Dynamique moléculaire ( Molecular dynamics MD )

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1 Dynamique moléculaire ( Molecular dynamics MD )

2 Plan: Dynamique Moléculaire
Introduction Méthodes de Chimie Quantique Un peu de théorie Logiciels Ab initio Modélisation Mécanique Principes de calcul Logiciels Moyens de calculs Conclusions

3 Structure des molécules
I - Introduction Techniques expérimentales: - Diffractions, RMN, - UV, IR, Raman, - Thermodynamique Structure des molécules

4 Myoglobine

5 Structures déterminées in vitro
Quelle influence : - du solvant (l’eau le plus souvent) - de la température Y a t-il interaction entre fonctions? Mécanisme de repliement des protéines?

6 - Mécanique moléculaire
Modèles théoriques - Mécanique moléculaire - Chimie Quantique Dynamique - Fonctionnalités

7 Intérêts: Visualiser les « vraies » structures Prévoir par le calcul quelles fonctions/molécules vont agir sur quels sites Tester des hypothèses de mécanismes d’interaction

8 Lien entre structures et propriétés
Pas le même niveau d’information que lors des expériences

9 Pour les petites molécules, les groupements fonctionnels …
Chimie Quantique (calculs Ab initio) Densité électronique, charges ponctuelles, déplacement chimique RMN Pour les macromolécules, protéines, acides aminés … Mécanique moléculaire Visualisation 3D, interactions avec les solvants, mécanismes de repliement, dynamique

10 II - La Chimie Quantique A – Un peu de théorie En principe :
résolution de l’équation de Schrödinger H Y = E Y Problème : impossible à résoudre pour les atomes ou molécules ayant trop d’électrons

11 Méthode ab initio Pas de paramètres expérimentaux
Limites de la méthode: les temps et moyens de calcul Pas de paramètres expérimentaux Résolution basée sur les lois de la mécanique quantique Utilisation des constantes physiques comme la vitesse de la lumière, la masse et la charge des électrons, la constante de Planck, ..

12 Principes de la méthode Ab initio
1- Approximation de Born-Oppenheimer 2- Deuxième approximation : approximation des orbitales 3- Utilisation de fonctions d’ondes orbitales (OA) 4- Méthode Hartree-Fock (calculs) 5- Théorie de la Fonctionnelle de la densité (calculs) 6- Description des orbitales atomiques

13 1- Approximation de Born-Oppenheimer
Hypothèse: noyaux immobiles par rapport aux électrons. Les termes Hnuc et Vnuc-nuc deviennent nuls. L’Hamiltonien devient :

14 - valable pour les états standards:
Limites de cette Approximation: - suppose que l’on peut étudier les électrons dans un environnent de noyaux « gelés » - valable pour les états standards: suppose que les mouvements des électrons et des noyaux sont indépendants - Pb pour les états excités: interactions entre noyaux et électrons non prises en compte

15 a- Cas d’une molécule diatomique :
- Conduit à la courbe d’énergie potentielle en fonction de R (distance entre deux atomes) - Un minimum pour R donné correspond à une liaison

16 b- Cas de molécules avec plusieurs atomes
- Pb plus complexe: plus de coordonnées (3N-6) - Surfaces d’énergies potentielles (PES) au lieu de courbes - Augmentation du nombre de points à calculer de façon exponentielle avec le nombre d’atomes

17 2- Deuxième approximation : approximation des orbitales
Vel-el impossible à déterminer Approximation sur les orbitales électroniques: Particules indépendantes - pas de corrélation du mouvement d’un électron par rapport aux autres Pb: pas de répulsion entre les électrons

18 3- Utilisation de fonctions d’ondes orbitales (OA)
Ces fonctions d’ondes doivent être antisymétriques pour permettre l’échange de deux électrons: Principe de Pauli Pour les couches d’électrons de cœur (tous les électrons sont appariés), les fonctions d’onde peuvent être représentées par des déterminants de Slater Pour les atomes complexes, des combinaisons linéaires de déterminants de Slater peuvent être utilisées Optimisation des Orbitales : minimisation de l’énergie

19 4- Méthode Hartree-Fock (calculs)
- Inclut les termes d'échange électronique - Optimisation des orbitales - Détermination des Énergies des orbitales - Suppose que la molécule peut être décrite par une simple structure de Levis Pour les couches électroniques complètes: Hartree-Fock Restreint (RHF) Pour les couches électroniques incomplètes: 2 méthodes a- Restricted Open-Shell HF (ROHF): mêmes OA pour différents spins b- Unrestricted HF (UHR): calculs séparés des orbitales a et b

20 5- Méthode Density Functional Theory (DFT)
- Inclut les termes de corrélation électronique en plus des termes d’échange - Optimisation des orbitales - Détermination des Énergies des orbitales Résolution par itérations - Calculs des SCF « Self Consistent Fields » minimisation des énergies - Calcul de l’OM détermination des paramètres « flottants » des OA

21 6- Description des orbitales atomiques
- Par des fonctions de « base » (basis functions) a- de type Slater e-zr b- de type Gaussien - Construction de « jeux de bases » (basis sets) minimum: 1 OA pour chaque orbitale occupée Combinaisons linéaires de fonctions pour chaque OA (LCAO) - Électrons de cœur possibilité de potentiels pour les représenter (Effective Core Potentiel) Permet de réduire le temps de calculs pour les gros atomes

22 B - Exemples de Logiciels de Chimie Quantique
Wien2k GAMESS GAUSSIAN

23 1 - WIEN2k (Ab initio) P. Blaha, K. Schwarz, G. Madsen, D. Kvasnicka et J. Luitz Inst. f. Materials Chemistry, TU Vienna - Théorie de la fonctionnelle densité (DFT) - Méthode LAPW (linearized Augmented Plane Wave) Approximation de la densité locale de spins (LSDA) ou Approximation des gradients de champs (GGA) Appliqué principalement aux cristaux

24 Découpe le cristal en deux zones:
Zone I: sphères atomiques Zone II: régions interstitielles - jeux de bases pour décrire la Zone I (combinaisons linéaires de fonctions d’ondes) - ondes planes pour décrire des régions interstitielles

25 Propriétés calculées:
- Densité électronique, facteurs de structure RX - Énergie totale – Optimisation des structures - équilibres géométriques dynamiques moléculaire - Gradients de champ électrique, champs hyper-fins, - Polarisation des spins, propriétés magnétiques et électroniques - Spectres RX absorption et émission, - Propriétés optiques

26 Structure magnétique de la Fayalite Fe2SiO4 Densité des spins magnétiques dans Fe

27 Interface d’un dépôt de Sr sur Si (001)
Méthode PAW (Projected Augmented Wave) Basée sur la fonctionnelle de densité locale (LDFT) incluant des corrections de gradients. Les électrons de cœurs sont considérés comme « gelés ». Très satisfaisantes pour les calculs de densités électroniques et de fonctions d’onde. Interface d’un dépôt de Sr sur Si (001)

28 Comprendre les mécanismes de catalyse
Méthanol en interaction avec un site acide (AlOH) dans la cage d’une sodalite riche en Si (AlO2H)(SiO2)11 (Si = bleu, O = rouge, Al = jaune, C = vert, H = blanc). Les sphères représentant l’alcool et le site acide de la zéolite sont grossies 2 fois. La molécule de méthanol est entourée par une surface d’isodensité d’électrons.

29 2 - GAMESS (Ab initio) General Atomic and Molecular Electronic Structure System Mark Gordon's Quantum Theory Group Ames Laboratory/Iowa State University - Théorie de la fonctionnelle densité (DFT) - Méthode des perturbations au second ordre (amélioration de HF) Appliqué aux cristaux et molécules

30 Propriétés calculées:
- Surfaces d’énergies potentielles, polarisabilité, potentiel électrostatique, moment dipolaire, densité électronique, facteurs de structure RX - Énergie totale – Optimisation des structures - équilibres géométriques - effets des solvants - Gradients de champ électrique, champs hyper-fins, - Fréquences de vibrations, spectres IR, Raman, UV - Minimum d’énergie correspondant à des états de transition

31 Limites : - maximum 500 atomes - nb de couches électroniques < 1000 - maximum 5000 primitives gaussiennes - nb de bases < 2048

32 TiCl4 sur une surface MgCl2 surface.
Les calculs ont montré la sélectivité de la catalyse pour la production de polypropylène. Configurations possibles du site actif de l’endothiapepsine naturelle

33 Nitroarènes (anticancéreux potentiel) :
étude du comportement redox - Lien entre cytotoxicité et potentiel de réduction. Structure d’un intermédiaire manganèse-oxo-chloro-porphyrine (étude de catalyse pour l’époxydation de l’éthylène)

34 3 – GAUSSIAN - Utilisation de fonctions gaussiennes pour représenter les OA - Théorie de la fonctionnelle densité (DFT), HF, … pour calculer les OM à partir des OA - inclut des calculs de mécanique moléculaire type AMBER - inclut la méthode ONIOM Appliqué principalement aux molécules

35 Propriétés calculées:
- Énergie et structures des molécules, énergie et structures des états de transition, énergies de liaisons ou de réactions, chemins de réaction, - Orbitales moléculaires, charges atomiques, moments dipolaires, affinités électroniques, potentiels d’ionisation, polarisabilité, Potentiels électrostatiques, densité électronique - Gradients de champ électrique, paramètres RMN, susceptibilité magnétique, - Fréquences de vibrations, spectres IR, Raman, UV - Propriétés thermochimiques, solvatation

36 Méthode ONIOM pour les grosses molécules type protéines
2 à 3 niveaux différents dans la molécule différents types de calculs, plus ou moins poussés, suivant les niveaux Gain de temps & résultats quasi-identiques

37 États excités de la bactériorhodopsine utilisant un modèle ONIOM (2 niveaux) Site actif: chimie quantique et Autres: mécanique moléculaire.

38 Systèmes périodiques Polymères, cristaux
Définition de conditions périodiques aux limites (Periodic Boundary Limits) Périodic boundary method Répète la maille initiale pour déterminer la structure et les propriétés du matériau Permet de calculer les géométries d’équilibre, les structures de transition des polymères, la réactivité

39 Complexe au Cobalt III Acroléine: orbitales p
Variation des densités électroniques Bleu: origine des e- Violet: arrivée des e-

40 Naphtalène: Potentiel électrostatique représenté par des surfaces d’isodensité 

41 III - La Mécanique moléculaire A – Principes de calculs
résolution des équations de Physique Classique pour prédire la structure et les propriétés des molécules Beaucoup de méthodes différentes : Chacune caractérisée par un champ de force

42 - pour paramétrer le comportement des atomes
Un champ de force : - pour paramétrer le comportement des atomes - décrit par trois éléments 1- un jeu d’équations 2- une série de types atomiques 3- un ou plusieurs jeux de paramètres

43 1- un jeu d’équations définit la variation de l’énergie potentielle de la molécule en fonction de la position de ses atomes. 2- une série de types atomiques définit les caractéristiques d’un élément dans un contexte chimique spécifique: comportement variable suivant l’environnement. 3- un ou plusieurs jeux de paramètres qui corrèlent les équations et types atomiques aux résultats expérimentaux définit des constantes de forces qui seront ensuite utilisées dans les équations pour les simulations

44 Avantages: - peu coûteux en temps et en moyen de calculs, - accessible aux grosses molécules Limites principales: - les champs de forces sont optimisés pour une famille de molécules: pas de champ de force généralisable à toutes les molécules - néglige les électrons: non adapté aux problèmes chimiques dans lesquels les effets électroniques sont prédominants

45 1- Énergie totale (énergie interne)
E (t) = K(t) + V (t) avec E = Cte : conservation de l’énergie - Énergie potentielle - Énergie cinétique - K(t) et V(t) varient, mais E(t) reste constante (point à vérifier quand on fait des calculs de MM)

46 2- Équations du mouvement
Basée sur la seconde équation de Newton (équation du mouvement): F = m.a Donc, pour une particule i: Fi = mi.ai On a également: Fi On obtient : Lien entre la dérivée de l’énergie potentielle et les mouvements des atomes en fonction du temps

47 vi(t) = ai.t + vi0 et xi (t) = vi.t + xi0
Hypothèse a = Cte On peut en déduire vi (t) et xi (t) pour chaque particule: vi(t) = ai.t + vi0 et xi (t) = vi.t + xi0 Donc, il faut connaître les valeurs initiales pour xi0 et vi0 : - xi0 est donné par la position initiale des atomes, - vi0 est choisi arbitrairement suivant une distribution de Maxwell- Boltzmann ou Gaussienne, en respectant la température du système. ai est relié au gradient de l’énergie potentielle par:

48 Calcul de l’énergie potentielle V(t)
V(t) est fonction des positions de tous les atomes (3N données) Résolution numérique pour ce calcul en utilisant des algorithmes Par exemple : algorithme de Verlet algorithme Leap-Frog algorithme de vitesse Verlet algorithme de Beeman

49 Recours aux algorithmes : suppose que les positions, vitesses et accélérations peuvent être approximées par un développement limité de type Taylor Algorithme de Verlet: - utilise les valeurs de x(t) et a(t) et x(t - dt) pour calculer x(t + dt): pas de calcul de v(t) - avantages: calcul direct, peu de volume de stockage des données - inconvénient: précision moyenne

50 algorithme Leap-Frog - Calcule v(t + ½ dt)et en déduit x(t + dt), - La vitesse est calculée explicitement - Les vitesses ne sont pas calculées aux mêmes moments que les positions algorithme de vitesse Verlet - Calcule x(t), v(t) et a(t) - pas de compromis sur la précision

51 algorithme Beeman - algorithme voisin de celui de Verlet, mais plus complexe - Meilleure précision sur les calculs de v(t) et la conservation de l’énergie - Calculs plus longs

52 3- Les Champs de Force Pour approcher les fonctions d’énergie potentielle Compromis entre précision et temps de calculs Les plus courants: CHARMM, AMBER,

53 V(r) = Eliés + Enon-liés
L’Énergie potentielle dans CHARMM - l’Énergie potentielle est fonction des positions r des atomes avec V(r) = Eliés + Enon-liés où Eliés regroupe les termes décrivant les liaisons, angles et rotations: Eliés = Eétirement + Erotation + Etorsion et Enon-liés les autres termes : Enon-liés = Evan der Waals + Eélectrostatique

54 4- Cas des molécules dans des Solvants
Influe sur la: Structure Dynamique Thermodynamique des molécules biologiques

55 Ecrantage des interactions électrostatiques
Effet des Solvants: Ecrantage des interactions électrostatiques En tenir compte dans les simulations de DM Ajout de molécules d’eau Ajout d’une Constante d’écrantage au terme Eelectrostatique En général: eeff = rij.e avec e compris entre 4 et 20 Besoin de conditions aux limites

56 Ajout de molécules d’eau: conditions aux limites
- pour éviter une diffusion des molécules d’eau loin de la molécule étudiée - pour permettre des simulations et calculs des propriétés macroscopiques en utilisant un nombre limité de molécules d’eau - trois méthodes possibles: a- conditions périodiques aux limites b- enveloppe de solvant c- solvatation du site actif

57 a- conditions périodiques aux limites (PBC)
- reproduction par simple translation d’une boite (un cube le plus souvent) - petit nombre de particules - une particule ne voit pas ses images - calculs effectués pour les particule de la boite centrale, en tenant compte des particules des autres boites

58 b- enveloppe de solvant
- Entoure la molécule étudiée (ou une partie) par une sphère d’eau - moins de molécules d’eau que dans PBC, et souvent suffisant - les propriétés structurales et thermodynamiques sont conservées

59 c- solvatation du site actif
- Souvent utilisé dans le cas des enzymes: beaucoup d’atomes, mais un seul site actif - définition de deux zones: zone active (atomes mobiles) zone réservoir (atomes figés ou quasi figés) - gain de temps

60 5- Simulation de Dynamique Moléculaire

61 1- Choix d’une configuration initiale du système
- Faire une minimisation de l’énergie interne 2- Ajout du solvant - refaire une minimisation de l’énergie interne 3- Chauffage du système - assignation des vitesses initiales à basse T - augmentation par étapes de la température jusqu’à la température désirée: la vitesse est recalculée à chaque pas du calcul

62 4- Equilibre - simulation du système molécule-solvant - la simulation s’arrête quand les paramètres: Structure, Température, Energie interne, Pression, sont stables dans le temps. 5- Résultats - prépare la simulation (à l’écran) suivant les caractéristiques demandées - possibilité de calculer les paramètres thermodynamiques pendant cette étape

63 B - Exemples de Logiciels de Mécanique Moléculaire
1- CHARMM 2- AMBER 3- NAMD 4- GROMACS

64 (Chemistry at HARvard Molecular Mechanics )
1- CHARMM (Chemistry at HARvard Molecular Mechanics ) NIH/NHLBI/LBC Computational Biophysics Section Bernard R. Brooks, Ph.D., Chief

65 Inclut des codes de calculs de GAMESS
minimisation de l’énergie, optimisation des structures ou cristaux paramétré (champs de force) pour la simulation des protéines, acides nucléiques et lipides ajouts de contraintes et restrictions (atomes fixés, coordonnées internes, mouvements restreints de liaison … ) chemin d’énergie minimal pour les changement d’états – optimisation des transitions, calculs des énergies libres pour les conformations des molécules

66 Simulations de bicouches de lipides

67 Solvatation de molécule dans l’eau (PBC)
Cube polyèdre

68 Calcul du pKa de la protéine

69 Free energy perturbation methods – mutation du résidu (Y33F)

70 (Assisted Model Building with Energy Refinement)
2- AMBER (Assisted Model Building with Energy Refinement) - Un jeu de champs de force (utilisés également dans CHARMM et NAMD) spécifique aux bio-molécules - Un ensemble de programmes de simulation moléculaire (environ 60 programmes)

71 AMBER: - Structures avec contraintes RX, RMN, - Dynamique moléculaire, solvatation, perturbations - Minimisation de l’énergie - Simulations dans le vide ou dans différents solvants

72 Loop Dynamics of the HIV-1 Integrase Core Domain

73 Détermination de l’énergie libre pour passer de la Valine à l’Alanine

74 3 - NAMD Un programme de DM prévu pour les simulations
Theoretical and Computational Biophysics Group NIH Resource for Macromolecular Modeling and Bioinformatics Un programme de DM prévu pour les simulations de gros systèmes bio-moléculaires ( atomes sur 1000 processeurs)

75 - Construction des molécules à partir des fichiers X-PLOR, CHARMM, AMBER, et GROMACS
- Equilibres thermiques, équilibres de pression - calculs d’énergie libre - Interface visuelle avec VMD - Interactive Molecular Dynamics Simulation - Steered Molecular Dynamics Simulation

76 Passage d’une molécule de ribitol dans le canal d’une aquaporine (E coli Glycerol Facilitateur)
GlpF

77 Passage d’un ion Na+ dans le canal de la gramacidine

78 Simulations MD de la liaison protéine-ligand pour le complexe avidine-biotine

79 Condition d’extraction de rétinal (en violet) via les hélices E et F de la bactériorhodopsine (bR).
groupement Lys216 (en bleu)

80 4 - GROMACS (GROningen MAchine for Chemical Simulations)
105 à 107 atomes Résolution des équations de Newton Molécules biochimiques, mais également polymères Prise en compte des interactions entre groupements fonctionnels

81 - Minimisation de l’Énergie
Principaux calculs: - Minimisation de l’Énergie - Affinement des paramètres RMN - Dynamique moléculaire - Dynamique moléculaire des états hors équilibre - Visualisation des trajectoires

82 avec trois structures argénine insérées
- Fs peptide : hélice type poly-alanine avec trois structures argénine insérées

83 La leucine est composée de 2 hélices parallèles partageant des régions d’interactions.
Elucider le mécanisme de fermeture et déterminer les forces prédominantes dans les associations et la formation des hélices.

84 IV - Moyens de calculs HP 735 Cluster SGI Origin 2000
12 processeurs (1993) processeurs (1997)

85 Utilisé pour les simulations avec NAMD
PSC LeMieux Alpha server SC 3000 processeurs (2002)

86 Projet « Blue Gene » : 1 million de processeurs (IBM)

87 Au LPEC: 80 processeurs en parallèle

88 V - Conclusions - Visualisation de la dynamique - Compréhension de l’effet de la température - Effet de l’eau - Mécanismes clef-serrure