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Essai ANRS 12 180 REFLATE TB Essai de phase II multicentrique comparant lefficacité et la tolérance de deux doses de raltegravir à lefavirenz en association.

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1 Essai ANRS REFLATE TB Essai de phase II multicentrique comparant lefficacité et la tolérance de deux doses de raltegravir à lefavirenz en association avec du tenofovir et de la lamivudine dans le traitement des patients infectés par le VIH-1 naïfs dantirétroviraux et recevant de la rifampicine pour une tuberculose Investigateurs coordonnateurs : Professeurs Jean-Michel MOLINA (France) et Béatriz GRINSZTEJN (Brésil) avec Dr Valdiléa G Veloso et Dr Nathalie de Castro

2 Reflate TB : Historique de létude Coopération SMIT Saint-Louis- Brésil (Stagiaires, séminaires de coopération) Réunion pour discussions de projets de recherche clinique/VIH en partenariat entre le Brésil et lANRS (site Brésil, B. Larouzé) Grande préoccupation des cliniciens sur la prise en charge des co-infectés VIH-TB

3 Reflate TB : Justification de létude Environ 1/3 des personnes infectées par le VIH dans le monde sont co-infectées par TB TB : 1/3 des décès liés au SIDA dans le monde Endémie TB Brésilienne : –15ème rang mondial : 60/ habitants –14% des patients atteints de TB testés sont VIH+ –Rio de Janeiro : 2 à 2,5 x incidence nationale, 1 ère IO Recommandations OMS 2010 : EFV option de choix (forte recommandation, haute qualité dévidence) Recommandations programme national Brésilien : AZT ou TDF (anémie) + 3TC + EFV 600mg

4 Reflate TB : Justification de létude Proposer des alternatives à EFV car : –Tolérance de lEFV imparfaite: 40% de SNC, 10% de rash, hépatites –Inactif en cas de résistance aux NNRTIs (résistance primaire, utilisation de NVP en PTMF) –Contre-indication de lEFV au premier trimestre de grossesse Les inhibiteurs de protéase : contre-indiqués avec la rifampicine et peu de disponibilité de la rifabutine Envisager lutilisation dantirétroviraux nayant pas ou peu dinteractions avec la rifampicine : les anti-intégrases

5 Reflate TB : Justification de létude STARTMRK : Efficacité immuno-virologique à S48 Augmentation significative du taux de CD4+ avec RAL vs EFV (+189 vs +163 cells/mm 3 ; Δ 26 cells/mm 3 (95% CI: 4-47) Lennox J, et al. Lancet 2009

6 Reflate TB : Justification de létude STARTMRK : Tolérance à S48 Effets secondaires modérés/sévères plus fréquent dans le groupe EFV vs RAL (32% vs 16%; p < 0.001) Evènements indésirables graves chez 10% des patients dans chacun des groupes Moins de troubles du système nerveux central à S8 avec RAL vs EFV (10.3% vs 17.7%, p = 0.015) Tolérance biologique similaire avec 2% des patients ayant des élévations des transaminases de grade 3 ou 4 dans les deux bras Lennox J, et al. Lancet 2009

7 Reflate TB : Justification de létude Interaction du raltégravir avec la rifampicine (Wenning AAC 2009) Metabolisme majoritairement via glucuroconjugaison (UGT1A1) qui peut être induit par la rifampicine Une double dose de RAL (800 mg x 2/j) compense lAUC mais pas la C12h (47% des concentrations observées avec 400 mg de RAL sans rifampicine)

8 QDMRK: C trough and % with HIV RNA <50 cp/mL GM C12hr (nM) GM C24hr (nM) Overall Responses: 400 mg BID – 92% 800 mg QD – 87% In 800 mg QD dataset, there is a drop-off in efficacy for patients in lowest C trough quartile Range Median Range Median Eron J, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 150LB. Reflate TB : Justification de létude

9 Reflate TB : Proposition de létude Proposition dun essai de Phase II –Comparer 2 doses de raltegravir pour tenir compte des incertitudes sur linteraction avec la rifampicine –3 groupes : « comparaison » au traitement de référence Fourniture des ARV pendant la durée de lessai (48 semaines) –Merck &Co : raltegravir –Gilead : tenofovir

10 Schéma de létude § TB : tuberculose *raltégravir 800 mg jusquà S24 **la posologie du raltégravir 800 mg doit être diminuée à 400 mg, 1 mois après larrêt de la rifampicine Schéma de lessai R S-8/S-4S0S24S48 Efavirenz Raltegravir 400 mg Raltegravir 800 mg*Raltegravir 400 mg** Critère de jugement principal Fin de lessai Diagnostic de TB §

11 Objectif principal Reflate TB : Objectif principal Evaluer lefficacité antivirale de deux posologies de raltégravir par rapport à léfavirenz chez des patients recevant un traitement par rifampicine.

12 Le critère de jugement principal est la proportion de patients en succès à S24 Le succès est défini à laide de lalgorithme « TLOVR » de la FDA : –Une charge virale VIH plasmatique inférieure à 50 copies/ml à S20, confirmée à S24 –Labsence darrêt définitif de léfavirenz, du raltégravir ou de la rifampicine –Labsence de décès –La poursuite du suivi jusquà S24 Critère de jugement principal

13 Objectifs secondaires –Evaluer le succès virologique au seuil de 50 cp/mL à S48 –Evaluer la charge virale plasmatique et cellulaire de S0-48 –Comparer lémergence de résistances génotypiques –Comparer lévolution du taux de lymphocytes CD4 S0-48 –Analyser la progression de linfection par le VIH ou le décès –Comparer la tolérance du traitement –Comparer les taux de succès du traitement de la tuberculose

14 Objectifs des sous-études Etudier les interactions pharmacocinétiques entre le raltégravir à la dose soit de 400 mg deux fois par jour, soit de 800 mg deux fois par jour et la rifampicine Evaluer lincidence du syndrome de reconstitution immunologique (IRIS) et identifier déventuels facteurs prédictifs de lIRIS Evaluer la relation entre le polymorphisme génétique et les concentrations plasmatiques des médicaments antirétroviraux ou anti-tuberculeux, la réponse virologique et les effets indésirables

15 Signature de consentement éclairé Patient adulte (âgé dau moins 18 ans) Charge virale VIH-1 > 1000 copies/ml Infection par le VIH-1 confirmée Patient : –naïf dantirétroviraux –ou ayant reçu un traitement < 3 mois (névirapine en prévention de la transmission materno-fœtale) Tuberculose probable ou confirmée (critères de lOMS) Pas de critère sur le taux de lymphocytes CD4 Critères dinclusion

16 Infection par le VIH-2 Grossesse en cours ou projet de grossesse dans lannée ALAT > 2,5 N, bilirubine > 5 N, lipase >3 N Clairance de la créatinine < 60 ml/min (Cockroft). Pathologie psychiatrique Traitement par Phénytoïne ou Phénobarbital (interaction UGT1A1) Un antécédent de TB résistant à la Rifampicine Critères dexclusion

17 Le schéma détude consiste en 3 groupes parallèles. Nous souhaitons conclure que la proportion de réponse virologique à S24 est au moins 70%, avec une puissance de 80% 50 patients par bras avec < 9 échecs Nombre total de patients : 150 patients La randomisation est stratifiée sur le pays de traitement (France ou Brésil) Hypothèse et nombre de sujets

18 Tableau récapitulatif du suivi des patients

19 Reflate TB : Les Etapes Premiers contacts: Juin 2007 Dépôt appel doffres ANRS: Septembre 2007 Acceptation de lANRS: Mars 2008 Autorisation de lAFSSAPS: Décembre 2008 Clinical trials.gov: Janvier 2009 Premier patient en France: Juillet 2009 Premier patient au Brésil: Février 2010


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