = moyenne (extrêmes) Étude cas témoins 12 cas ayant arrêté TDF en raison dune insuffisance rénale régressive à larrêt 2 témoins par cas, appariés sur le sexe, sélectionnés au hasard parmi les patients traités par TDF le même mois que le cas 65

66 La Lettre de lInfectiologue Co-infection VIH-VHB : TECOVIR Étude rétrospective de lefficacité du Tenofovir sur des patients co-infectés VIH-VHB n = 118, 109 hommes, 97 % prétraités par 3TC Durée de traitement antérieur sous 3TC : 2,6 ans (0,01-7,6) Suivi médian : 8 mois (1-24) Caractéristiques à linclusion Résultats CROI D'après C. Piketty, Paris, abstract 834, actualisé Nadir CD4/mm CD4 à linclusion/mm ARN-VIH < 50 copies/ml25 % Marqueurs VHB AgHbE +66 % ADN-VHB < 2,3 log 10 copies/ml17 % Score Metavir F412/38 À linclusion Indétectable (fin du suivi) Détectable (fin du suivi) < 2,3 log 10 /cp/ml (n = 20)95 % (n = 19)5 % (n = 1) > 2,3 log 10 /cp/ml (n = 95)32 % (n = 30)68 % (n = 65) Réduction médiane de la charge virale VHB (log 10 ) p Total- 3,94< 0,001 AgHbE+- 4,39< 0,001 AgHbE-- 2,53< 0,001 66

67 La Lettre de lInfectiologue VHB chronique, VIH- (S48 : 55 %) Mono-infectés (n = 33) ADN-VHB indétectable (%) Semaines Co-infectés (n = 24) VHB + VIH-1 (S48 : 59 %) CROI D'après J. Harris, Durham, abstract 836, actualisé Co-infection VIH-VHB : FTC Analyse de 3 études « agrégées » concernant le FTC (FTC 301, 302 et MKC401) 39 patients naïfs de traitement Ag HBS+ à linclusion ADN-VHB à linclusion (médiane) : 5,17 log 10 copies/ml 24 patients (62 %) ADN-VHB > copies/ml, suivi : 48 semaines Comparaison à 33 patients HBV+ non VIH (cohorte historique) Baisse de la CV VHB médiane : - 2,7 log à S48 67

68 La Lettre de lInfectiologue Mortalité chez les patients VIH co-infectés par les virus des hépatites Enquête mortalité 2000 : 822 patients infectés par le VIH décédés en 2000 dont le statut pour le VHB et le VHC étaient connus CROI D'après D. Salmon, Paris, abstract 798, actualisé VHC et VHB (n = 35) VHC seul (n = 235) VHB seul (n = 64) 6039 ni VHB ni VHC (n = 437) 0 %40 %80 %100 % Proportion des décès Maladie hépatiqueSidaAutres Causes de décès 68

69 La Lettre de lInfectiologue 95 patients co-infectés sélectionnés de façon aléatoire dans la cohorte du Johns Hopkins HIV Clinic biopsie hépatique dosage de lARN VHC plasmatique et des marqueurs sériques potentiels de fibrose [albumine, ASAT, ALAT, GT, bilirubine, acide hyaluronique] score de fibrose 3 : 26 (27,4 %), dont cirrhose (score = 6) : 14 (14,7 %) Analyse multivariée : facteurs associés à la présence dune fibrose 3 Aucun des 35 patients ayant une valeur normale dalbumine, dASAT et dacide hyaluronique navait de fibrose 3 Marqueurs sériques de fibrose chez les patients co-infectés VIH-VHC CROI D'après S. Mehta, Baltimore, abstract 809, actualisé OR (IC 95 %)p Albumine < 35 g/l4,9 (1,2-19)0,02 ASAT > 60 UI/l5,9 (1,6-22)< 0,01 Acide hyaluronique (ng/ml) : < ,5 (1,1-27)0,04 > 8626,6 (5,1-139)< 0,001 69

70 La Lettre de lInfectiologue PEG-IFN 2a (Pegasys ® ) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 (1) Essai prospectif randomisé, contrôlé, ouvert Caractéristiques liées au VHC médiane ARN VHC : 6,2 log 10 UI/ml génotype 1 : 78 % cirrhose : 10 % ; cirrhoses décompensées exclues Caractéristiques liées au VIH médiane CD4 : 450/mm 3 CV VIH < 50 copies/ml : 60 % traitement ARV : 86 % CROI D'après R. Chung, Boston, abstract 110, actualisé 21 centres : 133 patients randomisés En cas de non-réponse virologique : biopsie Absence damélioration : arrêt du traitement Amélioration : poursuite du traitement Suivi S PEG-IFN -2a 180 µg x 1/sem. + RBV 600 mg 1 g/j* Semaines RBV 600 mg/j 1 g/j* IFN 2a 6 MUI x 3/s 3 MUI x 3/s * escalade de dose Biopsie foieBiopsie 70

71 La Lettre de lInfectiologue PEG-IFN 2a (Pegasys ® ) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 (2) Réponse virologique (ITT) (ARN-VHC indétectable) IFN 2a + RBV (n = 67) PEG-IFN 2a + RBV (n = 66) p S2410 (15 %)29 (44 %)< 0,001 génotype 14/52 (7 %)17/51 (33 %)0,001 non-16/15 (40 %)12/15 (80 %)NS S488 (12 %)27 (41 %)< 0,001 génotype 13/52 (6 %)15/51 (29 %)**NS non-15/15 (33 %)12/15 (80 %)**0,03 6 mois après arrêt du traitement8 (12 %)18 (27 %)0,03 génotype 13/52 (6 %)7/51 (14 %)**NS non-15/15 (33 %)11/15 (73 %)**0,07 Arrêts prématurés8 (12 %) **génotype 1 versus non-1 ; p < 0,001 CROI D'après R. Chung, Boston, abstract 110, actualisé 71

72 La Lettre de lInfectiologue 0S48S24S72 PEG-IFN 2a (Pegasys ® ) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (1) CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé IFN 2a (3 MUI x 3/sem.) + RBV (800 mg/j) (n = 285) Suivi PEG-IFN 2a (40 kDa) (180 µg x 1/sem.) + placebo de RBV (n = 286) Suivi PEG-IFN 2a (40 kDa) (180 µg x 1/sem.) + RBV (800 mg/j) (n = 289) Suivi Critère de jugement I = ARN VHC < 50 UI/ml 72

73 La Lettre de lInfectiologue PEG-IFN 2a (Pegasys ® ) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (2) Essai multicentrique international prospectif randomisé ouvert Caractéristiques liées au VHC naïfs de traitement moyenne ARN VHC : 6,0 log 10 UI/ml génotype 1 : 60 % génotype 4 : 7 % cirrhose : 16 % ; cirrhoses décompensées exclues transaminases anormales : 100 % Caractéristiques liées au VIH moyenne CD4 : 530/mm 3 CV VIH < 50 copies/ml : 60 % traitement ARV : 84 % CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé 73

74 La Lettre de lInfectiologue PEG-IFN 2a (Pegasys ® ) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (3) 12 (n = 285) 20 (n = 286) 40 (n = 289) p = 0,0084 p 0,0001 Pourcentage dARN VHC < 50 UI/ml IFN 2a + RBVPEG-IFN 2a + placebo PEG-IFN 2a + RBV CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé Réponse virologique à S72 : analyse en ITT 74

75 La Lettre de lInfectiologue PEG-IFN 2a (Pegasys ® ) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (4) Réponse virologique à S72 selon le génotype : analyse en ITT IFN 2a + RBVPEG-IFN 2a + placeboPEG-IFN 2a + RBV CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé Génotype 1Génotypes 2, 3 (n = 171)(n = 175)(n = 176)(n = 89)(n = 90)(n = 95) Pourcentage dARN VHC < 50 UI/ml 75

76 La Lettre de lInfectiologue PEG-IFN 2a (Pegasys ® ) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (5) Anomalies biologiquesEffets indésirablesAutres CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé IFN 2a + RBVPEG-IFN 2a + placebo PEG-IFN 2a + RBV Pourcentage de patients Arrêts prématurés de traitement 76

77 La Lettre de lInfectiologue PEG-IFN 2a (Pegasys ® ) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (6) CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé * Possiblement ou probablement liés au traitement de lessai Effets indésirables rapportés chez > 20 % des patients* IFN -2a + RBV (n = 285) (%) PEG-IFN -2a + placebo (n = 286) (%) PEG-IFN -2a + RBV (n = 288) (%) Fatigue36 40 Fièvre Céphalées Myalgies Nausées19 22 Insomnie Dépression

78 La Lettre de lInfectiologue PEG-IFN 2a (Pegasys ® ) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (7) log 10 ARN VIH Semaines - 2,0 - 1,5 - 1,0 - 0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2, IFN (n = 64)PEG-IFN (n = 78)PEG-IFN + ribavirine (n = 89) CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé Évolution de la charge virale VIH 78

79 La Lettre de lInfectiologue Essai multicentrique prospectif randomisé ouvert Caractéristiques liées au VHC naïfs de traitement ; durée moyenne dinfection : 16 ans moyenne ARN VHC : 5,9 log 10 UI/ml génotype 1 ou 4 : 58 % score Metavir -inflammation (moyenne) : 1,7 -fibrose (moyenne) : 2,3 -F3 : 24 % ; F4 (cirrhose) : 16 % transaminases normales : 17 % Caractéristiques liées au VIH moyenne CD4 : 514/mm 3 CV VIH < 400 copies/ml : 66 % traitement ARV : 82 % CROI D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé PEG-IFN 2b (ViraferonPeg ® ) + ribavirine (RVB) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (1) 79

80 La Lettre de lInfectiologue 416 patients randomisés 4 exclus (n = 205) PEG-IFN 2b 1,5 µg/kg/sem. et ribavirine 800 mg/j (n = 207) IFN 2b 3 MUI x 3/sem. et ribavirine 800 mg/j 11 (5 %) jamais traités 77 (38 %) arrêts de traitement 117 (57 %) traitements complets 18 (9 %) jamais traités 72 (35 %) arrêts de traitement 117 (57 %) traitements complets CROI D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé Durée de traitement programmée : 48 semaines pour tous les patients Critère principal de jugement : ARN VHC indétectable à S72 PEG-IFN 2b (ViraferonPeg ® ) + ribavirine (RVB) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (2) 80

81 La Lettre de lInfectiologue IFN 2bPEG-IFN 2b p Total19 %27 %0,03 Génotype 1 ou 45 %16 %0,01 Autres génotypes41 %43 %0,68 CROI D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé Réponse virologique à S72 : analyse en intention de traiter PEG-IFN 2b (ViraferonPeg ® ) + ribavirine (RVB) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (3) 81

82 La Lettre de lInfectiologue CROI D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé PEG-IFN 2bIFN 2b S12S S48S24S Pourcentage de réponses virologiques Réponse virologique à S72 : analyse sous traitement PEG-IFN 2b (ViraferonPeg ® ) + ribavirine (RVB) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (4) 82

83 La Lettre de lInfectiologue CROI D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé VPPVPN S12 S Prédiction de la réponse virologique à S72 par la réponse virologique précoce (diminution de lARN VHC plasmatique > 2 log 10 UI/ml) chez les patients poursuivant le traitement PEG-IFN 2b (ViraferonPeg ® ) + ribavirine (RVB) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (5) % 83

84 La Lettre de lInfectiologue Retraitement par PEG-IFN 2a (Pegasys ® ) + ribavirine (RBV) en cas déchec dun traitement antérieur chez les patients co-infectés VIH-VHC Essai prospectif randomisé ouvert PEG-IFN 2a 180 g/sem. + RBV 800 mg/j (n = 41) versus PEG-IFN 2a 180 g/sem. seul (n = 35) traitement de 48 semaines en cas de réponse virologique à S24 Caractéristiques des patients non-répondeurs à au moins 12 semaines de traitement par IFN non pégylé seul ou associé à la ribavirine génotype 1 ou 4 : 86 % cirrhose : 26 % dans le bras monothérapie, 15 % dans le bras bithérapie moyenne CD4 : 560/mm 3 traitement antirétroviral stable Réponse virologique à S72 (charge virale VHC indétectable) ; analyse en ITT CROI D'après M. Rodriguez-Torres, Santurce, Porto Rico, abstract 821, actualisé PEG-IFN 2aPEG-IFN 2a + RBV 6 %20 % 84

85 La Lettre de lInfectiologue IL-2 dans le traitement de lhépatite C chez les patients co-infectés par le VIH CROI D'après M.J. Glesby, New York, abstract 818, actualisé 23 patients co-infectés VIH-VHC génotype 1 ou 4 : 92 % ; médiane CD4 : 648/mm 3 IL-2 : 1,2 MUI/m 2 /j par voie sous-cutanée programmée pour 60 semaines : 12 semaines dIL-2 seule puis 48 semaines en association au PEG-IFN 2b (ViraferonPeg ® ) 1,5 g/kg/sem. et à la ribavirine mg/j 11 arrêts de traitement (48 %) 2 avant S12 (suicide : n = 1, décision du patient : n = 1) 9 après S12 (anémie : n = 1, non-réponse : n = 1, non-adhérence : n = 1,décision du patient : n = 6) 12 événements de grade 3 ou 4 Efficacité (charge virale VHC plasmatique < 100 copies/ml) en ITT S120/230 % S244/2317 % S364/2218 % S60(fin de traitement)5/2322 % S84(fin de suivi)4/2317 % 85

86 La Lettre de lInfectiologue Étude rétrospective de la tolérance et de lefficacité des trithérapies antirétrovirales pendant la grossesse Modalités 15 centres spécialisés hollandais période de recrutement : janvier 1997 à juin 2003 toute femme recevant une trithérapie antirétrovirale, ayant accouché après la 20 e semaine de gestation Résultats 267/420 femmes ont été éligibles pour létude traitements le plus souvent utilisés en association à 2 INTI CROI D'après M. van der Ende, Rotterdam, abstract 920, actualisé Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte hollandaise (1) Nelfinavir153 Névirapine82 Saquinavir/r13 Lopinavir/r9 Abacavir2 86

87 La Lettre de lInfectiologue Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte hollandaise (2) Caractéristiques des 267 femmes à linclusion CROI D'après M. van der Ende, Rotterdam, abstract 920, actualisé Origine africaine76,8 % Stade sida5,6 % CD4< 200/mm 3 19,9 % /mm 3 46,8 % > 500/mm 3 31,5 % CV< 500 copies/ml23,6 % copies/ml39,3 % copies/ml27,7 % > copies/ml8,6 % Traitement commencé avant la grossesse24,7 % Traitement commencé en cours de grossesse< 22 SA10,1 % SA45,7 % > 28 SA18,7 % 87

88 La Lettre de lInfectiologue Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte hollandaise (3) Tolérance et efficacité CROI D'après M. van der Ende, Rotterdam, abstract 920, actualisé NVP (n = 82)(%) NFV (n = 153)(%) ASAT/ALAT > x 5N 9 (11)10 (6,5) Symptômes digestifs7 (8,5)50 (33) Rash6 (7,3)0 CV < 500 copies/ml67 (81,7)129 (84,3) Prématurité < 37 SA11 (13,6)17 (11,3) Césarienne élective10 (12,2)35 (22,8) Césarienne secondaire18 (22,0)47 (30,7) Enfants infectés02 88

89 La Lettre de lInfectiologue Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte européenne (1) Cohorte prospective commencée en 1985 Effectif janvier 2004 : couples mère-enfant Taux de transmission en : 2,01 % [IC 95 % : 0,55-5,07] avant la période ART (début de cohorte) : 14,4 % Facteurs de risque de transmission mère-enfant identifiés (n = 1 741) CROI D'après C. Thome, Londres, abstract 98, actualisé OR (analyse multivariée) CD4 500/mm 3 1,93* Césarienne élective versus autres modes0,46** Traitement mono- /bithérapie versus absence dARV0,34** Traitement trithérapie versus absence dARV0,08** Sexe de lenfant ; filles versus garçons1,46** * p < 0,05 ; ** p < 0,005 89

90 La Lettre de lInfectiologue Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte européenne (2) Évolution des modes daccouchement au cours du temps Évolution de la prématurité/poids de naissance (césariennes électives exclues) CROI D'après C. Thome, Londres, abstract 98, actualisé Prématurité (%)Poids de naissance (%) < 37 SA< 34SA< g< g ,15,9414,90, ,216,129,44, ,121,236,98,05 Pourcentage de patientes Césarienne élective Années % 21 % 17 % Césarienne en urgenceAccouchement par voie basse p < 0,0001 pour toutes les périodes 90

91 La Lettre de lInfectiologue Prééclampsie et mort fœtale au cours de laccouchement et infection à VIH (1) CROI D'après O. Coll, Barcelone, abstract 921, actualisé PrééclampsieMort-nésÉvolutions défavorables Années n Test de tendancep < 0,001p = 0,005p < 0,001 Pourcentage de patients Survenue des événements au cours du temps (cohorte 2) Étude espagnole incluant deux cohortes rétrospectives de femmes enceintes cohorte 1 : femmes enceintes (dont 73 VIH+), suivi de janvier 2001 à juillet 2003 cohorte 2 : 472 femmes enceintes VIH+, suivi de novembre 1985 à juillet % des enfants nés dans la cohorte 2 sont mort-nés (8 cas en 2 ans et demi) ; 0,005 % le sont dans la cohorte 1 (46 cas en 18 ans) 91

92 La Lettre de lInfectiologue Prééclampsie et mort fœtale au cours de laccouchement et infection à VIH (2) Analyse des facteurs de risque CROI D'après O. Coll, Barcelone, abstract 921, actualisé Cohorte 1 - FDR (OR)Cohorte 2 - FDR (OR) Prééclampsie Grossesse gémellaire (3,6) Infection VIH (4,9) Durée de la maladie (OR = 1,02 par mois supplémentaire) Durée sous HAART pour le sous-groupe traité (OR = 1,01 par mois supplémentaire) Mort-nés Toxicomanie i.v. active (8,6) Infection VIH (13,7) Âge (1,2) HAART avant la grossesse (7,9) HAART pendant la grossesse (6,1) 92

93 La Lettre de lInfectiologue Prévention de la transmission mère-enfant : névirapine (NVP) (1) Étude rétrospective de la tolérance et de lefficacité de la névirapine chez les femmes enceintes Modalités centres spécialisés de Californie du Sud période de recrutement : mars 1996 à novembre 2002 toute femme ayant reçu un traitement par NVP au cours de la grossesse Résultats : 125 grossesses pour 117 femmes diagnostic du VIH en cours de grossesse : 43 % stade sida : 30 % pas de traitement antérieur : 50 % co-infection : VHB (2 %) et VHC (6 %) utilisation concomitante dun INTI/IP : 73 %/16 % aucun cas de transmission maternofœtale 83 % CV < 400 copies/ml à la naissance CROI D'après F. Kramer, Los Angeles, abstract 923, actualisé 93

94 La Lettre de lInfectiologue Prévention de la transmission mère-enfant : névirapine (NVP) (2) Tolérance du traitement (117 femmes, 125 grossesses) CROI D'après F. Kramer, Los Angeles abstract 923, actualisé Toxicité Échec virologique Non-observance Rash isolé transaminases Rash + transaminases Rashes de grade 1 Transaminases de grade 2 (1) et 3 (2) Grade 1 (n = 2) Grade 2 (n = 3) Grade 3 (n = 1) Rashes (n = 3) Nausées/vomissements (n = 1) transaminases (n = 3) Arrêt NVP = 19 Toxicité NVP = 17 Grade 1 (n = 7) Grade 2 (n = 1) 94

95 La Lettre de lInfectiologue Prévention de la transmission mère-enfant : névirapine (NVP) (3) Étude daprès une cohorte prospective sur les facteurs de la transmission de virus résistants après une dose de NVP 623 femmes enceintes avec un suivi pour 462 dentre elles et pour 482 enfants à laccouchement : CD4 médian = 392/mm 3 et CV médiane = 4,45 log 10 copies/ml Taux de transmission à 6 semaines après laccouchement (4,1-10 semaines) CROI D'après N. Martinson, Johannesburg, abstract 38, actualisé nMoyenne (%)IC 95 % Population totale4558,66,0-11,1 Allaitement artificiel 3537,95,1-10,8 Allaitement mixte2512,00-24,7 Allaitement maternel 7011,44,0-18,9 Césarienne1897,43,7-11,1 95

96 La Lettre de lInfectiologue Prévention de la transmission mère-enfant : névirapine (NVP) (4) - Survenue de la résistance aux INNTI Résultats sur la résistance maternelle mutations de résistance aux INNTI : 39 % (dans les 6 mois post-exposition) facteurs associés à la résistance risque dinfection de lenfant augmenté (x 2) en cas de résistance maternelle CROI D'après N. Martinson, Johannesburg, abstract 38, actualisé VariableAnalyse univariée RRAnalyse multivariée RR Taux de CD4/mm 3 0,9960,997 CV (log 10 copies/ml)1,51,3 Nombre de doses de NVP reçues 1,62,8 Âge maternel1,026NS Nombre de semaines après la dose de NVP 0,9 96

97 La Lettre de lInfectiologue Prévention de la transmission mère-enfant : ZDV versus ZDV-NVP Étude thaïlandaise, randomisée, en double aveugle comparant 3 schémas thérapeutiques placebo-placebo : ZDV de S28 à laccouchement chez la mère, jusquà J8 pour lenfant, placebo de névirapine chez la mère et lenfant NVP-placebo : ZDV idem + NVP monodose à laccouchement chez la mère + placebo de névirapine chez lenfant NVP-NVP : ZDV idem + NVP monodose à laccouchement chez la mère + NVP monodose chez lenfant CROI D'après M. Lallemant, Paris, abstract 40LB, actualisé En ITT : NVP-NVP versus placebo-placebo ; p = 0,00026 En OT: NVP-NVP versus NVP-placebo : non-infériorité Placebo-placebo (n = 365) NVP-placebo (n = 362) NVP-NVP (n = 360) ITT Sous traitement 6,36,5 2,12,0 1,1 1,3 % Taux de transmission de linfection à lenfant (à 6 mois) 97

98 La Lettre de lInfectiologue Acquisition de VIH résistant à la NVP lors de la prévention de la transmission mère-enfant : conséquences Étude évaluant lefficacité dune trithérapie avec INNTI selon lexposition des femmes à une seule dose de NVP lors de laccouchement 42 femmes non exposées (médiane CV = 4,51 log 10 copies/ml, CD4 = 182/mm 3 ) 213 femmes exposées (médiane CV = 4,61 log 10 copies/ml, CD4 = 169/mm 3 ) taux de résistance aux INNTI : 30,5 % à J12 chez les femmes exposées Résultats sur lefficacité immunovirologique de la trithérapie avec INNTI à 6 mois, pas de différence sur lévolution des CD4 réponse virologique à 3 et 6 mois (< 50 copies/ml) CROI D'après G. Jourdain, Boston, abstract 41LB, actualisé Non exposées Exposées/absence de mutation aux INNTI Exposées + présence de mutation aux INNTI * p < 0, * 43 34* mois6 mois Délai après introduction de 2 INTI + 1 INNTI % ARN VIH < 50 copies/ml 98

99 La Lettre de lInfectiologue Prévention de la transmission mère-enfant : persistance prolongée de NVP après une dose unique Dosage de la névirapine après administration dune dose unique à laccouchement Indétectable Jours NVP (ng/ml) (NVP CI 50 = 3-30 ng/ml) CROI D'après G. Jourdain, Boston, abstract 41LB, actualisé 99

100 La Lettre de lInfectiologue Taux de résistance du VIH chez la mère en fonction de la nature du traitement préventif HIVNET 012HIVNET 023 THAI PACTG 316 SAINT ANRS 075 PETRA A PETRA B/SAINT PACTG 076PACTG 185 Thai PETRA A PETRA B/SAINT ANRS 049 NVP 3TC AZT + AZ T + 1 ARV Pourcentage de résistance Prévention de la transmission mère-enfant : risque de sélection de résistance CROI D'après E. Abrams, New York, abstract 42, actualisé 100

101 La Lettre de lInfectiologue CROI D'après J. Jemsek, Huntersville, abstract 51, actualisé Trithérapie dINTI : ddI-3TC-TDF (1) Étude prospective de lassociation ddI (250 mg)-3TC (300 mg)-TDF (300 mg) x 1/j Critères dinclusion patients naïfs de traitement antirétroviral charge virale copies/ml pas de restriction de CD4 Critères de non-inclusion présence de mutations K65R, M184V, L74V et/ou 3 TAMs comprenant M41L et/ou L210W, et/ou insertion 69 Critère principal de jugement CV < 50 copies/ml à S24 101

102 La Lettre de lInfectiologue Trithérapie dINTI : ddI-3TC-TDF (2) Caractéristiques à linclusion. Résultats à S24 Patients inclus24 CV médiane à linclusion (extrêmes)4,91 log 10 copies/ml (3,31-6,02) CD4 médian à linclusion (extrêmes)133/mm 3 (4-475) Patients ayant complété létude2 Retrait consentement/perdus de vue2 Arrêts pour échec virologique20 (91%) Médiane darrêt de traitement16 semaines Mutation M184V20/20 Mutation K65R10/20 CROI D'après J. Jemsek, Huntersville, abstract 51, actualisé 102

103 La Lettre de lInfectiologue Trithérapie dINTI : TONUS (1) CROI D'après R. Landman, Paris, abstract 52, actualisé Étude prospective multicentrique ouverte de lassociation ABC (600 mg)-3TC (300 mg)-TDF (300 mg) x 1/j Critères dinclusion patients naïfs de traitement antirétroviral CD4 < 350/mm 3 pas de restriction de charge virale Critère principal de jugement CV < 400 copies/ml à S48 Définition de léchec virologique CV jamais < 400 copies/ml rebond > 0,7 log 10 copies/ml après une CV < 400 copies/ml 103

104 La Lettre de lInfectiologue Trithérapie dINTI : TONUS (2) Caractéristiques à linclusion. Résultats à S24 Patients inclus36 CV médiane à linclusion4,87 log 10 copies/ml (2,01-5,88) CD4 médian à linclusion222 /mm 3 (61-348) Échecs12 (8 primaires, 4 rebonds) CV de base < 4 log 10 copies/ml (n = 8) 0 4 < CV de base < 5 log 10 copies/ml (n = 17) 5 CV de base > 5 log 10 copies/ml (n = 11) 7 CROI D'après R. Landman, Paris, abstract 52, actualisé 104

105 La Lettre de lInfectiologue CROI D'après I. Williams, Londres, abstract 564, actualisé Patients naïfs de traitement CD4 > 25/mm 3 Bras « induction-maintenance » (IM) 2 INTI + 1 INNTI + IP* (24-32 semaines) Arrêt de lIP entre S24 et S32 si 2 charges virales consécutives < 50 copies/ml Traitement « standard » (ST) 2 INTI + 1 INNTI (48 semaines) 60 patients62 patients *NVF : 44 patients LPV/r : 17 patients IDV : 1 patient Quadrithérapie initiale : étude FORTE (1) Étude prospective, randomisée, contrôlée Schéma de létude Critère de jugement : échec virologique CV > 50 copies/ml à S24 (et S32) rebond > 400 copies/ml après S32 105

106 La Lettre de lInfectiologue Quadrithérapie initiale : étude FORTE (2) CROI D'après I. Williams, Londres, abstract 564, actualisé Brasn % 50 copies/ml p % 400 copies/ml p Induction maintenance53810,071000,01 Standard Nombre déchecs : - induction maintenance : 11 - standard : 26 Semaines Proportion de patients sans échec virologique au-delà de S32 (%) Induction maintenance Standard Résultats à S48 106

107 La Lettre de lInfectiologue Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j (1) Étude prospective internationale, multicentrique, ouverte, randomisée (3:2), comparant deux bras de traitement LPV/r 800/200 mg-TDF 300 mg-FTC 200 mg x 1/j versus LPV/r 400/100 mg x 2/j-[TDF 300 mg-FTC 200 mg] x 1/j Critères dinclusion patients naïfs de traitement antiviral CV > copies/ml pas de critère de CD4 Critère principal de jugement CV < 50 copies/ml analyse en intention de traiter (ITT NC = F) CROI D'après J. Gathe, Houston, abstract 570, actualisé 107

108 La Lettre de lInfectiologue Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j (2) Caractéristiques à linclusion. Résultats à S48 CROI D'après J. Gathe, Houston, abstract 570, actualisé LPV/r x 1/jLPV/r x 2/j n11575 CV médiane (log 10 copies/ml) 4,8 (4,3-5,5)4,6 (4,3-5,3) CD4 médiane (/mm 3 )214 ( )232 (95-339) CV < 50 copies/ml à S48 (ITT)70 %64 % CV < 50 copies/ml à S48 (OT)90 %85 % CD4 (/mm 3 ) Arrêt de traitement19 %25 % Diarrhée16 %5 % (p = 0,04) 108

109 La Lettre de lInfectiologue Atazanavir boosté chez le patient prétraité Essai prospectif randomisé ouvert patients prétraités par 2 HAART, en échec de INTI, INNTI et IP médianes : ARN VIH plasmatique 4,4 log 10 copies/ml, CD4 : 300/mm 3 ténofovir + 1 INTI atazanavir (ATV) 300 mg + RTV 100 mg x 1/j (n = 119) -versus ATV/SQV 400/1 200 x 1/j (n = 118) -versus LPV/RTV 400/100 x 2/j (n = 110) CROI D'après E. DeJesus, Altamonte Springs, abstract 547, actualisé ATV 300/RTV LPV/ RTV ATV 400/SQV Semaines CV moyenne (log 10 C/ml) - 1,55 - 1,87 - 1,93 109

110 La Lettre de lInfectiologue Enfuvirtide chez ladolescent : étude T Étude prospective multicentrique, ouverte, de phase I/II de lenfuvirtide à la dose de 2 mg/kg/12 h avec optimisation du traitement de base chez des adolescents en échec thérapeutique Caractéristiques à J0 28 enfants (âge médian : 14 ans) CV médiane : 5,3 log 10 copies/ml CD4 médiane : 71,5/mm 3 score de sensibilité génotypique à J0 : (0-1) : 25 % ; (2-3) : 50 % ; (4-5) : 14,3 % ; ND : 10,7 % Évolution sous traitement huit arrêts de traitement (dont un pour intolérance) 79 % de réaction modérée au site dinjection, un cas de cellulite sévère efficacité à S24 (médiane) - CV : - 0,59 log 10 copies/ml - CD4 : + 139/mm 3 CROI D'après A. Wiznia, New York, abstract 929, actualisé 110

111 La Lettre de lInfectiologue CROI D'après K. Henry, Minneapolis, abstract 510, actualisé Utilisation de lIL-2 dans les interruptions thérapeutiques (1) Étude ACTG A5102, prospective, multicentrique, randomisée, comparative Objectif : évaluer lefficacité de 3 cures dIL-2 dans le maintien des CD4 au-dessus de 350/mm 3 après arrêt thérapeutique Critères dinclusion charge virale sous traitement < 200 copies/ml depuis plus de 6 mois CD4 > 500/mm 3 Étape 1 : poursuite du traitement antiviral bras A 3 cycles dIL-2 espacés de 8 semaines bras B traitement antiviral seul Étape 2 interruption de traitement pour tous les patients dont les CD4 sont > 500/mm 3 à la fin de létape 1 (S24) reprise de traitement si CD4 350/mm 3 111

112 La Lettre de lInfectiologue Utilisation de lIL-2 dans les interruptions thérapeutiques (2) Résultats (médiane) A (IL-2) B (pas dIL-2) n2324 CD4 à linclusion (/mm 3 ) CD4 à larrêt du traitement (/mm 3 ) CD4 à S24/S48 (/mm 3 )661/671540/480,5 Charge virale (log 10 copies/ml) à S8 4,234,20 Nombre de sujets reprenant un traitement 26 CROI D'après K. Henry, Minneapolis, abstract 510, actualisé 0,0 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0 0,4 0,3 0,2 0, Log-rank test p = 0,039 Semaines de létape 2 Proportion des patients (%) A B Délais de reprise de traitement 112

113 La Lettre de lInfectiologue CROI Daprès L. Desquilbet, Le Kremlin-Bicêtre, abstract 397, actualisé Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection (1) Cohorte PRIMO 58 patients recrutés après traitement antirétroviral au plus tard 6 mois après la primo-infection -interruption du traitement ARV alors que leur ARN VIH plasmatique était < 500 copies/ml depuis 17 mois (médiane) durée médiane de linterruption : 10 mois Cohorte SEROCO 116 patients enrôlés au moment de la primo-infection et suivis entre 1988 et 1996 CV log 10 copies/ml : moyenne (IC 95 %) M24M36 après primo-infection Estimée 12 mois après linterruption du traitement dans PRIMO 3,91 (3,56-4,26)3,86 (3,55-4,17) Observée au cours de lhistoire naturelle dans SEROCO 4,10 (3,92-4,28)3,94 (3,74-4,14) 113

114 La Lettre de lInfectiologue CROI D'après B. Hoen, Besançon, abstract 395, actualisé Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection (2) PRIMSTOP (ANRS 100) : essai prospectif multicentrique ouvert 26 patients en primo-infection ; 29 patients inclus d4T-ddI-NFV-HU ; 3 ITP (S34 ; S48 ; S62) à S84, arrêt du traitement et suivi jusquà S108 CV constamment < 50 copies/ml entre S84 et S108 : 1 (4 %) CV constamment < copies/ml entre S84 et S108 : 5/26 (19 %) aucun patient na repris le traitement entre S84 et S108 (critères de reprise : syndrome rétroviral aigu, ARN-VIH plasmatique > copies/ml, CD4 < 300/mm 3 ) 114

115 La Lettre de lInfectiologue Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection (3) CROI D'après B. Hoen, Besançon, abstract 395, actualisé Essai PRIMSTOP : évolution de lARN VIH plasmatique au cours de lessai Médiane, log 10 copies/ml Semaines n ITP : 115

116 La Lettre de lInfectiologue Multirésistance : maintien de la pression de sélection (VISTA) VISTA (ANRS) : étude pilote, multicentrique, prospective évaluant le maintien des mutations de résistance sous un traitement antirétroviral « allégé » (IDV/r 200/100 mg x 2 + 3TC 150 mg x 2) inclusion de 26 patients très largement prétraités sans alternative thérapeutique -durée sous traitement : 8 ans -CD4 médian = 340/mm 3 et CV médiane = 4,48 log 10 copies/ml suivi jusquà S24 (réalisation du génotype à J0 et à S24) Résultats à S24 : diminution médiane de 49 CD4/mm 3 et augmentation médiane de 0,22 log pendant létude, 10 patients sur 26 ont une baisse de CD4 25 % et/ou une augmentation de CV 0,7 log pente des CD4 non différente entre avant et après linclusion (- 6,9 versus - 9,8 CD4/mois) absence dévolution génotypique entre J0 et S24 CROI D'après O. Launay, Paris, abstract 649, actualisé Nombre médianMutations aux INTIMutations aux INNTIMutations aux IPMutations totales Inclusion (n = 24)5,5 (3-8)1 (0-3)8 (4-11)15 (11-21) Semaine 24 (n = 24)5,5 (4-8)1 (0-3)8 (5-11)15 (11-22) 116

117 La Lettre de lInfectiologue Reverset (1) Reverset (D-D4FC) : nouvel inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse actif in vitro sur : -VIH-1, VIH-2 -souches résistantes à lAZT, au TDF ou au 3TC longue demi-vie plasmatique (5,2 h) et du composé triphosphorylé (17 h) pas de toxicité mitochondriale in vitro biodisponibilité autorisant la voie orale Essai clinique RVT-202, contrôlé, en double insu contre placebo évaluer lefficacité, la tolérance et la pharmacocinétique du Reverset critères dinclusion : patients VIH+, naïfs de traitement antiviral, CV > copies/ml, CD4 > 50/mm 3 monodose journalière de 50, 100 ou 200 mg pendant 10 jours à linclusion : CV médiane 4,29 log 10 copies/ml, CD4 médiane 468/mm 3 CROI D'après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé 117

118 La Lettre de lInfectiologue Reverset (2) Résultats réduction moyenne charge virale à J11 : - 1,67, - 1,74 et - 1,77 log 10 copies/ml pour les doses de 50, 100 et 200 mg/j CROI D'après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé Variation de CV (log 10 copies/ml) Jours - 2,5 - 2,0 - 1,5 - 1,0 - 0,5 0,0 0, Placebo Période de traitement 118

119 La Lettre de lInfectiologue Activité du Reversetsur les isolats de VIH in vitro D67N/K70R/M184V/T215Y/K219Q Données de VIRCO (R. Geleziunas, et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 2003 ; 14 : 49-59) 3,2 2,7 0,2 0,6 0,4 0,2 - 0,6- 0,8 - 0,6 - 0,3 1,4 - 0,9 18,4 23, Moyenne des souches sauvages K65R K65R+V179D K65R+F214L+K122E L74V M184V T215Y M41L/T215Y M184V/T215Y D67N/K70R/T215Y/K219Q D67N/K70R/K103N/T215Y M41L/D67N/M184V/T215Y + 10 autres M41/K103N/M184V/T215Y + 6 autres D69 Serine Insertions Q151 MDR Facteur daugmentation par rapport à moyenne des souches sauvages CE 90 moyenne des souches sauvages = 1,6 M 0,4 - 0,4 C max à la dose de 200 mg = 6,2 fois la CE 90 souches sauvages (9,8 M) CROI Daprès R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé 119

120 La Lettre de lInfectiologue Analogues de la deoxycytidine : SPD754 CROI Daprès R. Bethell, Laval, abstract 138, actualisé 120

121 La Lettre de lInfectiologue SPD754 : phase I SPD754 : analogue de la deoxycytidine Études précliniques activité sur VIH-1 résistant à AZT, 3TC pas de toxicité mitochondriale in vitro Pharmacologie phosphorylation initiale régulée par la deoxycytidine kinase potentialité pour une interaction compétitive avec le 3TC Essai de phase I : volontaires sains comparaison SPD754 (600 mg x 2/j) seul versus 3TC (300 mg x 1/j) seul versus association SPD TC résultats -pas dinteraction pharmacocinétique plasmatique -le 3TC ou lun de ses métabolites est antagoniste de la monophosphorylation du SPD754 ( dun facteur 6 du SPD-754TP) -réduction importante de lactivité du SPD754 vis-à-vis du VIH-1 en présence de 3TC (facteur 2-3) CROI D'après R. Bethell, Laval, abstract 138 ; P. Collins, Laval, abstract 526 ; C. Locas, Laval, abstract 527 ; J. Adams, Morrisville, abstract 599, actualisés 121

122 La Lettre de lInfectiologue Interaction du 3TC et du SPD754 Pharmacocinétique intracellulaire du 3TC-TP et du SPD754-TP seuls et en association Heures Taux moyen intracellulaire [3TC-TP] (pmol/10 6 cellules) 3TC seul3TC + SPD754 SPD754 seulSPD TC Heures 0 0,5 1 1,5 2 2, Taux moyen intracellulaire [SPD754-TP] (pmol/10 6 cellules) CROI Daprès R. Bethell, Laval, abstract 138, actualisé 122

123 La Lettre de lInfectiologue TMC114 : phase II (1) Étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée de phase II : TMC114/r versus poursuite du traitement habituel Critères dinclusion échec virologique sous traitement par INTI + 1 IP, CV > copies/ml antécédent de traitement par 2 à 4 IP Randomisation poursuite du traitement en cours (groupe contrôle) versus poursuite INTI et substitution IP par TMC114/r 3 doses de TMC114/r testées : 300/100 mg x 2/j, 600/100 mg x 2/j, 900/100 mg x 1/j durée de traitement : deux semaines CROI D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533 ; S. De Meyer, Mechelen, abstract 620, actualisés 123

124 La Lettre de lInfectiologue TMC114 : phase II (2) Données à linclusion à linclusion 53 % (n = 26) des patients ont un virus résistant à tous les IP commercialisés (hors atazanavir), et seulement 22 % ont un virus sensible à 2 IP ou plus 300/100 mg x 2/j 900/100 mg x 1/j 600/100 mg x 2/j Contrôles n13 12 CV médiane (log 10 copies/ml)4,164,364,324,16 CD4 médiane (/mm 3 ) Mutations primaires associées à la résistance aux IP (médiane) 3323 Mutations associées à la résistance aux IP (médiane) 6668 sensibilité au TMC114 (médiane)x 1,6x 2x 1,8x 1,5 CROI D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533, actualisé 124

125 La Lettre de lInfectiologue TMC114 : phase II (3) Résultats : diminution médiane de la charge virale à J14 CROI D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533, actualisé 300/100 mg x 2/j (n = 13) 900/100 mg x 1/j (n = 10) 600/100 mg x 2/j (n = 12) Tous (TMC114) (n = 35) Contrôle (n = 11) 0,02 - 1,38* - 1,24* - 1,25** - 1,50* , ,5 0 0,5 *p < 0,001 versus contrôles ; **p < 0,05 versus contrôles ARN VIH log 10 copies/ml 125

126 La Lettre de lInfectiologue GW : évaluation de lactivité anti-CCR5 par inhibition de la fixation des anticorps monoclonaux CCR5-specific mAb CCR5 CROI Daprès J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé 126

127 La Lettre de lInfectiologue GW : phase I GW : antagoniste du récepteur CCR5 CE50 : 1-5 nM Biodisponibilité permettant une utilisation par voie orale Étude randomisée en double insu contre placebo chez des volontaires sains doses croissantes : de 50 mg x 1/j (dose unique) à 800 mg x 2/j pendant 7 jours (doses multiples) tolérance clinique : pas deffets indésirables de grade 3 ou 4 -une diarrhée de grade 2 (600 mg x 2/j) -pas daugmentation de lespace QT tolérance biologique : événements grade 2 ou 3 - lipase : 3 patients (600 mg x 2/j et 800 mg x 2/j) - CPK : 2 patients (400 mg x 2/j et 800 mg x 2/j) taux médian doccupation du récepteur CCR5 > 97 % 12 heures après la dernière administration (doses multiples) [voir diapositive suivante] CROI D'après J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé 127

128 La Lettre de lInfectiologue GW : occupation du récepteur CCR5 200 mg 400 mg 600 mg 800 mg Délai après dose (heure) Taux médian doccupation (%) Dose unique (J1) Doses multiples (J8) CROI Daprès J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé 128

129 La Lettre de lInfectiologue SCH-D : phase I (1) SCH-D : inhibiteur du récepteur CCR5 Plus actif et meilleure biodisponibilité que le SCH-C Étude comparative, randomisée, contrôlée de phase I contre placebo (n = 48) comparaison 3 doses de SCH-D : 10 mg x 2, 25 mg x 2 et 50 mg x 2/j Pour chaque groupe : 12 patients sous SCH-D et 4 patients sous placebo 14 jours de traitement Critères dinclusion pas de traitement antiviral dans les 8 semaines précédentes CD4 > 250/mm < CV < copies/ml Caractéristiques à linclusion CROI D'après D. Schurmann, Berlin, abstract 140LB, actualisé 10 mg x 2/j25 mg x 2/j50 mg x 2/jPlacebo CD4/mm 3 (médiane) CV/copies/ml (médiane)

130 La Lettre de lInfectiologue SCH-D : phase I (2) Résultats : diminution dose-dépendante de la charge virale CROI D'après D. Schurmann, Berlin, abstract 140LB, actualisé Variation de CV (log 10 copies/ml) 0,5 0,0 - 0,5 - 1,0 030 Période de traitement Jours ,5 10 mg x 2/j 25 mg x 2/j Placebo 50 mg x 2/j 130

131 La Lettre de lInfectiologue CROI D'après G. Hanna, Princeton, abstracts 141 et 535, actualisés à J8Diminution maximale 800 mg x 2/j - 0,72 [- 1,37 ; + 0,34]- 1, mg x 2/j - 0,96 [- 1,95 ; + 0,03]- 1,23 Placebo - 0,02- 0,19 BMS : phase I BMS : inhibiteur dentrée bloque la fixation entre le récepteur CD4 et la gp120 Étude AI phase I, randomisée, contrôlée doses : 800 mg x 2/j (n = 12) versus mg x 2/j (n = 12) versus placebo (n = 6) x 8 jours 30 patients VIH+ sans traitement antiviral depuis plus de 16 semaines Résultats : moyenne [extrêmes] de diminution de la CV (log 10 copies/ml) tolérance pas deffets indésirables graves pas danomalies biologiques de grade 3 ou 4 131


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