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Système nerveux périphérique et Infection par le VIH Dr. Jean-Marie MUSSINI Centre de Référence des Maladies Neuro-Musculaires rares NANTES-ANGERS Hôtel-Dieu,

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1 Système nerveux périphérique et Infection par le VIH Dr. Jean-Marie MUSSINI Centre de Référence des Maladies Neuro-Musculaires rares NANTES-ANGERS Hôtel-Dieu, CHR NANTES Bordeaux, 26 Mars 2009

2 Ce que nous apprend lhistoire

3 HISTORIQUE 1983 : SNIDER, descriptions des premiers cas 1988 : DALAKAS et De la MONTE : premières synthèses Neuropathies cliniquement définies : MILLER : 10 à 15% des ARC CORNBLATT, SO : 30 à 35 % des SIDA La fréquence est-elle inversement proportionnelle au chiffre des T-CD4? Elle l a été… Neuropathies électrophysiologiquement détectées : BARHON, GASTAUD : 70 à 90% des sujets HIV+ 20 ans après… même constat Seules les étiologies ont changées de proportion dans les pays occidentaux

4 Le Cheval de Troie Système nerveux centralSystème nerveux Périphérique

5 Infection rétrovirale Toxicité médicamenteuse Directe Indirecte Co-infections Multinévrites PRN Mononévrites inaugurales Neuropathie sensitive tardive Vascularites PRN DILS Restauration immune? Carences ColonisationduSNP

6 Mécanismes Dysimmunité Immunodéficience Infection rétrovirale (macrophagique) Effets non-spécifiques Toxicité médicamenteuse Infections opportunistes: C.M.V. VZV, EBV Oncologiques : Méningoradiculites Lymphomateuses Polyneuropathie sensitive Malabsorption Cachexie VIH Cytopathie mitochondriale des A.N. Toxicité des antimitotiques & antibiotiques Polyradiculonévrites aigües et chroniques Vascularites DILS, restauration immune Cytokines thérapeutiques

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9 L ATTEINTE AXONALE

10 L ATTEINTE MYÉLINIQUE

11 Mécanisme supposé de la Neuropathie au V.I.H. Extension sur le tronc nerveux CornePostérieure De la Mo ë lle é pini è re La GP 120 semble pouvoir être capt é e par l axone et transport é e par les flux axonaux. Elle activerait in situ dans le corps neuronal la voie de la Caspase-3 responsable d une apoptose cellulaire. (Ahmed F., MacArthur L. et Al 2009)

12 Le SNP maltraité par nos médicaments

13 Mécanisme supposé des Neuropathies toxiques Action directe sur le métabolisme neuronal (1): Analogues nucléosidiques & - polymérase mitochondriale ( POL-G). Altération de l agrégation de la tubuline pour les Alcaloïdes de la Pervenche (2) Conséquence : altération du flux axonale et de la survie distale (3); axonopathie longueur dépendante Apparition d un phénomène de Dying-back : axonopathie longueur dépendante Plus rare : Altération myélinique Vx Possible : Induction d une réaction « auto-immune »(4) : Agression par des lymphocytes et macrophages activés : Polyradiculonévrite. Antirétroviraux et restauration immune, Interféron, interleukines

14 Le SNP victime de nos succés

15 Les neuropathies inflammatoires induites par lInterféron et lIL2 Elles apparaissent dans un contexte précis. Il sagit le plus souvent dune polyradiculonévrite ou dune polyneuropathie rapidement progressive et symétrique. Avec linterféron, il sagit souvent dune polyneuropathie douloureuse.

16 La restauration immune Mal (re)connue pour le SNP. Les rares cas décrits seraient des PRN …. Cest encore une fois le contexte qui fait le diagnostic. La réaction « hyperimmune » serait dirigée contre le VIH? Le tableau est dit être celui d une PRN : Nuance?

17 Toxicités Les AN : Toxicités relatives ( théoriques) : ddC> ddI>d4T>3TC « mt-DNA depleting neuropathy » Dalakas 2001 prouvée pour le ddC. « coasting phenomenon » : poursuite de l aggravation à l arrêt de l analogue nucléosidique Les autres : Les Anti Protéases innocentés La-Interféron,,(lIL2) : induction dune réaction immune Tous : Implication dans les accidents de Restauration Immune

18 La sensibilité aux traitements est aussi fonction : Dune sensibilité individuelle ( Base génomique nucléaire et/ou mitochondriale) Des associations utilisées( potentialisation) De lexistence dune pathologie antérieure sensibilisante ( alcoolisme, diabète…) De lancienneté du traitement ( dose/ Effets cumulés) Ne dépend pas ( plus) : Du degré dimmunodépression et donc du taux de CD4

19 Distinguer ce qui est Neuropathie due au VIH et toxicité médicamenteuse relève de lanalyse clinique : Chronologie des événements Vitesse dinstallation Le taux de CD4+ ou la charge virale ninterviennent pas Lélévation des lactates sériques est un indicateur. Ne pas négliger le rôle toxique dans certaines conditions d exercice : 30% des patients trait é s et suivis en Ouganda ( Stavudine) 2% d hyperlactacid é mie ( 21% mortelles) à Johannesburg

20 Quelles atteintes à quelle époque? VIH Co-infect. Iatrogènes Ère descriptive 1 aire AZT d4T Trithérapie « HAART » ?

21 Résumons lHistoire Au tout début il y a le vilain virus et la Neuropathie sensitive douloureuse. Puis vinrent les antirétroviraux et leur méchantes complications. Aujourdhui, la chronicité engendre la polyneuropathie sensitive gênante. La restauration immune est-elle promise à un bel avenir?

22 Le présent

23 Le plus courant : la polyneuropathie « de consultation » Des « accidents » révélateurs La restauration immune : touche-t-elle le SNP?

24 Neuropathie sensitive distale « D.S.P. » Présentation actuellement la plus fréquente des complications nerveuses périphériques 77% des patients traités se plaignent de douleurs musculaires 71% ont une Neuropathie périphérique (Johnson M.O. et Al. 2003)

25 Étiopathogénie : Neuropathie VIH ( effets des cytokines) Neuropathie iatrogène( toxicité mitochondriale, drogues associées : INH, vincristine…) Neuropathie de complications intercurrentes ( malnutrition,diabète…) Neuropathies toxiques ( alcool, …) Fréquence variable suivant les critères adoptés pour les patients ( traités, vierges de complications, etc….) pour les critères de définition des polyneuropathies : grille BPNS, tests QST, score TNS…. de 53 % à 78%, dont 10 à 25% dasymptomatiques environ 50 % nont pas reçu de traitement ARV au préalable.

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27 Conditions dapparition des plaintes Stade de la maladie Rapport, vrai ou supposé, avec le traitement Seuil de Saturation Autonomisation Débordement ( douleurs cellulitiques) Douleur par abus dantalgiques

28 SÉMIOLOGIE Neurologique Les symptômes subjectifs précoces Paresthésies & dysesthésies Douleurs Crampes & myalgies Fatigabilité Déficit moteur Malaises inexpliquées

29 Modalités Crampes Myalgies Impatiences Dysesthésies Paresthésies Allodynie Hyperpathie Douleurs surprises Douleurs térébrantes Douleurs insomniantes …

30 Différencier Ce qui est symptôme « négatif » Anesthésie avec son cortège dillusion sensorielle Et symptôme « positif » : Dysesthésies et paresthésies, douleurs spontanées ou provoquées…

31 SÉMIOLOGIE CLINIQUE objective Pauvre au début. Absence de signes moteurs Marche précautionneuse, « sur des œufs » Discrète hypoesthésie à la température Réflexes achilléens < rotuliens À peine plus riche après Quelques fasciculations Atrophie des pédieux Hypoesthésie franche à la température, + discrète de la pallesthésie & danse des tendons Réflexes achilléens abolis

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33 Physiopathologie des douleurs Dans la neuropathie sensitive distale Deux grands types : Excès de nociception ( excès d influx périphériques douloureux) Défaut de filtrage de la nociception physiologique ( « gate theory) En réalité, En réalité, mécanismes constamment associés et conceptions réductrices Aide à la compréhension des symptômes et à la rationalisation thérapeutique

34 Fibres de la nociception A et C, Substance P & CGRP Mécanismes de la nociception : *Perturbation du métabolisme somatique * Hyperexcitabilité périphérique * Néo-Générateur : la repousse axonale * Les « court-circuits » Lésions axonales distales Lésions neuronales

35 The Gate theory Les fibres myélinisées sensitives de gros calibres conduisent un influx rapide, non douloureux, qui module la perception de l influx nociceptif, lent, des petites fibres

36 SÉMIOLOGIE végétative Difficile à objectiver : Malaises, vertiges au lever, Syncopes vraies, Crises sudorales. Y penser lors de lipodystrophie ou dimpuissance récente « non psychogène » Penser à l interrogatoire ( œil, bouche, TD, sphincters). Deux gestes simples : La recherche dhypotension orthostatique Létude des variations de lespace RR (recommandation HAS)

37 SÉMIOLOGIE Quelques pièges Ce qui est neuropathie associée par hasard : Lèpre Ce qui est neurogène mais non polyneuropathie : Canal carpien, sténose lombaire…… Ce qui est neurologique mais non périphérique : Syndrome cordonnal postérieur Ce qui n est pas neurologique : Artériopathie fonctionnelle ou lésionnelle.

38 Stratégie diagnostique Dépendra : de la présentation clinique du degré durgence supposé de la situation immunologique et virologique du patient du suivi thérapeutique

39 Lélectro-neuro-myogramme Quen attendre en théorie? Confirmer la polyneuropathie Préciser le type axonal ou démyélinisant Donner des arguments « étiopathogéniques » Fournir un argument pronostic Surveiller « objectivement »

40 Lélectro-neuro-myogramme Les Vitesses de Conduction Sensitive Technique : Stimulation d un nerf sensitif transcutanée recueil d un potentiel de nerf en aval ou en amont Simple, indolore, mais excellente connaissance anatomique nécessaire Résultat : Vitesse, Amplitude, morphologie. Précocement altérée, mais sans distinction claire Myéline/Axone

41 Les Vitesses de Conduction MotriceLélectro-neuro-myogramme Technique : Stimulation à deux niveaux d un tronc nerveux, recueil du Potentiel d Action Musculaire obtenu Plus désagréable, mais plus facilement réalisable et reproductible Résultat : vitesse ( valeurs normalisées), latence distale, amplitude de la réponse motrice, blocs de conduction, onde f (« vitesse proximale »), Très tardivement altérée si processus axonal et « sensitif ».

42 Lélectro-neuro-myogramme L EMG Ponction direct à l aiguille d un muscle ; enregistrement et analyse «à l oreille » ou automatisée. Effraction cutanée, ± douloureux, interprétation très subjective Distiction myogène & neurogène, activité spontanée,richesse du tracé, morphologie des PUM…réponse synthétique nécessaire Fréquemment altéré…en distal, absence de toute spécificité hors la clinique

43 Lélectro-neuro-myogramme Qu en résulte-t-il ? Ce que l on trouve habituellement : Au stade précoce : ± diminution des potentiels sensitifs Au stade tardif : Neuropathie axonale sensitive > motrice toxique ou rétrovirale? Ce qui peut-être une surprise : Formule de PRN « Blocs » lors d une vascularite Chez le patient SIDA avéré : Neuropathie « mixte » et grave (plurifactorielle)

44 Dois-je faire une PL? Uniquement si je sais en tirer un argument diagnostic.

45 Et la Biopsie nerveuse? Acte invasif et douloureux Intéresse une branche distale ( Nerf Sural ou Musculo-cutané) Ne se pratique que si elle a un réel impact diagnostique et thérapeutique : ex. authentifier une Vascularite. Devenu de moins en moins fréquente.

46 Neuropathies Démyélinisantes : purement « relationnelles» * Rarement toxiques * Rarement carentielles Généralement auto-immunes * Généralement auto-immunes Neuropathies Axonales : essentiellement relationnelles * Rarement motrices pures ( SLA-like ?) * Parfois sensitivo-motrices * Essentiellement sensitives :-Toxiques - Carentielles - Retrovirales Neuropathies dysautonomiques * Exceptionnellement graves * souvent partielles :-Hypotension orthostatiques - Associées à la Lipodystrophie * Classiquement rétrovirale, mais aussi toxique

47 Atteinte motrice Existe-t-elle? Tableau de SLA : directement lièes au VIH et auraient disparues avec l HAART Neuropathies à prédominance motrice : rares Avec le temps, les publications fanfaronantes ont disparu de la littérature. Une Curiosité

48 Que faire devant une Neuropathie supposée Toxique ? Savoir apprécier l évolutivité Doser les lactates ( intérêt pronostic?) Raisonner * sur la chronologie comparée drogues % neuropathie * sur des arguments de probabilité Interrompre si cela paraît nécessaire l A.N. supposé être en cause.

49 Neuropathies dysimmunitaires Neuropathies de la restauration {dys}immune Très rares observations dans la littérature : PRN Une observation privilégiée Mr M…

50 Une logique de prescription thérapeutique 1°) La parole : Ne pas confondre écoute et abord empathique 2°) conna î tre ses limites : on ne gu é rit pas, aujourd hui les PN ; au mieux, on soulage. 3°) Un choix thérapeutique raisonné et pratique ne modifiant pas la pharmacodynamie des autres drogues ; 4°) Escalade thérapeutique - Rarement justifiée en cas de N. iatrogène - Associations recommandées - Savoir utiliser les morphiniques

51 TRAITEMENTS I Les douleurs Douleurs en éclairs : Carbamazépine (TRILEPTAL ® ). Douleur commune, brûlante, glaçante, constrictive etc.… Prégabaline (LYRICA ® plutôt que NEURONTIN ® ), anti-dépresseur ( DEROXAT ®, CYMBALTA ® ?,[ LAROXYL ® ?] ) Clonazépam ( RIVOTRIL ® ). Anesthésiants, stabilisateurs de la membrane cellulaire : FLÉCAÏNE ®. Douleur intense Tramadol ou morphiniques à doses efficaces : lOxycodone (OXYCONTIN ® ) ou Fentanyl (DUROGESIC ® ). Traitement local pour douleurs très localisées (sauf post-zostériennes, en se battant avec l AFSSAP): *Capsaïcine ( ZOSTRIX ® à 0,75), inhibiteur de la neurotransmission douloureuse par la Substance P. *Lidoca ï ne locale

52 TRAITEMENTS II Les Paresthésies, dysesthésies & autres : Pas de traitement réel. Impatiences vespérales nocturnes :essayer en premier lieu les dopaminergiques ( ADARTREL ®, SIFROL ® ) ou la L.Dopa( MODOPAR ® ou SINEMET ® ). Clonazépam Si échec : codéïnés ou Clonazépam ( RIVOTRIL ® ) Stimulations cutanées diverses non irritantes Rôle des explications Place et rôle de la Kinésithérapie et de l ergothérapie Confiance et aide à la marche et à l équilibre Stimulations sensitives Conseils ergonomiques Appareillage orthétique : S.O.

53 TRAITEMENTS III Désordres mitochondriaux : L. Carnitine ( LEVOCARNIL ® ), Acetyl-Carnitine? Co-Enzymes : Ubidecarénone (IUVACOR ® ) Riboflavine (BÉFLAVINE ® ) Lutte contre l Acidose Rôle discuté de… Sélénium, Vitamines ( B6)

54 AUTHIER F-J. et Al. : peripheral Neuropathies in HIV-infected Patients. Brain Pathology, 2003 ; 13 : BREW B.J. : The peripheral nerve complications oVIH infection Muscle Nerve 2003 ; 28 : , CORRAL I. et Al. : Acute polyradiculopathies in HIV-infected patients. Journal of Neurology, 1997 ; 244 : de La MONTE S.M., GABUZDA H., HO D.D. et al. : Peripheral Neuropathy in the Acquired immunodeficiency Syndrome. Annals of Neurology, 1988 ; 23 : GONZALES-DUARTE A., CIKUREL K., SIMPSON D.M : Managing HIV Peripheral Neuropathy. Curr HIV/AIDS Rep., 2007 ;3 : HEAD K. A. : Peripheral Neuropathy : Pathogenic Mechanisms and Alternative Therapies Alternative Medicine Review 2006;11 : JOHNSON M.O. et Al. : The Drugs or the Disease? Causal Attributions of Symptoms held by HIV-Positive Adults on HAART AIDS and Behavior, 2003 ; 7 : KOLSON D.L., GONZALES-SCARANO F. : HIV-associated neuropathies : role of HIV-1, CMV, and other viruses. Journal of the Peripheral Nervous System, 2001 ; 6:2-7 McARTHUR J.C. and al. : A phase II trial of nerve growth factor for sensory neuropathy associated with HIV infection. Neurology, 2000 ; 54 :

55 MORGELLO S. et Al. : HIV-Associated Distal Sensory Polyneuropathy in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy. The Manhattan HIV Brain Bank Archives of Neurology 2004 ; 61 : NICHOLAS P.K. et Al. : Distal sensory Polyneuropathy in the Context of HIV/AIDS J. Association of Nurses in AIDS Care 2007 ; 18 : PARDO C.A., McARTHUR J.C., GRIFFIN J.W. : HIV neuropathy : Insights in the Pathology of HIV peripheral nerve disease. Journal of the Peripheral Nervous System, 2001 ; 6 : PIGNATARO P. et Al. : Leprosy and AIDS : two cases of increasing inflammatory reactions at the start of highly active antiretroviral therapy European Journal of of clinical Microbiolgy and Infectious Diseases, 2004 ; 23 : PARDO POSTERATO A.F. 3rd, MAURIELLO M, WINTER S. : Riboflavin treatment of antiretroviral induced lactic acidosis and hepatic steatosis. Connecticut Medicine, 2001 ; 65 : SCHIFITTO G., McDERMOTT M.P., et al. : Incidence of and risk factors for HIV-associated distal sensory polyneuropathy. Neurology, 2002 ; 58 : SIMPSON D.M., et Al. : HIV neuropathy natural history cohort study NEUROLOGY 2006 ; 66 :


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