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Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique Cours DES Néphrologie – 28/11/2013 B. Legallicier – Service de Néphrologie.

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1 Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique Cours DES Néphrologie – 28/11/2013 B. Legallicier – Service de Néphrologie

2 Le Lupus systémique Données physiopathologiques

3 Wallace in Arthritis and Allied Conditions, 13 th Ed V2, Koopman ED Le Lupus systémique Evolution du pronostic % Survie Années

4 Rôle pronostique de latteinte rénale Cervera et al., Medicine 2003 Danila et al. Rheumatology 2009 Avec atteinte rénale Sans atteinte rénale

5 Le Lupus systémique Prévalence de latteinte rénale : > 40 % Sous la forme dune glomérulonéphrite de classe III ou IV : > 50 % des cas Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

6 Le Lupus Rénal Les indications du traitement Classification histologique Classe I : dépôts dimmunoglobuline Classe II : Réaction mésangiale Classe III : Prolifération focale A (active) – C (chronique) – A/C Classe IV : Prolifération diffuse A, C, A/C S (segmentaire) ou G (globale) Classe V : Glomérulonéphrite extra-membraneuse Classe VI : Sclérose glomérulaire Traitement Symptomatique Immunosuppresseurs Traitement immunosuppresseur mal codifié Dialyse & Transplantation Intérêt de lexamen histologique rénal

7 Le Lupus Rénal Les principes du traitement –Rémission rapide –Prévenir les rechutes Prévenir linsuffisance rénale chronique Limiter la toxicité Réduire la mortalité

8 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Faire mieux que la corticothérapie Traitement dinduction : –Endoxan IV : NIH –Diminuer les doses : Eurolupus –Remplacer lEndoxan : MMF, azathioprine, Tacrolimus –Traitement plus ciblé : Rituximab ? Traitement dentretien : –Remplacer lEndoxan : Le MMF –Azathioprine –Intérêt de lhydro-chloroquine Réduire le risque cardio-vasculaire

9 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Les traitements dinduction

10 Donadio NEJM 1978 Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance + Cyc 2mg/kg/j 6 mois n=24 Différence après 4 ans Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance n=26 Pas de différence à 6 mois Le Lupus Rénal Faire mieux que la corticothérapie

11 Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991 Différence après 6 ans >= 4 ans Le Lupus Rénal Les protocoles NIH

12 Le Lupus Rénal Le protocole NIH Corticoïdes forte dose (prednisone 1mg/kg/day) + bolus IV de Cyclophosphamide ( mg/m2) –Bolus dendoxan mensuel x 6/12 –puis tous les 3 mois pendant 2 ans –Les corticoïdes diminués progressivement : 10 mg/j à 6 mois Alternative aux doses élevées per os de corticoïdes : – Bolus IV de methylprednisolone, puis de faibles doses orales de prednisone ( mg/day) Alternative à lendoxan en entretien : – Azathioprine

13 Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Bolus/mois – 6mois MP Bolus/mois – 6mois Boumpas Lancet 1992; 340:741 Le Lupus Rénal Le protocole NIH

14 p=0.007 Années depuis la biopsie rénale % Probabilité de survie rénale N=39 N=51 Dooley et al, Kidney Int 1997; 51: Le Lupus Rénal Des disparités raciales

15 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement dinduction Diminuer la dose dENDOXAN

16 Entretien par AZA – 2 ans Houssiau FA Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934 CYC = 500 mg – 750 mg/m 2 CYC/mois – 6mois CYC/3mois 6 mois = 8.5 g 500 mg CYC/2s 3mois = 3 g 85% caucasiens Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

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20 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement dinduction Supprimer lENDOXAN

21 CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdes Vs MMF + Stéroïdes Chan N Engl J Med 2000;343: 1156 Le Lupus Rénal Le MMF en induction

22 NR = 34% NR = 50% Steroids W0: 48 mg/d W12: 24 mg/d W24: 13 mg/d Steroids W0: 49 mg/d W12: 23 mg/d W24: 14 mg/d 56% Africans Americans Ginzler et al. NEJM 2005;353:2219- Le Lupus Rénal Le MMF en induction

23 16/71 4/69 21/71 17/69 37/71 21/69 p = NS p = p = % Analyse en intention de traiter Analyse par protocole reçu 16/64 4/54 21/64 17/54 p = 0.01 NS Le Lupus Rénal Le MMF en induction

24 Ginzler et al. Arthritis & Rheumatism 2010

25 Stéroïdes + AZA (2mg/kg/j) 4 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732- CY-L relais AZA (2mg/kg/j) – 2 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Le Lupus Rénal LAzathioprine en induction ?

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27 Grootscholten et al., Arthritis & Rheumatism 2007

28 Le Lupus Rénal Le Tacrolimus en induction ? Chen et al., Am J Kidney Dis 2011 Le tacrolimus est aussi efficace que le cyclophosphamide à 6 mois Réponse plus précoce, rechute plus fréquente, moindre toxicité

29 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement dinduction Lupus rénal réfractaire Ou rechutes précoces

30 Le Lupus Rénal Intérêt du Rituximab 116 patients Melander et al., CJASN 2009 Résultats négatifs de létude LUNAR (2012), mais …

31 Le Lupus Rénal Autres Traitements 116 patients Traitement Belimumab Ocrelizumab Abatacept Influximab 15-Deoxypergualine Abetimus Sodium Ig polyvalentes IV Echanges plasmatiques Intérêt +/- - +/- - +/- Auteur Manzi 2012 Spindler 2010 Furie 2011 Aringer 2009 Lorenz 2011 Cardiel 2008 Wenderfer 2012 Houssiau 2012

32 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement dinduction Se passer des corticoïdes

33 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement dinduction Les 50 premiers patients (47 analysés) Pas de corticothérapie J1 & J15 : Rituximab 1000 mg et Solumédrol 500 mg IV Plus Cellcept : 500 mg X 2/j avec titration jusquà 1500 mg X 2/j selon dosages sanguins Bloqueurs du SRAA Condon et al., Ann Rheum Dis 2013;0:1–7

34 RITUXILUP Condon et al., Ann Rheum Dis 2013

35 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Les traitements dentretien

36 Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1) N = 86 Patient survival without ESRD less than 50% at 10 years with partial remission % de patients non dialysés Survie des patients sans dialyse à 10 ans P< (CR vs PR) Le Lupus Rénal Importance de maintenir la rémission

37 Le Lupus Rénal LEndoxan en entretien Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Bolus/mois – 6mois Boumpas Lancet 1992; 340:741

38 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement dentretien Supprimer lENDOXAN

39 Contreras NEJMed 2004; 350: 971 Le Lupus Rénal Les autres immunosuppresseurs

40 MMF en induction et entretien Chan JASN, 2005 Entretien = AZA ou MMF

41 Le Lupus Rénal MMF vs AZA – Maintain study Houssiau et al.,Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089

42 350 Patients Le Lupus Rénal MMF vs AZA – ALMS Group 116 patients 111 patients

43 Le Lupus Rénal MMF vs AZA – ALMS Group 116 patients Dooley et al., N Engl J Med 2011;365:

44 Le Lupus Rénal Intérêt de lhydroxochloroquine 116 patients Pons-Estel et al., Arthritis & Rheumatism 2009 Evolution sans rechute rénale

45 Conclusion B. Legallicier – Service de Néphrologie Traitement du Lupus rénal


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