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Pharmacocinétique et stabilité thermodynamique PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM.

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1 Pharmacocinétique et stabilité thermodynamique PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM

2 Rayons X et IRM Différences essentielles entre produits de contraste

3 RAYONS X Contraste créé par les différences de densité électronique Densité proportionnelle au Z Les photons X sont « absorbés » par les électrons CONTRASTE DIRECT

4 IRM Densité de protons (rho) Temps de relaxation T1 et T2 Modifications des temps de relaxation des protons environnants le produit de contraste CONTRASTE INDIRECT

5 Gd 3+

6 PARAMAGNETISME Propriétés de certaines substances d acquérir une aimantation Perturbation de la magnétisation locale A faible concentration, effet de raccourcissement du T1

7 EFFET DES AGENTS PARAMAGNETIQUES SUR LE SIGNAL signal TR T1

8 EFFET SUR LE SIGNAL Concentration Signal Effet T1 Effet T2 0,5 mmol/ml

9 AGENTS PARAMAGNETIQUES Eléments (atomes) avec un ou plusieurs électrons célibataires Gd3+,Dy3+,Mn2+, Fe2+,Cr2+, etc….

10 AGENTS PARAMAGNETIQUES Gadolinium 7 électrons célibataires Complexes stables Manganèse 5 électrons célibataires Complexes stables

11 PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES Définition Pas de tropisme pour un type de cellule

12 PRODUITS NON SPECIFIQUES Gadolinium Diminution du T1 Rehaussement du signal sur les séquences pondérées T1 CONTRASTE POSITIF

13 FORMES UTILISABLES Iode libre = Toxique Iode libre = Toxique Iode lié ou combiné = Toxicité Iode lié ou combiné = Toxicité I I I Liode est lié au cycle benzénique par une liaison de covalence

14 TOXICITE DU GADOLINIUM LIBRE Effet calcium bloquant Effet calcium bloquant Précipitation sous forme dhydroxydes si le pH diminue (foie) Précipitation sous forme dhydroxydes si le pH diminue (foie)

15 FORMES UTILISABLES Le gadolinium est combiné à un « ligand » « Ligand » + gadolinium = « Chélate » - Gd 3+ Le gadolinium est lié au ligand par des liaisons ioniques et électrostatiques fortes

16 STRUCTURES CHIMIQUES Chélates dissociés en solution (ioniques) Produits iodés dissociés en solution (ioniques) Gd 3+ - COO - Meg + I I I COO - Meg +

17 STRUCTURES CHIMIQUES Chélates dissociés en solution (ioniques) Sels de méglumine Magnévist (Schering ) Dotarem (Guerbet) Multihance (Bracco) Gd 3+ - COO - Meg +

18 STRUCTURES CHIMIQUES Chélates de gadolinium ioniques Magnévist® (gadopentétate de diméglumine) Dotarem® (gadotérate de méglumine)

19 STRUCTURES CHIMIQUES Chélates non dissociés en solution (non-ioniques) Produits iodés non dissociés en solution (non-ioniques) Gd 3+ - CO-R1 CO-R2 I I I CO-R3

20 STRUCTURES CHIMIQUES Chélates non dissociés en solution (non-ioniques) sans méglumine Omniscan (Amersham) ProHance (Bracco) Gd 3+ - CO-R1 CO-R2

21 STRUCTURES CHIMIQUES Chélates de gadolinium non ioniques Prohance® (Gadotéridol) Omniscan® (Gadodiamide)

22 TENEUR EN PRINCIPE ACTIF Analogie avec la teneur iode Analogie avec la teneur iode Teneur de « compromis » Teneur de « compromis » 0,5 mmol/ml 80 mg Gd/ml

23 OSMOLALITE Secteur extra-cellulaire Secteur intra-cellulaire H2OH2O

24 OSMOLALITE Tolérance cardio- vasculaire et rénale (haute dose) Tolérance locale Extravasation

25 OSMOLALITE

26

27 PHARMACOCINETIQUE Mode d administration : I.V. stricte Mode d administration : I.V. stricte 1/2 vie élimination : 90 minutes environ 1/2 vie élimination : 90 minutes environ Elimination totale en 24 heures Elimination totale en 24 heures Voie I.V. stricte Filtration glomérulaire Eliminé sous forme inchangée

28 STABILITE Constante de stabilité thermodynamique Gd + L GdL L = DTPA, DOTA, DTPA-BMA…. K Therm = [ GdL] [Gd] x [L]

29 STABILITE THERMODYNAMIQUE Reflet de la stabilité in vitro Valeurs obtenues à pH 11

30 STABILITE IN VIVO pH Sélectivité Solubilité Cinétique de décomplexation

31 STABILITES CONDITIONNELLES

32 SELECTIVITE Constante de selectivité GdL + M M = Cu 2+,Fe 2+,Zn 2+,Ca 2+ …. K sel = K GdL K ML Gd + ML

33 SELECTIVITE DTPA-BMA 100 fois plus sélectif in vivo K sel corrélée à la DL 50

34 STABILITE : conclusions Difficulté d appréciation précise de la stabilité car phénomène multi-factoriel Tous les chélates actuellement disponibles ont une stabilité suffisante pour permettre leur utilisation en clinique sans risque vis à vis du gadolinium libre

35 PHARMACOLOGIE Génotoxicité Toxicité locale Toxicité aiguë

36 GENOTOXICITE Pas d effet mutagène Pas d effet embryotoxique Pas d effet tératogène

37 TOXICITE LOCALE Bonne pour les chélates à haute osmolalité Meilleure pour ce qui concerne les chélates de basse osmolalité 1,2 1 Ernest S. HARPUR. Invest Radiol 1993; Vol 28 : s28-s43 2 Ron H. COHAN. Invest Radiol 1991; Vol 26 :

38 TOXICITE AIGUE : DL50 Souris Voie intraveineuse Injection lente Dose moyenne au terme de laquelle 50 % des animaux traités survivent

39 TOXICITE AIGUE GdCl 3 DL 50

40 TOXICITE AIGUE L osmolalité La stabilité La chimiotoxicité Facteurs influençant la DL 50

41 CONCLUSIONS Les agents non-spécifiques restent très utilisés en 2004 en imagerie tissulaire et en ARM Leurs différences apparaissent faibles en utilisation habituelle, mais en cas dextravasation leurs osmolalités différentes les distinguent davantage


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