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1 Dynamique moléculaire ( Molecular dynamics MD ).

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1 1 Dynamique moléculaire ( Molecular dynamics MD )

2 2 Introduction Méthodes de Chimie Quantique –Un peu de théorieUn peu de théorie –Logiciels Ab initioLogiciels Ab initio Modélisation Mécanique –Principes de calculPrincipes de calcul –LogicielsLogiciels Moyens de calculs Conclusions Plan: Dynamique Moléculaire

3 3 I - Introduction Techniques expérimentales: - Diffractions, RMN, - UV, IR, Raman, - Thermodynamique Structure des molécules

4 4 Myoglobine

5 5 Structures déterminées in vitro Quelle influence : - du solvant (leau le plus souvent) - de la température Y a t-il interaction entre fonctions? Mécanisme de repliement des protéines?

6 6 Modèles théoriques - Mécanique moléculaire - Chimie Quantique Dynamique - Fonctionnalités

7 7 Intérêts: –Visualiser les « vraies » structures –Prévoir par le calcul quelles fonctions/molécules vont agir sur quels sites –Tester des hypothèses de mécanismes dinteraction

8 8 Lien entre structures et propriétés Pas le même niveau dinformation que lors des expériences

9 9 Pour les petites molécules, les groupements fonctionnels … Chimie Quantique (calculs Ab initio) Densité électronique, charges ponctuelles, déplacement chimique RMN Pour les macromolécules, protéines, acides aminés … Mécanique moléculaire Visualisation 3D, interactions avec les solvants, mécanismes de repliement, dynamique

10 10 II - La Chimie Quantique A – Un peu de théorie –En principe : résolution de léquation de Schrödinger H = E –Problème : impossible à résoudre pour les atomes ou molécules ayant trop délectrons

11 11 Méthode ab initio Limites de la méthode: les temps et moyens de calcul Pas de paramètres expérimentaux Résolution basée sur les lois de la mécanique quantique Utilisation des constantes physiques comme la vitesse de la lumière, la masse et la charge des électrons, la constante de Planck,..

12 12 Principes de la méthode Ab initio 1- Approximation de Born-Oppenheimer 2- Deuxième approximation : approximation des orbitales 3- Utilisation de fonctions dondes orbitales (OA) 4- Méthode Hartree-Fock (calculs) 5- Théorie de la Fonctionnelle de la densité (calculs) 6- Description des orbitales atomiques

13 13 1- Approximation de Born-Oppenheimer Hypothèse: noyaux immobiles par rapport aux électrons. Les termes H nuc et V nuc-nuc deviennent nuls. LHamiltonien devient :

14 14 Limites de cette Approximation: - suppose que lon peut étudier les électrons dans un environnent de noyaux « gelés » - valable pour les états standards: suppose que les mouvements des électrons et des noyaux sont indépendants - Pb pour les états excités: interactions entre noyaux et électrons non prises en compte

15 15 a- Cas dune molécule diatomique : - Conduit à la courbe dénergie potentielle en fonction de R (distance entre deux atomes) - Un minimum pour R donné correspond à une liaison

16 16 b- Cas de molécules avec plusieurs atomes - Pb plus complexe: plus de coordonnées (3N-6) - Surfaces dénergies potentielles (PES) au lieu de courbes - Augmentation du nombre de points à calculer de façon exponentielle avec le nombre datomes

17 17 2- Deuxième approximation : approximation des orbitales V el-el impossible à déterminer Approximation sur les orbitales électroniques: Particules indépendantes - pas de corrélation du mouvement dun électron par rapport aux autres Pb: pas de répulsion entre les électrons

18 18 3- Utilisation de fonctions dondes orbitales (OA) -Ces fonctions dondes doivent être antisymétriques pour permettre léchange de deux électrons: Principe de Pauli -Pour les couches délectrons de cœur (tous les électrons sont appariés), les fonctions donde peuvent être représentées par des déterminants de Slater -Pour les atomes complexes, des combinaisons linéaires de déterminants de Slater peuvent être utilisées Optimisation des Orbitales : minimisation de lénergie

19 19 4- Méthode Hartree-Fock (calculs) - Inclut les termes d'échange électronique - Optimisation des orbitales - Détermination des Énergies des orbitales - Suppose que la molécule peut être décrite par une simple structure de Levis Pour les couches électroniques complètes: Hartree-Fock Restreint (RHF) Pour les couches électroniques incomplètes: 2 méthodes a- Restricted Open-Shell HF (ROHF): mêmes OA pour différents spins b- Unrestricted HF (UHR): calculs séparés des orbitales et

20 20 5- Méthode Density Functional Theory (DFT) - Inclut les termes de corrélation électronique en plus des termes déchange - Optimisation des orbitales - Détermination des Énergies des orbitales Résolution par itérations - Calculs des SCF « Self Consistent Fields » minimisation des énergies - Calcul de lOM détermination des paramètres « flottants » des OA

21 21 6- Description des orbitales atomiques - Par des fonctions de « base » (basis functions) a- de type Slater e - r b- de type Gaussien - Construction de « jeux de bases » (basis sets) minimum: 1 OA pour chaque orbitale occupée Combinaisons linéaires de fonctions pour chaque OA (LCAO) - Électrons de cœur possibilité de potentiels pour les représenter (Effective Core Potentiel) Permet de réduire le temps de calculs pour les gros atomes

22 22 B - Exemples de Logiciels de Chimie Quantique Wien2k GAMESS GAUSSIAN

23 WIEN2k (Ab initio) P. Blaha, K. Schwarz, G. Madsen, D. Kvasnicka et J. Luitz Inst. f. Materials Chemistry, TU Vienna - Théorie de la fonctionnelle densité (DFT) - Méthode LAPW (linearized Augmented Plane Wave) Approximation de la densité locale de spins (LSDA) ou Approximation des gradients de champs (GGA) Appliqué principalement aux cristaux

24 24 Découpe le cristal en deux zones: Zone I: sphères atomiques Zone II: régions interstitielles - jeux de bases pour décrire la Zone I (combinaisons linéaires de fonctions dondes) - ondes planes pour décrire des régions interstitielles

25 25 Propriétés calculées: - Densité électronique, facteurs de structure RX - Énergie totale – Optimisation des structures - équilibres géométriques dynamiques moléculaire - Gradients de champ électrique, champs hyper-fins, - Polarisation des spins, propriétés magnétiques et électroniques - Spectres RX absorption et émission, - Propriétés optiques

26 26 Structure magnétique de la Fayalite Fe 2 SiO 4 Densité des spins magnétiques dans Fe

27 27 -Méthode PAW (Projected Augmented Wave) Basée sur la fonctionnelle de densité locale (LDFT) incluant des corrections de gradients. Les électrons de cœurs sont considérés comme « gelés ». Très satisfaisantes pour les calculs de densités électroniques et de fonctions donde. Interface dun dépôt de Sr sur Si (001)

28 28 Méthanol en interaction avec un site acide (AlOH) dans la cage dune sodalite riche en Si (AlO 2 H)(SiO 2 ) 11 (Si = bleu, O = rouge, Al = jaune, C = vert, H = blanc). Les sphères représentant lalcool et le site acide de la zéolite sont grossies 2 fois. La molécule de méthanol est entourée par une surface disodensité délectrons. Comprendre les mécanismes de catalyse

29 GAMESS (Ab initio) General Atomic and Molecular Electronic Structure System Mark Gordon's Quantum Theory Group Ames Laboratory/Iowa State University - Théorie de la fonctionnelle densité (DFT) - Méthode des perturbations au second ordre (amélioration de HF) Appliqué aux cristaux et molécules

30 30 Propriétés calculées: - Surfaces dénergies potentielles, polarisabilité, potentiel électrostatique, moment dipolaire, densité électronique, facteurs de structure RX - Énergie totale – Optimisation des structures - équilibres géométriques - effets des solvants - Gradients de champ électrique, champs hyper-fins, - Fréquences de vibrations, spectres IR, Raman, UV - Minimum dénergie correspondant à des états de transition

31 31 Limites : - maximum 500 atomes - nb de couches électroniques < maximum 5000 primitives gaussiennes - nb de bases < 2048

32 32 TiCl 4 sur une surface MgCl 2 surface. Les calculs ont montré la sélectivité de la catalyse pour la production de polypropylène. Configurations possibles du site actif de lendothiapepsine naturelle

33 33 Nitroarènes (anticancéreux potentiel) : étude du comportement redox - Lien entre cytotoxicité et potentiel de réduction. Structure dun intermédiaire manganèse-oxo-chloro-porphyrine (étude de catalyse pour lépoxydation de léthylène)

34 34 3 – GAUSSIAN - Utilisation de fonctions gaussiennes pour représenter les OA - Théorie de la fonctionnelle densité (DFT), HF, … pour calculer les OM à partir des OA - inclut des calculs de mécanique moléculaire type AMBER - inclut la méthode ONIOM Appliqué principalement aux molécules

35 35 Propriétés calculées: - Énergie et structures des molécules, énergie et structures des états de transition, énergies de liaisons ou de réactions, chemins de réaction, - Orbitales moléculaires, charges atomiques, moments dipolaires, affinités électroniques, potentiels dionisation, polarisabilité, Potentiels électrostatiques, densité électronique - Gradients de champ électrique, paramètres RMN, susceptibilité magnétique, - Fréquences de vibrations, spectres IR, Raman, UV - Propriétés thermochimiques, solvatation

36 36 Méthode ONIOM pour les grosses molécules type protéines 2 à 3 niveaux différents dans la molécule différents types de calculs, plus ou moins poussés, suivant les niveaux Gain de temps & résultats quasi-identiques

37 37 États excités de la bactériorhodopsine utilisant un modèle ONIOM (2 niveaux) Site actif: chimie quantique et Autres: mécanique moléculaire.

38 38 Systèmes périodiques Polymères, cristaux Définition de conditions périodiques aux limites (Periodic Boundary Limits) Périodic boundary method Répète la maille initiale pour déterminer la structure et les propriétés du matériau Permet de calculer les géométries déquilibre, les structures de transition des polymères, la réactivité

39 39 Acroléine: orbitales Complexe au Cobalt Variation des densités électroniques Bleu: origine des e- Violet: arrivée des e-

40 40 Naphtalène: Potentiel électrostatique représenté par des surfaces disodensité

41 41 III - La Mécanique moléculaire A – Principes de calculs résolution des équations de Physique Classique pour prédire la structure et les propriétés des molécules Beaucoup de méthodes différentes : Chacune caractérisée par un champ de force

42 42 Un champ de force : - pour paramétrer le comportement des atomes - décrit par trois éléments 1- un jeu déquations 2- une série de types atomiques 3- un ou plusieurs jeux de paramètres

43 43 1- un jeu déquations définit la variation de lénergie potentielle de la molécule en fonction de la position de ses atomes. 2- une série de types atomiques définit les caractéristiques dun élément dans un contexte chimique spécifique: comportement variable suivant lenvironnement. 3- un ou plusieurs jeux de paramètres qui corrèlent les équations et types atomiques aux résultats expérimentaux définit des constantes de forces qui seront ensuite utilisées dans les équations pour les simulations

44 44 Avantages: - peu coûteux en temps et en moyen de calculs, - accessible aux grosses molécules Limites principales: - les champs de forces sont optimisés pour une famille de molécules: pas de champ de force généralisable à toutes les molécules - néglige les électrons: non adapté aux problèmes chimiques dans lesquels les effets électroniques sont prédominants

45 45 1- Énergie totale (énergie interne) E (t) = K(t) + V (t) avec E = Cte : conservation de lénergie - Énergie potentielle - Énergie cinétique - K(t) et V(t) varient, mais E(t) reste constante (point à vérifier quand on fait des calculs de MM)

46 46 2- Équations du mouvement Basée sur la seconde équation de Newton (équation du mouvement): F = m.a Donc, pour une particule i: F i = m i.a i On a également: F i On obtient : Lien entre la dérivée de lénergie potentielle et les mouvements des atomes en fonction du temps

47 47 Hypothèse a = Cte On peut en déduire v i (t) et x i (t) pour chaque particule: v i (t) = a i.t + v i0 et x i (t) = v i.t + x i0 Donc, il faut connaître les valeurs initiales pour x i0 et v i0 : - x i0 est donné par la position initiale des atomes, - v i0 est choisi arbitrairement suivant une distribution de Maxwell- Boltzmann ou Gaussienne, en respectant la température du système. a i est relié au gradient de lénergie potentielle par:

48 48 Calcul de lénergie potentielle V(t) V(t) est fonction des positions de tous les atomes (3N données) Résolution numérique pour ce calcul en utilisant des algorithmes Par exemple : algorithme de Verlet algorithme Leap-Frog algorithme de vitesse Verlet algorithme de Beeman

49 49 Recours aux algorithmes : suppose que les positions, vitesses et accélérations peuvent être approximées par un développement limité de type Taylor Algorithme de Verlet: - utilise les valeurs de x(t) et a(t) et x(t - t) pour calculer x(t + t): pas de calcul de v(t) - avantages: calcul direct, peu de volume de stockage des données - inconvénient: précision moyenne

50 50 algorithme Leap-Frog - Calcule v(t + ½ t)et en déduit x(t + t), - La vitesse est calculée explicitement - Les vitesses ne sont pas calculées aux mêmes moments que les positions algorithme de vitesse Verlet - Calcule x(t), v(t) et a(t) - pas de compromis sur la précision

51 51 algorithme Beeman - algorithme voisin de celui de Verlet, mais plus complexe - Meilleure précision sur les calculs de v(t) et la conservation de lénergie - Calculs plus longs

52 52 3- Les Champs de Force Pour approcher les fonctions dénergie potentielle Compromis entre précision et temps de calculs Les plus courants: CHARMM, AMBER,

53 53 LÉnergie potentielle dans CHARMM - lÉnergie potentielle est fonction des positions r des atomes avec V(r) = E liés + E non-liés où E liés regroupe les termes décrivant les liaisons, angles et rotations: E liés = E étirement + E rotation + E torsion et E non-liés les autres termes : E non-liés = E van der Waals + E électrostatique

54 54 4- Cas des molécules dans des Solvants Influe sur la: Structure Dynamique Thermodynamique des molécules biologiques

55 55 Effet des Solvants: Ecrantage des interactions électrostatiques En tenir compte dans les simulations de DM Ajout dune Constante décrantage au terme E electrostatique En général: eff = r ij. avec compris entre 4 et 20 Ajout de molécules deau Besoin de conditions aux limites

56 56 Ajout de molécules deau: conditions aux limites - pour éviter une diffusion des molécules deau loin de la molécule étudiée - pour permettre des simulations et calculs des propriétés macroscopiques en utilisant un nombre limité de molécules deau - trois méthodes possibles: a- conditions périodiques aux limites b- enveloppe de solvant c- solvatation du site actif

57 57 a- conditions périodiques aux limites (PBC) - reproduction par simple translation dune boite (un cube le plus souvent) - petit nombre de particules - une particule ne voit pas ses images - calculs effectués pour les particule de la boite centrale, en tenant compte des particules des autres boites

58 58 b- enveloppe de solvant - Entoure la molécule étudiée (ou une partie) par une sphère deau - moins de molécules deau que dans PBC, et souvent suffisant - les propriétés structurales et thermodynamiques sont conservées

59 59 c- solvatation du site actif - Souvent utilisé dans le cas des enzymes: beaucoup datomes, mais un seul site actif - définition de deux zones: zone active (atomes mobiles) zone réservoir (atomes figés ou quasi figés) - gain de temps

60 60 5- Simulation de Dynamique Moléculaire

61 61 1- Choix dune configuration initiale du système - Faire une minimisation de lénergie interne 2- Ajout du solvant - refaire une minimisation de lénergie interne 3- Chauffage du système - assignation des vitesses initiales à basse T - augmentation par étapes de la température jusquà la température désirée: la vitesse est recalculée à chaque pas du calcul

62 62 4- Equilibre - simulation du système molécule-solvant - la simulation sarrête quand les paramètres: Structure, Température, Energie interne, Pression, sont stables dans le temps. 5- Résultats - prépare la simulation (à lécran) suivant les caractéristiques demandées - possibilité de calculer les paramètres thermodynamiques pendant cette étape

63 63 B - Exemples de Logiciels de Mécanique Moléculaire 1- CHARMM 2- AMBER 3- NAMD 4- GROMACS

64 64 1- CHARMM (Chemistry at HARvard Molecular Mechanics ) NIH/NHLBI/LBC Computational Biophysics Section Bernard R. Brooks, Ph.D., Chief

65 65 -Inclut des codes de calculs de GAMESS - minimisation de lénergie, optimisation des structures ou cristaux - paramétré (champs de force) pour la simulation des protéines, acides nucléiques et lipides - ajouts de contraintes et restrictions (atomes fixés, coordonnées internes, mouvements restreints de liaison … ) - chemin dénergie minimal pour les changement détats – optimisation des transitions, calculs des énergies libres pour les conformations des molécules

66 66 Simulations de bicouches de lipides

67 67 Solvatation de molécule dans leau (PBC) Cubepolyèdre

68 68 Calcul du pKa de la protéine

69 69 Free energy perturbation methods – mutation du résidu (Y33F)

70 70 2- AMBER (Assisted Model Building with Energy Refinement) - Un jeu de champs de force (utilisés également dans CHARMM et NAMD) spécifique aux bio-molécules - Un ensemble de programmes de simulation moléculaire (environ 60 programmes)

71 71 AMBER: - Structures avec contraintes RX, RMN, - Dynamique moléculaire, solvatation, perturbations - Minimisation de lénergie - Simulations dans le vide ou dans différents solvants

72 72 Loop Dynamics of the HIV-1 Integrase Core Domain

73 73 Détermination de lénergie libre pour passer de la Valine à lAlanine

74 NAMD Theoretical and Computational Biophysics Group NIH Resource for Macromolecular Modeling and Bioinformatics Un programme de DM prévu pour les simulations de gros systèmes bio-moléculaires ( atomes sur 1000 processeurs)

75 75 - Construction des molécules à partir des fichiers X-PLOR, CHARMM, AMBER, et GROMACS - Equilibres thermiques, équilibres de pression - calculs dénergie libre - Interface visuelle avec VMD - Interactive Molecular Dynamics Simulation - Steered Molecular Dynamics Simulation

76 76 Passage dune molécule de ribitol dans le canal dune aquaporine (E coli Glycerol Facilitateur) Ribitol GlpF

77 77 Passage dun ion Na + dans le canal de la gramacidine

78 78 Simulations MD de la liaison protéine-ligand pour le complexe avidine-biotine

79 79 Condition dextraction de rétinal (en violet) via les hélices E et F de la bactériorhodopsine (bR). groupement Lys216 (en bleu)

80 GROMACS (GROningen MAchine for Chemical Simulations) 10 5 à 10 7 atomes Résolution des équations de Newton Molécules biochimiques, mais également polymères Prise en compte des interactions entre groupements fonctionnels

81 81 Principaux calculs: - Minimisation de lÉnergie - Affinement des paramètres RMN - Dynamique moléculaire - Dynamique moléculaire des états hors équilibre - Visualisation des trajectoires

82 82 - Fs peptide : hélice type poly-alanine avec trois structures argénine insérées

83 83 La leucine est composée de 2 hélices parallèles partageant des régions dinteractions. Elucider le mécanisme de fermeture et déterminer les forces prédominantes dans les associations et la formation des hélices.

84 84 IV - Moyens de calculs HP 735 ClusterSGI Origin processeurs (1993) 128 processeurs (1997)

85 85 Utilisé pour les simulations avec NAMD PSC LeMieux Alpha server SC 3000 processeurs (2002)

86 86 Projet « Blue Gene » : 1 million de processeurs (IBM)

87 87 Au LPEC: 80 processeurs en parallèle

88 88 V - Conclusions - Visualisation de la dynamique - Compréhension de leffet de la température - Effet de leau - Mécanismes clef-serrure


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