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Méthodologie des essais de phase III Bases de lorganisation de la recherche biomédicale Professeur Patrick Rossignol Centre d Investigation Clinique &

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Présentation au sujet: "Méthodologie des essais de phase III Bases de lorganisation de la recherche biomédicale Professeur Patrick Rossignol Centre d Investigation Clinique &"— Transcription de la présentation:

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2 Méthodologie des essais de phase III Bases de lorganisation de la recherche biomédicale Professeur Patrick Rossignol Centre d Investigation Clinique & consultation multidisciplinaire dHTA du CHU de Nancy & INSERM 961

3 Les essais cliniques Doivent répondre à 2 questions majeures: Le traitement apporte t-il un bénéfice établi avec fiabilité ? –Résultat fiable: résultat réel et non biaisé Le bénéfice est-il cliniquement pertinent de façon à pouvoir lutiliser en pratique ?

4 Essais cliniques : grands principes Essai clinique = outil de mesure de lefficacité Mesure = La méthodologie vise à éliminer leffet des facteurs confondants vraie valeur + erreur de mesure (aléatoire) + facteurs confondants connus ou inconnus

5 ESSAI CONTRÔLE et RANDOMISE (ECR)

6 ECR : DEFINITION Étude ds laquelle les chercheurs répartissent par tirage au sort (= randomisation) des sujets répondant à des critères dinclusion précis dans des groupes qui feront ou non lobjet dune ou plusieurs interventions. Les résultats seront ensuite analysés en comparant les résultats dans chacun des groupes

7 Cest une étude scientifique expérimentale (la manœuvre testée est imposée au patient et au médecin, et non choisie par eux), prospective (les sujets sont exposés à la manœuvre testée, puis suivis jusquà apparition du critère de jugement) LECR permet seul détablir un lien de causalité entre une intervention et un état donné parce quil permet de conclure que le résultat observé est dû à lintervention, et seulement à lintervention ECR : CARACTERISTIQUES

8 CONTRÔLE : un point de sémantique ! Le terme « contrôle » ( ou témoin) fait référence à 2 notions différentes : Le groupe contrôle = groupe de comparaison (produit de référence ayant lAMM ou placébo, ou de manière plus gle option thérapeutique testée vs. absence de tt) Le contrôle APRES RANDOMISATION : le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais qui peuvent survenir après la randomisation.le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais Ainsi : la randomisation assure que les groupes sont comparables au départ, les méthodes de contrôle permettent quils le restent Moyen : quasi systématiquement, qd cest possible double aveugle, afin déviter que la connaissance du produit influence le comportement du médecin ou celui du patient, donc le résultat de lessai

9 Biais et erreurs Biais –Erreur systématique produisant une estimation de leffet du traitement (pourcentage, risque relatif…) qui diffère systématiquement de la vraie valeur Erreur aléatoire –Liée à fluctuations déchantillonnage et affecte la précision de lestimation –Prise en compte dans lexpression des résultats (intervalle de confiance) et le jugement de signification (p) –Moins grave que le biais car on peut diminuer les erreurs aléatoires en augmentant la taille de léchantillon

10 Erreurs et biais précis et non biaisé peu précis et non biaisé Précis et biaisé peu précis et biaisé

11 CONTRÔLE : un point de sémantique ! Le terme « contrôle » ( ou témoin) fait référence à 2 notions différentes : Le groupe contrôle = groupe de comparaison (produit de référence ayant lAMM ou placébo, ou de manière plus gle option thérapeutique testée vs. absence de tt) Le contrôle APRES RANDOMISATION : le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais qui peuvent survenir après la randomisation.le contrôle, comme celui de la randomisation, permet de diminuer les biais Ainsi : la randomisation assure que les groupes sont comparables au départ, les méthodes de contrôle permettent quils le restent Moyen : quasi systématiquement, qd cest possible double aveugle, afin déviter que la connaissance du produit influence le comportement du médecin ou celui du patient, donc le résultat de lessai

12 Solution = Étude comparative Comparaison à un groupe contrôle –le groupe contrôle donne une référence –l'effet du traitement est déterminé par comparaison avec cette référence

13 Essai en groupes parallèles (1) groupe 1 groupe 2 groupe 1 groupe 2 groupe 3

14 Essai en groupes parallèles (2) groupe 1 groupe 2 groupe 3 placebo évaluation des patients

15 Essai croisé(1) BaseLineAB BABA

16 Allocation aléatoire : définition = « randomisation » Procédé, dépendant du hasard seul, qui permet de répartir les patients dans les groupes de traitement : constituer des groupes « identiques » Il consiste à attribuer à chaque patient, selon une liste pré-établie, une nature de traitement, ou une séquence (plans croisés) Toujours possible dès quil y a groupes contemporains

17 Randomisation Chaque patient a la même chance de recevoir le nouveau traitement ou le traitement standard Ne peut être deviné à lavance Caractéristiques basales des patients similaires dans le groupe TTT et le groupe contrôle Permet dassurer (si double insu) une prise en charge similaire dans les deux groupes Evite les biais

18 Importance de la randomisation Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

19 Evolution spontanée Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs denvironnement Traitements concomitants Facteurs inconnus Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU Lessai contrôlé avec attribution aléatoire

20 –guérison (ou aggravation spontanée) –facteur de confusion : l'évolution naturelle est confondue avec l'effet du traitement Évolution naturelle

21 t température 37°C 39°C Évolution observée Évolution spontanée Attribué au médicament

22 Evolution spontanée Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs denvironnement Traitements concomitants Facteurs inconnus Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU Lessai contrôlé avec attribution aléatoire

23 Régression à la moyenne -1 Mesure variable –expression artérielle Conséquence –A un moment donné, un sujet peut avoir une valeur particulièrement élevée par rapport à sa vraie valeur

24 Régression à la moyenne - 2 Sélection des patients en fonction d'un seuil Conséquence –La moyenne d'un groupe sélectionné d'après un seuil diminue dans le temps en dehors de toute baisse des vraies valeurs des sujets SélectionMesures ultérieures Seuil

25 Evolution spontanée Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs denvironnement Traitements concomitants Facteurs inconnus Effets du traitement testé DEUX CONDITIONS ATTRIBUTION ALEATOIRE DOUBLE INSU Lessai contrôlé avec attribution aléatoire

26 Effet placebo Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet biologique Effet placebo en thérapeutique –élément positif et utile Effet placebo en expérimentation –élément parasite dont on cherche à se débarrasser

27 Effet placebo - visualisation Information donnée au sujet PlaceboActif Placebo Actif Nature Effet placebo Effet propre a médicament Niveau de base

28 Effet placebo Effet secondaire du placebo (Beecher HK et al.) –somnolence50% –Céphalées25% –Condition physique18% –Difficultés intellectuelles15% –Endormissement10% Effet secondaire sévères –Malaise vagal –Signes cutanés

29 Effet placebo - conséquence Le groupe contrôle doit recevoir un traitement pour contrôler l'effet placebo Utilisation d'un placebo –même apparence –même posologie –indiscernable du traitement actif Le placebo aide aussi au maintien de l'aveugle

30 Essai randomisé en double aveugle (n= patients) ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981 Chlorthalidone ( n=15 255) amlodipine (n= 9 048) lisinopril (n=9 054) doxazosine (n=9 067) Pravastatine (n=5 170) Traitement usuel (n=5 185) Morbi-mortalité coronaire Comparaison ouverte Double insu 55 ans et plus, HTA systolique ou diastolique, un facteur de risque coronaire supplémentaire ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial

31 OBJECTIF DE LESSAI : très précisément défini Déterminer si la survenue dune maladie coronaire fatale ou dun infarctus du myocarde non fatal est moindre chez des patients hypertendus à haut risque traités par un antagoniste calcique (amlodipine) ou un inhibiteur de lenzyme de conversion de langiotensine (lisinopril) ou un alpha-bloquant (doxasosine), par comparaison à un diurétique (chlorthalidone). ALLHAT, JAMA 2002

32 Csq de lobjectif : choix du TYPE dESSAI Essai defficacité : vise à démontrer la supériorité dune intervention par comparaison à lintervention de référence ou à labsence dintervention

33 Csq de lobjectif : choix du TYPE dESSAI Essai defficacité : vise à démontrer la supériorité dune intervention par comparaison à lintervention de référence ou à labsence dintervention Essai déquivalence ou de non-infériorité : vise à démontrer quune intervention a une efficacité au moins égale à la référence, en apportant éventuellement des gains au plan individuel (effets secondaires, tolérance, qualité de vie) ou collectif (coût)

34 CRITERES DE JUGEMENT Critère principal dévaluation, sur lequel porte la conclusion essentielle de lessai Il doit être unique, cliniquement pertinent et consensuel

35 CRITERES DE JUGEMENT Critère principal dévaluation, sur lequel porte la conclusion essentielle de lessai Il doit être unique, cliniquement pertinent et consensuel Critères secondaires : précisent le résultat obtenu (effets secondaires par ex)

36 DEFINITION DU CRITERE DE JUGEMENT -critère clinique (ex : mortalité, accident vasculaire...) -critère intermédiaire (ex : glycémie, cholestérolémie...) - critère de substitution (ex : vigilance / tps de réaction au bruit...) - critère combiné (ex : mortalité vasculaire + IDM + AVC) Critère mesuré de la même façon dans les deux groupes Préférer les critères objectifs si possible

37 CRITERES DE JUGEMENT : BIEN CHOISIR ! Surtout pour le critère principal, ils doivent avoir de bonnes qualités métrologiques : aisément mesurable, peu coûteux, reproductible…. Si choix dun score ou dune échelle : doivent être validé ; définition précise des maladies…

38 combinaison de maladie coronaire fatale ou dun infarctus du myocarde non fatal Critère de jugement primaire ALLHAT

39 mortalité de toute cause, accident vasculaire cérébral fatal ou non, maladie coronaire combinée (combinaison du critère primaire, de revascularisation coronaire, dhospitalisation pour angine de poitrine) maladies cardiovasculaires combinées (maladie coronaire combinée, accident vasculaire cérébral, autres angines de poitrine traitées, insuffisance cardiaque (fatale, hospitalisée, ou traitée mais non hospitalisée), artériopathie périphérique) 4 critères de jugement secondaires prespecifiés ALLHAT

40 CRITERES DINCLUSION ET DE NON INCLUSION Cest lensemble des caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle sappliqueront les résultats de lessai

41 CRITERES DINCLUSION ET DE NON INCLUSION « Cest lensemble des caractéristiques qui permettront de décrire la population à laquelle sappliqueront les résultats de lessai »….si on choisit des critères trop stricts, on limite lapplicabilité de lessai en population générale (validité externe : niveau dapplicabilité dun essai)

42 CRITERES DINCLUSION EXEMPLE (ALLHAT) Patients non traités : PA>140/90 mm Hg Patients traités par 1 ou 2 antihypertenseurs: PA 160/100 mm Hg ET Age 55 ans ET AU MOINS UN FACTEUR DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE parmi : Antécédent > 6 mois infarctus du myocarde ou attaque cérébrale Hypertrophie ventriculaire gauche Diabète de type 2 Tabagisme actif HDL cholestérol <0.91 mmol/L Antécédent dautres maladies cardiovasculaires

43 CRITERES DE NON INCLUSION EXEMPLE (ALLHAT) Insuffisance cardiaque traitée ou ayant nécessité une hospitalisation

44 DETERMINATION DE LEFFECTIF ANALYSE STATISTIQUE

45 Problématique des comparaisons la différence observée est-elle ? –une manifestation des fluctuations aléatoires, donc due uniquement au hasard –la traduction dune réelle différence entre les deux groupes, donc dun effet non nul du traitement

46 En pratique Comment conclure ? –toute conclusion est potentiellement erronée Test statistique –moyen de contrôler le risque d'erreur que l'on prend en faisant une conclusion (maîtrise du risque alpha) –permet de prendre une décision en connaissance de cause

47 Risques d'erreur statistiques Risque alpha : risque de conclure à une différence qui nexiste pas Risque béta : risque de ne pas mettre en évidence une différence qui existe réellement Puissance : 1 - béta : probabilité de mettre en évidence une différence qui existe réellement

48 Application à lessai thérapeutique Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne lest pas Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace Puissance : montrer lefficacité dun traitement réellement efficace

49 Test statistique Calcul de la probabilité p p : probabilité que la différence observée soit due uniquement au hasard p représente le risque de faire une conclusion erronée si l'on décidait de conclure On ne conclut que si ce risque d'erreur est suffisamment petit

50 Test statistique Seuil de risque de conclusion erronée acceptable –seuil de risque alpha = 5% p < 5% –on prend le risque de conclure p > 5% –on ne conclut pas

51 Différence non significative Résultat non significatif Résultat non significatif Absence réelle d'effet Manque de puissance ? Impossible de conclure Ne pas conclure à labsence de différence «Labsence de preuve nest pas la preuve de labsence»

52 Attention message ! Ne pas pêcher de poisson dans une rivière ne signifie pas quil ny en a pas par analogie Ne pas conclure dun test non significatif quil ny a pas de différence entre les groupes !...

53 Intervalle de confiance Différence = -6% IC 95% = [-8%,-4%] Il y a 95% de chance que la vraie valeur de la différence soit entre -8% et 4% reflète l'incertitude de l'estimation –Intervalle de confiance a une prob de 95% d'inclure la vraie valeur

54 Dualité intervalle de confiance - test statistique Différence non significative -7.5%-5.0%-2.5%0.0%2.5%

55 -7.5%-5.0%-2.5%0.0%2.5% Dualité intervalle de confiance - test statistique Différence significative

56 NOMBRE DE SUJETS Pour diminuer le nombre de sujets nécessaires augmenter la fréquence du critère de jugement - critère composé - critére intermédiaire - sujets à risque - allongement de la période de surveillance augmenter la différence espérée diminuer la variabilité de la mesure diminuer la puissance

57 DETERMINATION DE LEFFECTIF ANALYSE STATISTIQUE Exemple ALLHAT Puissance 83 % de détecter une diminution de 16 % du risque de critère primaire sous chlorthalidone avec un risque alpha (= 0.05/3 pour ajuster sur 3 comparaisons : inhibiteur calcique, inhibiteur de lenzyme de conversion, alpha bloquant)

58 ANALYSE STATISTIQUE METHODOLOGIE EXEMPLE soit un essai où 100 patients ont été attribués par randomisation au groupe A et 100 au groupe B. Au cours de lessai, 10 abandonnent leur traitement dans le groupe A, tandis que dans le groupe B, 5 abandonnent le traitement et 5 reçoivent en fait A. Comment analyser ces données ?

59 Analyses en Intention de Traiter à privilégier Dans les essais pragmatiques comparant des strategies analyser Tous les patients randomisés dans leurs groupes dallocation indépendamment du traitement quils ont en fait reçus (100 A et 100 B) Permet une comparaison non biaisée des stratégies

60 Analyses en Intention de Traiter à privilégier +++ Analyse per-protocole : compare les groupes effectivement traités dans les termes du protocole (90 A et 90 B). Mais la comparabilité originelle nest pas garantie (2 fois plus de patients abandonnent A que B) : cette analyse comporte donc un grand type de biais

61 Analyses en Intention de Traiter à privilégier +++ Analyse per-protocole : compare les groupes effectivement traités dans les termes du protocole (90 A et 90 B). Mais la comparabilité originelle nest pas garantie (2 fois plus de patients abandonnent A que B) : cette analyse comporte donc un grand type de biais Exemple : ALLHAT Les données ont été analysées selon le groupe alloué par randomisation, indépendamment des traitements suivis en cours détude intention de traiter

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64 Résultat sur le critère principal : absence de différence significative 0,20 - 0,16 - 0,12 - 0,08 - 0, chlorthalidone amlodipine lisinopril Années jusquà lévénement coronaire Taux cumulé dévénements coronaires ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981 Taux cumulé dévénements pour le critère principal (décès coronaire ou IDM non fatal) ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial

65 Taux de survenue dévénements validants (% par an) ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981 IDM ou mort coronaire Mortalité toutes causes Tout événement coronaire AVC Tout événement CV 1,91 2,88 3,32 0,93 5,15 1,90 2,87 3,47 1,05 5,55 1,88 2,80 3,32 0,90 5,33 p=0,02 p<0,001 Groupe de randomisationchlorthalidonelisinoprilamlodipine ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial

66 Evolution de la PAS et de la PAD (valeurs moyennes / années de suivi) ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981 PAS moyenne mmHg chlorthalidone amlodipine lisinopril PAD moyenne Années de suivi

67 QUANTITES DEFFET (1) IDMPas dIDMTotal Médicament M Placebo P

68 QUANTITES DEFFET (2) IDMPas dIDMTotal Médicament M Placebo P Incidence des IDM sous placebo : Ip = 20 % Incidence des IDM sous médicament : Im = 10 % Risque relatif = RR = Im/Ip = 0.1/0.2 = 0.5 RRR : réduction relative du risque = 1-RR exprimé en % = = 50 % RAR : réduction absolue du risque : Im-Ip = = Le traitement évite 10 % dIDM NST : nombre de sujets à traiter : : nombre de patients à traiter pour prévenir En moyenne UN résultat défavorable (ici, 1 IDM) = 1/RAR = 1/0.1 = 10

69 En résumé: Essai clinique contrôlé La différence entre les groupes est due au traitement effet des facteurs confondants connus ou inconnus + effet du traitement Groupe traité Groupe contrôle (témoin) Allocation aléatoire Double insu Analyse en intention de traiter

70 CPP Avis favorable Promoteur N° EudractDébut Taxede lessai Dossiers ANSM Autorisation Base de données Européenne Délais fixés – procédure parallèle possible Démarrage dun essai clinique

71 ANSM 1 + CPP 2 ARS 6 6 Agence Régionale de Santé 1. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé ANSM

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