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Dr Jean-Marie Vailloud Cardiologue libéral/salarié (CHU/clinique) Pas de lien d'intérêt avec une entreprise pharmaceutique Adhérent à l'Association Mieux.

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2 Dr Jean-Marie Vailloud Cardiologue libéral/salarié (CHU/clinique) Pas de lien d'intérêt avec une entreprise pharmaceutique Adhérent à l'Association Mieux Prescrire Expert titulaire auprès de l'ANSM (qui n'endosse pas ce que je vais dire...) grangeblanche.com

3 Photographs by Anandajoti Bhikkhu

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7 N Engl J Med 2000;343:1520-8

8 Le Quotidien du Médecin 03/04/2007

9 Quel est le circuit de linformation médicale?

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11 Quelle confiance?

12 https://class.stanford.edu/courses/Medicine/HRP258/Statistics_in_Medicine/about

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14 Plan de lecture 1 Validité interne 2 Cohérence externe 3 Pertinence clinique 4 Conclusion

15 Plan de lecture 1 Validité interne 1.1 Réalité statistique du résultat 1.2 Absence de biais Prise en compte des facteurs de confusion Randomisation Insu Sorties dessai, attrition 1.3 Validité méthodologique 2 Cohérence externe 3 Pertinence clinique 3.1 Critère de jugement 3.2 Taille de leffet 3.3 Patients inclus 3.4 Traitements comparés 3.5 Traitements concomitants 3.6 Effets indésirables et balance bénéfice risque 4 Conclusion

16 Plan de lecture 1 Validité interne 1.1 Réalité statistique du résultat 1.2 Absence de biais Prise en compte des facteurs de confusion Randomisation Insu Sorties dessai, attrition 1.3 Validité méthodologique 2 Cohérence externe 3 Pertinence clinique 3.1 Critère de jugement 3.2 Taille de leffet 3.3 Patients inclus 3.4 Traitements comparés 3.5 Traitements concomitants 3.6 Effets indésirables et balance bénéfice risque 4 Conclusion Pas de panique, on ne verra que quelques exemples!

17 Réalité statistique du résultat ENHANCE: N Engl J Med 2008;358:

18 Réalité statistique du résultat Page 19

19 Réalité statistique du résultat

20 Critères de jugement Critères intermédiaires Critère principal/critères secondaires Critères simples/critères composites

21 Critères intermédiaires

22 ENHANCE: N Engl J Med 2008;358:

23 Critères intermédiaires ENHANCE: N Engl J Med 2008;358:

24 Critère principal/critères secondaires The primary end point, chosen from many possible end points and afforded particular and unique attention during the trial, becomes unceremoniously unseated when it is discovered to be negative at the trials conclusion. Like the `crazy aunt in the attic, the negative primary end point receives little attention in the end, is referred to only obliquely or in passing, and is left to languish in scientific backwaters. Moyé LA. Control Clin Trials Feb;20(1):40-9; discussion 50-1

25 Critère principal/critères secondaires BEAUTIFUL. Lancet 2008; 372: 807–16

26 Critère principal/critères secondaires BEAUTIFUL. Lancet 2008; 372: 807–16

27 Critère principal/critères secondaires This trial failed its primary end point in BEAUTIFUL, and the conclusions that we can draw regarding the reduction in fatal and nonfatal MI are to a great extent hypothesis generating, theyre reassuring, but theyre not definitive, Im not going to argue with that. Kim Fox.

28 Critère principal/critères secondaires « Dans létude de morbi-mortalité BEAUTIFUL menée chez des coronariens stables avec dysfonction ventriculaire gauche, livabradine réduit dun tiers le risque de survenue dévénements coronaires majeurs comme les infarctus du myocarde fatals et non fatals chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos ou = 70 bpm et de 40 % chez les patients présentant un angor limitant alors même quils bénéficiaient dun traitement optimal. » Le Quotidien du Médecin N°8706 du 11/02/2010.

29 Critère principal/critères secondaires

30 Critères simples/critères composites BLOCK-HF. N Engl J Med 2013;368: DOI: /NEJMoa

31 Critères simples/critères composites "The BLOCK HF results should lead to a reassessment of the guidelines and the way we treat these patients (…) "As a result of this trial, we now know that heart failure hospitalizations and mortality may be reduced for patients with AV block and heart failure if they receive biventricular pacing." Communiqué Medtronic

32 Critères simples/critères composites

33 Liens dintérêts/conflits dintérêts Le Quotidien du Médecin 03/04/2007 Un petit jeu?

34 Liens dintérêts/conflits dintérêts "Deux études pivot montrent lintérêt dAcomplia TM (rimonabant) pour une nouvelle approche de prise en charge du risque cardiovasculaire chez les personnes en surpoids ou obèses et chez les fumeurs. Les résultats des essais Rio-Lipids et Stratus-US annoncés aujourdhui à loccasion du congrès de lAmerican College of Cardiology." "RIO-Lipids et Stratus-US, deux études pivots dont les résultats viennent dêtre présentés pour la première fois au cours du Congrès annuel de lAmerican College of Cardiology, suggèrent que le rimonabant est un traitement prometteur permettant à la fois de lutter contre lobésité et daider à larrêt du tabagisme." Le Quotidien du Médecin du 17/03/2004 Sanofi

35 Liens dintérêts/conflits dintérêts "Le rimonabant est le premier antagoniste des récepteurs CB1 approuvé dans cette indication. Ces récepteurs sont présents dans le cerveau et les organes périphériques qui participent au métabolisme du glucose et des lipides, y compris tissu adipeux, foie, voies digestives et muscles. En bloquant sélectivement les récepteurs CB1, Acomplia freine la suractivation du système endocannabinoïde au rôle important dans la régulation du poids, de léquilibre énergétique et du métabolisme glucido- lipidique." "Le rimonabant est le premier inhibiteur sélectif des récepteurs CB1 permettant de réduire la suractivité du système endocannabinoïde (système EC), récemment caractérisé. Les récepteurs CB1, qui font partie du système EC, sont situés dans le cerveau mais aussi dans les organes périphériques et notamment dans le tissu adipeux, le foie, les muscles, le pancréas et les voies digestives. Des recherches ont montré que le système EC joue un rôle important dans léquilibre énergétique et quil intervient directement dans le métabolisme du sucre et des graisses." Le Quotidien du Médecin du 26/06/2006 Sanofi

36 Liens dintérêts/conflits dintérêts "Létude RIO-Lipids est la première des quatre études de phase III du programme RIO destiné à évaluer la tolérance et lefficacité du rimonabant sur la perte de poids et les facteurs de risque métabolique chez obèses." "Lessai RIO-Lipids fait partie des quatre études de phase III constituant le programme RIO, qui évalue leffet du rimonabant sur les facteurs de risque cardio-métabolique chez plus de 6600 patients en surpoids ou obèses." Le Quotidien du Médecin du 29/04/2004 Sanofi

37 Liens dintérêts/conflits dintérêts Rev Prescrire 2007 ; 27 (283) : 341.

38 Liens dintérêts/conflits dintérêts Médecine, septembre DOI : /med

39 Guidelines for the management of atrial Fibrillation (ESC 2010) Liens dintérêts/conflits dintérêts

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41 Est-ce que le Multaq aurait été déremboursé si il ny avait pas eu le médiator? Liens dintérêts/conflits dintérêts

42 ESC 2010ESC 2012 Avènement du MultaqAvènement des NAC Sanofi (Multaq) Bayer (Xarelto®/rivaroxaban), BMS (Eliquis®/Apixaban) Boehringer-Ingelheim (Pradaxa®/dabigatran) Evolution des liens avec

43 Liens d'intérêt des rédacteurs des recommandations ESC /ACFA

44 Recommandations ESC 2012/insuffisance cardiaque Liens dintérêts/conflits dintérêts

45 Déclaration liens dintérêt ESC 2012/insuffisance cardiaque Liens dintérêts/conflits dintérêts

46 Congrès SFC janvier 2013 Liens dintérêts/conflits dintérêts

47 En faveur produit de référence En faveur nouveau produit Non-infériorité? 1 RR Seuil de NI

48 Comment est choisi le seuil de non-infériorité? Le seuil de non-infériorité correspond à la plus grande perte defficacité́ par rapport au traitement de référence que lon peut consentir, compte tenu des autres avantages que présente le traitement. Pertes defficacité consenties NAC/AVK: EINSTEIN-PE: 34% ROCKET-AF: 50% RE-COVER: 43% RE-LY: 50% (?)

49 Avantages? Pas d'INR, certes mais... Pas d'antagoniste Fonction rénale à surveiller Adaptation posologique dans l'EP pour le rivaroxaban Interactions 2 prises pour le dabigatran Coût "stupéfiant"

50 INR=B20=5,40

51 En faveur NACEn faveur AVK RR 0,660,96 0,79 ROCKET-AF: rivaroxaban dans l'ACFA Lanalyse des évènements hémorragiques ne montre pas de différence sur le critère composite principal de sécurité: 1475 (20.7%, soit 14.9%/an) dans le groupe rivaroxaban, et 1149 (20.3%, soit 14.5%/an) dans le groupe warfarine. HR à 1.03 ( ), p= ,46

52 Pour l'heure, en Europe, le Xarelto et le Pradaxa ne sont autorisés qu'en prévention des phlébites, avant une pose de prothèse du membre inférieur. «Les malades atteints de fibrillation auriculaire nous les réclament, mais il n'y a pas encore d'autorisation dans cette indication en Europe, et cela prend beaucoup de temps», déplore le Pr Jean-Yves Heuzey, cardiologue à l'hôpital européen Georges-Pompidou, à Paris, qui juge les délais «problématiques». Sandrine Cabut. Le Figaro. 18/11/2010

53 En faveur NAC En faveur AVK 2 0,751,68 1,12 EINSTEIN-PE: rivaroxaban dans MTEV Il nexiste pas de différence sur le critère principal de sécurité. Le risque relatif du critère principal de sécurité (critère secondaire) est de 0.9 [ ], non significatif (p=0.23). RR

54 EINSTEIN-PE: un exemple de désinformation (theheart.org du 26/03/2012) « Les résultats sont très clairement positifs » (Mouhahahahaha)

55 RE-LY: dabigatran dans ACFA 1,46 Dabigatran 110 Dabigatran 150 0,74 0,91 1,11 0,66 0,53 0,82 1 The rate of major bleeding was 3.36% per year in the warfarin group, as compared with 2.71% per year in the group receiving 110 mg of dabigatran (P=0.003) and 3.11% per year in the group receiving 150 mg of dabigatran (P=0.31). En faveur NAC En faveur AVK En faveur NAC En faveur AVK

56 En faveur NAC En faveur AVK 2,75 0,651,84 1,10 RE-COVER: dabigatran dans MVTE Major bleeding episodes occurred in 20 patients assigned to dabigatran (1.6%) and in 24 patients assigned to warfarin (1.9%) (hazard ratio with dabigatran, 0.82; 95% CI, 0.45 to 1.48) RR

57 Pertinence clinique et traitement comparé SHIFT. Lancet 2010; 376: DOI: /S (10)

58 Pertinence clinique et traitement comparé SHIFT. Lancet 2010; 376: DOI: /S (10) Restrictions: Obligation dun rythme sinusal et dune FC de repos supérieure ou égale à 70 bpm Pas de cardiopathie valvulaire Restriction de la stimulation cardiaque Traitement comparé: bétabloquant Les données sur les bêtabloquants montrent que leur dose nétait pas optimale : 26% des patients du groupe placebo étaient à la dose cible, et 56% recevaient 50% ou plus de la dose cible. (et BEAUTIFUL négatif pour les cardiopathies ischémiques…)

59 Pertinence clinique et traitement comparé

60 Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc

61 Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000, 1:25–27

62 Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc

63 Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc Au total 21 comparaisons

64 Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc risque α global: 1-(1-0.05)^21=0.66

65 Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc

66 Lancet Sep 11;376(9744): doi: /S (10) Comparaisons multiples/analyse en sous-groupes/analyses post-hoc

67 « Data Dredging » et communication I know its post hoc, but…. a été supprimé dans la version finale

68 « Data Dredging » et communication

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70 Communication et science Risque IDM? Naproxène comparé au Rofecoxib Ou linverse?

71 Thus, our results are consistent with the theory that naproxen has a coronary protective effect and highlight the fact that rofecoxib does not provide this type of protection owing to its selective inhibition of cyclooxygenase- 2 at its therapeutic dose and at higher doses. The finding that naproxen therapy was associated with a lower rate of myocardial infarction needs further confirmation in larger studies. Communication et science N Engl J Med 2000;343:1520-8

72 Merci de votre attention (cest pas fini, il reste encore 1h!)


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