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Comprendre la prévention des accidents vasculaires cérébraux liés à la fibrillation auriculaire Michel DAstous Cardiologue Centre hospitalier universitaire.

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1 Comprendre la prévention des accidents vasculaires cérébraux liés à la fibrillation auriculaire Michel DAstous Cardiologue Centre hospitalier universitaire Dr Georges-L Dumont University Hospital Center

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5 La fibrillation auriculaire La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus répandu On estime que 1 personne sur 4 âgée de 40 ans sera atteinte de fibrillation auriculaire Lloyd-Jones, DM. et autres. Circulation, 110: , 2004 Rythme normalFA FA = fibrillation auriculaire Voies électriques normales Nœud sino-auriculaire (SA) Nœud atrioventriculaire (AV) Rythme sinusal normal Voies électriques anormales Fibrillation auriculaire

6 Conclusions principales : Absence dondes P Intervalles R-R irrégulièrement irréguliers Fluctuations irrégulières dans la ligne de base (plus remarquables dans les dérivations III et VI) ECG révélant la fibrillation auriculaire

7 TerminologieCaractéristiques cliniquesParcours Premier événement (premier épisode détecté) Apparition symptomatique ou asymptomatique inconnue Réapparition ou non Paroxystique Arrêt spontané <7 jours et plus souvent <48 heures Récurrence Persistante Absence darrêt spontané : Durée de >7 jours ou cardioversion antérieure Récurrence Permanente (« acceptée ») Absence darrêt, arrêt et rechute et aucune tentative de cardioversion Établissement Fuste, V. et autres. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines, Journal of American College Cardiology, 48: , Classement de la fibrillation auriculaire

8 8 Durée de la FA La FA est une maladie évolutive Paroxystique Dépendante des déclenchers (Initiation) Permanente Dépendante du substrat (Maintien) Importance relative Khan, I.A. International Journal of Cardiology, 87: , 2003 Persistante

9 Avant / Après Enlevez la saleté de vos chemises

10 Traitement de la FA 1 : Trouver une cause 2 : Contrôle de la fréquence cardiaque 3 : Contrôle du rythme vs la fréquence 4 : ASA vs anticoagulation

11 Traitement de la FA

12 Étiologie de la FA Nombreuses causes : Tenez compte de ce qui suit : –Hypertension –Coronaropathies –Cardiopathies valvulaires –Myocardiopathies –Traumatismes et infections pulmonaires ou cardiaques –Hyperthyroïdie R/o –FA isolée

13 Mon médecin a dit « Juste un verre dalcool par jour. » Je peux vivre avec ça.

14 Investigation de la FA Formule sanguine (FS), analyse rénale et vérification de la fonction hépatique ECG (hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), ondes Q et intervalles QT) Ne pas omettre : La TSH Léchocardiogramme Dans certains cas : –Lépreuve deffort, la surveillance Holter, la radiographie pulmonaire et léchocardiographie transoesophagienne (ETE)

15 Traitement de la FA

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17 Je me méfie de ces stimulateurs cardiaques à piles.

18 Traitement de la FA

19 Années suivant la randomisation Mortalité cumulative (%) Mortalité toute cause Contrôle du rythme Contrôle de la fréquence P=0,08 Prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaire - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme - Létude AFFIRM - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme - Létude AFFIRM Randomisation des patients atteints de FA et à risque élevé dAVC pour cardioversion et traitement à laide dantiarythmisants afin de maintenir le rythme sinusal ou recours à des médicaments de contrôle de la fréquence Lutilisation danticoagulants a été recommandée mais non mandatée New England Journal of Medicine, 347: , 2002.

20 Rythme sinusal Utilisation dantiarhythmisants Utilisation de la warfarine Utilisation de la digoxine 0,51,01,5 Risque relatif 0 Valeur de p <0,0001 0,0005 <0,0001 0,0005 New England Journal of Medicine, 347: , Prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaire - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme - Létude AFFIRM - Mortalité chez les patients sous contrôle de la fréquence vs le rythme - Létude AFFIRM 2,0

21 Traitement de la FA

22 La fibrillation auriculaire - Un facteur de risque dAVC majeur Facteur de risque dAVC indépendant – multiplie le risque dAVC par 5 1,2,3 Responsable de près de 15 – 20 % de tous les AVC à léchelle nationale 1,4 Le risque dAVC chez les patients atteints de FA croît avec lâge –1,5 % chez les 50 – 59 ans –23,5 % chez les 80 – 89 ans Le risque dAVC est le même chez les patients atteints de FA paroxystique ou soutenue 1. Atrial Fibrillation Investigation Group. Archives of Internal Medicine, Wolf, PA. et autres. Stroke, Savelieva, I. et autres. Annals of Medicine, Singer, DE. et autres. Chest, 2008 FA = fibrillation auriculaire

23 Les AVC ne dépendent pas du type de FA Neuwfaat, R. et autres. European Heart Journal, % de patients atteints daccidents ischémiques cérébraux (AIC) après 1 an Première détection / Paroxystique / Persistante / Permanente

24 Gravité des AVC chez les patients atteints de FA Gladstone, DJ. et autres. Stroke, 40: , Effet du premier AIC chez les patients atteints de FA (n = 597) % de patients Invalidant Mortel 60 % 40 % 0 % 50 % 30 % 20 % 10 % FA = fibrillation auriculaire

25 Lon sattend à ce que lincidence de la FA augmente avec le vieillissement de la population FA = fibrillation auriculaire Incidence de la FA ajustée selon lâge et le sexe de 1995 à 2000 Extrapolation du nombre de personnes atteintes de FA aux États-Unis de 2000 à 2050 Millions Années Miyasaka, Y. et autres. Circulation, 114: , Taux dincidence par patients-années / Hommes / Femmes / Groupe dâge (années) / Millions / Année

26 La prévalence de la FA est supérieure de 44 % dans le cas du DS La FA a 38 % plus de chances de se développer dans le cas du DS Le DS est un prédicteur indépendant hautement significatif de la FA chez les femmes Incidence dun nouvel incident de FA Diabetes Care, 32: , Le diabète et la FA FA = fibrillation auriculaire DS = diabète sucré Incidence cumulative de la FA en % Années de suivi

27 27 Rôle de la tension artérielle dans le risque dAVC/embolie systémique chez les patients atteints de FA Lip, GY. et autres. for the SPORTIF Investigators, European Heart Journal, 28:752-9, TAS Taux dévénements (%/an) 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 TAS MOYENNE (en mmHg) TAS = tension artérielle systolique

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29 Numéro de décembre 2003

30 ÉPIDÉMIE DE FA!

31 Hart, RG. et JL. Halperin. Stroke, 32: , FA = fibrillation auriculaire Près de 16 % des AIC sont associés à la FA, et 10 % sont probablement attribuables à une embolie de lappendice auriculaire gauche La pathophysiologie de lAIC associé à la FA Fibrillation auriculaire / 16 % des infarctus cérébraux Plaque de la crosse aortique / Athérosclérose de la carotide / Autres maladies du cœur / Petits vaisseaux sanguins / Thrombus auriculaire gauche / 10 % des infarctus cérébraux

32 Appendice auriculaire gauche (AAG) Lappendice auriculaire gauche (AAG) est le site le plus fréquent de la formation de thrombus chez les patients atteints de FA FA = fibrillation auriculaire Image offerte gracieusement par Albers, G. Stanford Stroke Center, Stanford School of Medicine

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37 Des doses ajustées de warfarine et dinhibiteurs de lagrégation plaquettaire se sont avérées aptes à réduire le risque dAVC dans des proportions respectives de 64 % et de 22 % avec un risque accru dhémorragie, comparativement au contrôle La warfarine sest avérée plus apte que lAspirin à réduire les AVC dans une proportion de 45 %, mais avec un risque accru dhémorragie En se fondant sur ces conclusions, on recommande la warfarine et les autres anticoagulants oraux (ACO) chez les patients à risque accru dAVC et lAspirin chez les patients à risque inférieur Réduction du risque dAVC / Résultats en matière de sécurité / AIC / ECH majeur Annals of Internal Medicine, 146: , Prévention des AVC liés à la FA - Efficacité et sécurité des traitements actuels contre la FA - Métaanalyse du traitement antithrombotique de la FA - Efficacité et sécurité des traitements actuels contre la FA - Métaanalyse du traitement antithrombotique de la FA W W A % %

38 Le défi de la warfarine : Sa fenêtre thérapeutique étroite HIC = hémorragie intracrânienne RIN = rapport international normalisé 1. Hylek, EM. et autres. Annals of Internal Medicine, 120: , Hylek, EM. et autres. New England Journal of Medicine, 335: , Rapport entre les événements cliniques et le RIN Fenêtre thérapeutique / Rapport de probabilités / Accident ischémique cérébral / HIC / RIN

39 Limites du traitement à l'aide de la warfarine Ansell, J. et autres. Chest, 133:160S-198S, Umer Ushman, MH. et autres. Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology, 22: , Nutescu, EA. et autres. Cardiol Clin, 26: , Réaction imprévisible Fenêtre thérapeutique étroite (RIN de 2 - 3) Surveillance régulière de la coagulation Lents début/arrêt de laction Les diverses limites de la warfarine compliquent son usage dans la pratique Ajustements fréquents de la dose Nombreuses interactions avec les aliments Nombreuses interactions avec les autres médicaments Résistance à la warfarine

40 Contrôle du RIN dans les essais cliniques vs la pratique clinique Contrôle du RIN* dans les essais cliniques vs la pratique clinique (DMT**) Données totalisées : allant de 83 % et 71 % des essais personnalisés 66 % 44 % 9 % 18 % 38 % 25 % <2,0 2,0 – 3,0 RIN>3,0 % de patients admissibles recevant de la warfarine Essai clinique 1 Pratique clinique 2 *RIN = rapport international normalisé ** DMT = durée de la marge thérapeutique (RIN de 2,0 – 3,0) 1. Kalra, L. et autre. BMJ, 320: , Matchar, DB. et autres. Am J Med, 113:42-51, 2002.

41 FA documentée + 1 facteur de risque : 75 ans, hypertension, AVC/AIT antérieurs, FEVG<45, MAP, 55 – 74 ans + coronaropathie ou diabète ACTIVE W Clopidogrel+ASA vs warfarine Contre-indications à la warfarine ou réticence ACTIVE A patients Clopidogrel+ASA vs ASA Aucun critère dexclusion dans le cas de lACTIVE I ACTIVE I Irbesartan vs placébo patients ~9 000 patients Prévention des AVC liés à la FA - Le programme ACTIVE - Le programme ACTIVE

42 Taux de risque cumulatifs Années 3,93 %/an 5,64 %/an RR = 1,45 P = 0,0002 Prévention des AVC liés à la FA - AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire - Létude ACTIVE-W - AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire - Létude ACTIVE-W Lancet, 367: , 2006 OAC = ACO – anticoagulants oraux

43 Taux de risque cumulatifs Années 2,4 %/an 2, 2 %/an RR = 1,06 P = 0,67 Prévention des AVC liés à la FA - Hémorragie majeure - Létude ACTIVE-W - Hémorragie majeure - Létude ACTIVE-W Lancet, 367: , OAC = ACO – anticoagulants oraux

44 AF documentée + 1 facteur de risque : 75 ans, hypertension, AVC/AIT antérieurs, FEVG<45, MAP, ans+ coronaropathie ou diabète ACTIVE W Clopidogrel+ASA vs warfarine Contre-indications à la warfarine ou réticence ACTIVE A Clopidogrel+ASA vs ASA Aucun critère dexclusion dans le cas de lACTIVE I ACTIVE I Irbesartan vs placébo patients patients ~9 000 patients Prévention des AVC liés à la FA - Le programme ACTIVE - Le programme ACTIVE

45 832 (6,8 %/an) Incidence cumulative Années ASA 924 (7,6 %/an) 11 % RRR RR = 0,89 (IC à 95 %, 0,81 – 0,98; P = 0,01) Clopidogrel + ASA New England Journal of Medicine, 360: , Prévention des AVC liés à la FA - AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire - Létude ACTIVE-A - AVC, embolie, IM et mortalité vasculaire - Létude ACTIVE-A

46 296 (2,4 %/an) 408 (3,3 %/an) Incidence cumulative RRR de 28 % RR = 0,72 (IC à 95 %, 0,62 – 0,83; P = <0,001) 0,0 0,05 0,10 0, ASA Clopidogrel + ASA Prévention des AVC liés à la FA - AVC (tout type) - Létude ACTIVE-A - AVC (tout type) - Létude ACTIVE-A New England Journal of Medicine, 360: , Années

47 1 point pour linsuffisance cardiaque congestive - C 1 point pour lHypertension 1 point pour lâge 75 ans - A 1 point pour le Diabète sucré 2 points pour les AVC ou AIT antérieurs Score CHADS 2 Gage, BF. et autres. JAMA, 285: , Score CHADS2*Taux dAVC 01,9 (1,2 - 3,0) 12,8 (2,0 - 3,8) 24,0 (3,1 - 5,1) 35,9 (4,6 - 7,3) 48,5 (6,3 – 11,1) 512,5 (8,2 – 17,5) 618,2 (10,5 – 17,4) *Score de 0 : Les patients peuvent recevoir de lAspirin *Score de 1 : Les patients peuvent recevoir de lAspirin ou un anticoagulant *Score de 2 : Les patients devraient recevoir un anticoagulant AffectionPoints Insuffisance cardiaque congestive 0 Hypertension1 Âge, 74 ans0 Diabète sucré0 AVC/AIT antérieurs2 Total des points3 Dossier de patient - Alice

48 Facteurs de risque C ICH H Hypertension A Âge > 75 D Diabète S AVC/AIT/TE (thrombo-embolie) V Maladies vasculaires (IM, MVP et aortiques) A Âge 65 – 75 ans Sc Catégorie selon le sexe (femmes) (MVP = maladies vasculaires périphériques Points

49 Score CHA2DS2-VASc Taux de TE sur 1 an - % 0 0,7 1,9 4,7 2,3 3,9 4,5 10,1 14,2

50 Facteurs de risque dhémorragie Kearon, C. et autres. New England Journal of Medicine, 349: , Taux dhémorragie supérieur chez les patients âgés de 65 ans vs les patients plus jeunes (taux de risque 2,6, intervalle de confiance à 95 % 1,0 – 6,9) Les taux dhémorragie croissent selon le nombre de facteurs de risque présents et le taux de risque lié aux autres facteurs, 1,7 (intervalle de confiance à 95 %, 1,1 – 2,6) Âge 65 ans AVC antérieur Ulcère gastroduodénal (UGD) antérieur Hémorragie gastro-intestinale antérieure Affections rénales Anémie Thrombocytopénie Maladies du foie Diabète sucré Utilisation d inhibiteurs de lagrégation plaquettaire

51 Contre-indications au recours aux anticoagulants Patients non suivis – Atteints dalcoolisme – Atteints de psychose – Autres types de non-coopération Ponction lombaire Tout type de diagnostic ou de procédure thérapeutique pouvant susciter une hémorragie incontrôlable Divers – Régionale majeure – Anesthésie par infiltration lombaire – Hypertension artérielle maligne – Hypersensibilité à la warfarine connue SNC = système nerveux central; GI = gastro-intestinal; GU = génito-urinaire; VG = voies génitales Grossesse – Lié au développement danomalies Imminence davortement, déclampsie et de prééclampsie Chirurgie récente – SNC, œil et chirurgies traumatiques, entraînant dimportantes surfaces ouvertes Tendances à lhémorragie liées à lulcération active ou hémorragie apparente – GI, GU ou AG – Hémorragie vasculaire cérébrale – anévrisme, dissection de laorte – Péricardite et épanchement péricardique – Endocardite bactérienne

52 Hart, RG.et autres. Annals of Internal Medicine, 46: , 2007 AFSAK I = Étude de Copenhague sur la fibrillation auriculaire, lAspirin et lanticoagulation SPAF I = Étude sur la prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaire BAATAF = Essai de la région de Boston sur la fibrillation auriculaire CAFA = Anticoagulation dans le cas de la Fibrillation auriculaire au Canada SPINAF = Prévention des AVC liés à la fibrillation auriculaire non rhumatismale EAFT = Essais européens sur la fibrillation auriculaire La warfarine et la prévention des AVC chez les patients atteints de FA AFSAK I SPAF I BAATAF CAFA SPINAF EAFT Tous les essais (n = 6) Dose ajustée de warfarine comparativement au placébo ou au témoin Favorable à la warfarine/Favorable au placébo ou au contrôle Réduction relative du risque (IC à 95 %)

53 Sous-utilisation de la warfarine dans le cas de la FA* 21 academic hospitals *Population américaine janvier – décembre community hospitals Recours à la warfarine Non-recours à la warfarine Waldo, AL. et autres. Journal of American College Cardiology, 2005 Près de la moitié des patients à risque élevé atteints de fibrillation auriculaire reçoivent de la warfarine 13 hôpitaux communautaires 21 hôpitaux universitaires

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55 Mise à jour sur les inhibiteurs de lagrégation plaquettaire et les anticoagulants - Nouveaux agents antithrombotiques - Nouveaux agents antithrombotiques V Xll Xl lXVII TF XIII Caillot de fibrine VIII Voie intrinsèque Voie extrinsèque X II Coumadin Héparine HFPM (héparine de faible poids moléculaire) Fondaparinux Société canadienne de cardiologie

56 Prévention des AVC liés à la FA - Nouveaux agents de préventions des AVC - Nouveaux agents de préventions des AVC V Xll Xl lXVII TF XIII Caillot de fibrine VIII Voie intrinsèque Voie extrinsèque X II Inhibiteurs directs du facteur Xa - apixaban - rivaroxaban Inhibiteurs directs de la thrombine - dabigatran

57 Létéxilate de dabigatran (un inhibiteur direct de la thrombine) pour le traitement de la FA Inhibiteur direct et réversible de la thrombine (IDR) Promédicament oral se convertissant en dabigatran Début daction rapide Demi-vie de h Excrétion rénale ~ 80 % Faible probabilité dinteractions avec les autres médicaments et aucune interaction avec les aliments Absence dexigences en matière de suivi régulier de la coagulation Stangier. J. Clin Pharmacokinetics, 47: , 2008.

58 patients atteints de FA et dau moins un facteur de risque dAVC 50 % des patients inscrits navaient jamais pris dACO Durée médiane du traitement : 2 ans Conclusion principale : AVC ou embolie systémique RE-LY ® : Évaluation randomisée de lanticoagulation à long terme Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 61: , Létéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA

59 RE-LY ® : Critères dinclusion 1. Fibrillation auriculaire documentée et 2. Un autre facteur de risque dAVC : a) Antécédents dAVC, dAIT ou dembolie systémique b) FEVG de moins de 40 % c) Insuffisance cardiaque symptomatique, catégorie II ou plus selon la NYHA d) 75 ans ou plus e) 65 ans ou plus et un des autres facteurs de risques suivants : le diabète sucré, une coronaropathie ou lhypertension Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 361: , Létéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA

60 Baseline characteristics CharacteristicDabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarin Randomized Mean age (years) Male (%) CHADS2 score (mean) 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%) Prior stroke/TIA (%) Prior MI (%) CHF (%) Baseline ASA (%) VKA naïve (%) Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:

61 Stroke or systemic embolism (SSE) Dabigatran 110 mg vs. warfarin Dabigatran 150 mg vs. warfarin Noninferiority p-value <0.001 Superiority p-value 0.30 <0.001 Margin = 1.46 HR (95% CI) Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:

62 Cumulative hazard rates RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10) p<0.001 (NI) p=0.30 (Sup) RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) Years Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior Time to first stroke / SSE Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation RRR 35% Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:

63 All cause mortality RR 0.88 (95% CI: 0.77–1.00) p=0.051 (sup) Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation RR 0.91 (95% CI: 0.80–1.03) p=0.13 (sup) 446 / 6, / 6, / 6,022 % per year Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:

64 Major bleeding rates Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07) p=0.32 (sup) RR 0.80 (95% CI: 0.70–0.93) p=0.003 (sup) 342 / 6, / 6, / 6,022 RRR 20% % per year Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:

65 RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49) p<0.001 (sup) Hemorrhagic stroke Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56) p<0.001 (sup) Number of events 6,0156,0766, D110 mg BIDD150 mg BIDWarfarin 0.10% 0.38% RRR 69% RRR 74% 0.12% Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:

66 RE-LY ® : Taux dIM Caractéristique Dabigatran 110 mg (N = 6 015) Dabigatran 150 mg (N = 6 076) Warfarine (N = 6 022) Valeur de p Dabigatran 110 mg vs warfarine Valeur de p Dabigatran 150 mg vs warfarine Infarctus du myocarde (IM) (%/an) 0,820,810,640,090,012 Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 361: , 2009.

67 RR 0.41 (95% CI: 0.28–0.60) p<0.001 (Sup) RR 0.30 (95% CI: 0.19–0.45) p<0.001 (Sup) RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior Cumulative hazard rates Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg Years Time to first intra-cranial bleed Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation RRR 59% RRR 70% Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Adapted from Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug. 30,

68 Vascular mortality RR 0.85 (95% CI: 0.72–0.99) p=0.04 (sup) Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation RR 0.90 (95% CI: 0.77–1.06) p=0.21 (sup) 274 / 6, / 6, / 6,015 RRR 15% % per year Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:

69 RE-LY ® : Effets indésirables les plus répandus Dabigatran 110 mg (%)Dabigatran 150 mg (%)Warfarine (%) Dyspepsie*11,811,35,8 Dyspnée9,39,59,7 Étourdissement8,18,39,4 Œdème périphérique7,9 7,8 Fatigue6,6 6,2 Toux5,7 6,0 Douleur thoracique5,26,25,9 Arthralgie4,55,55,7 Douleur dorsale5,35,25,6 Rhinopharyngite5,65,45,6 Diarrhée6,36,55,7 Infection urinaire4,54,85,6 Infection des voies respiratoires supérieures 4,84,75,2 *Sest produite plus souvent avec le dabigatran p<0,001 Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 361: , Létéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA

70 RE-LY ® : Résumé des conclusions Dose de 110 mg versus la warfarine –Taux comparables dAVC/embolies systémiques –Réduction statistiquement importante des AVC hémorragiques –Réduction statistiquement importante des taux dhémorragie majeure –Réduction importante des hémorragies totales, des hémorragies potentiellement mortelles et des hémorragies intracrâniennes Dose de 150 mg versus la warfarine –Réduction statistiquement importante des AVC/embolies systémiques –Réduction statistiquement importante des AVC hémorragiques –Réduction statistiquement importante de la mortalité vasculaire –Taux comparables dhémorragies majeures –Réduction importante des hémorragies totales, des hémorragies potentiellement mortelles et des hémorragies intracrâniennes Connolly, SJ. et autres. New England Journal of Medicine, 361: , Létéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA

71 Aspects clés On a révisé les lignes directrices suivantes : –Utilisation des traitements antithrombotiques dans le cas de la FA –Prévention des thrombo-embolies chez les patients atteints de FA subissant une cardioversion –Gestion péri-opératoire des patients recevant des antagonistes de la vitamine K (AVK) –Gestion des patients atteints de FA suscitant des préoccupations particulières – infarctus du myocarde, hyperthyroïdie, grossesse et cardiomyopathie hypertrophique –Gestion des patients ayant reçu un diagnostic récent de FA - atteints de FA paroxystique récurrente et de FA persistante ou permanente récurrente

72 Aspects clés La FA aggrave le pronostic des patients atteints de comorbidités La FA augmente les risques au sein du continuum cardiovasculaire Lhypertension est lun des plus éloquents prédicteurs dAVC chez les patients atteints de FA Insistance sur une stratégie possible de gestion du remplacement de la warfarine par le dabigatran

73 Gestion des patients de fin de semaine Gestion des patients qui se présentent le vendredi après-midi –Par exemple : Administration initiale de warfarine dès ladmission et vérification du RIN le dimanche ou le lundi selon les possibilités dinteractions avec dautres médicaments ou les affections sous- jacentes, le cas échéant –À quelle fréquence doit-on surveiller les symptômes, la durée à lintérieur de la marge thérapeutique et lanticoagulation clinique vs la gestion au bureau –Dans le cas de la warfarine, on devrait dabord exercer un suivi bihebdomadaire jusquà latteinte de la marge thérapeutique et, par la suite, faire un suivi hebdomadaire jusquà deux semaines consécutives à lintérieur de la marge thérapeutique, suivi dintervalles de 4 à 6 semaines (CHEST 2008)

74 Affections rénales Stangier. Clin Pharmacokinet, 49(4): , 2010 Létéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA Les affections rénales augmentent lexposition au dabigatran qui correspond à la gravité des dysfonctions rénales Il est possible de retirer par hémodialyse une partie (62 – 68 %) du dabigatran du plasma

75 Lapixaban est un inhibiteur direct réversible oral du factor Xa Lapixaban se fixe directement au site actif du facteur Xa et ne nécessite aucune antithrombine afin de produire son effet pharmacologique Biodisponibilité de 50 % Atteinte de la concentration maximale dans le plasma 3 ou 4 h après la dose Nombreuses voies dexcrétion, rénale à ~ 27 % T ½ de 12 h Absence dinteractions avec les autres médicaments ou les aliments connues Effets anticoagulants prévisibles et conséquents Absence dexigences en matière de surveillance de la coagulation Prévention des AVC liés à la FA - Apixaban : Un inhibiteur direct oral du facteur Xa - Apixaban : Un inhibiteur direct oral du facteur Xa

76 Objectif principal : Établir la non-infériorité de lapixaban à 5 mb bid par rapport à lASA 81 – 324 mg od Suivi minimal de 1 an, maximal de 3 ans et moyen de 2 ans Présentation auprès de la Société européenne de cardiologie, Stockholm, septembre 2010 Prévention des AVC liés à la FA - Létude AVERROES - Méthodologie - Létude AVERROES - Méthodologie Apixaban 5 mg BID ASA ( mg/d) AF et 1 facteur de risque et inaptitude manifeste ou prévue dans le cas des AVK patients 2,5 mg BID chez certains patients R À double insu 76

77 RRR 54 % Prévention des AVC liés à la FA - Létude AVEROES - Conclusion principale : AVC ou embolie systémique - Létude AVEROES - Conclusion principale : AVC ou embolie systémique Risque cumulatif 0,0 0, , N o à risque ASA Apix Mois ASA 81 – 324 mg od Apixaban 5 mg bid 15 0,02 0,03 0,04 0,06 RR 0,46 (IC à 95 % : 0,33 – 0,64) p<0,001 Présentation auprès de la Société européenne de cardiologie, Stockholm, septembre 2010

78 Le rivaroxaban (un inhibiteur du facteur Xa) dans le cas de la FA : étude ROCKET AIT : accident ischémique transitoire ClCr : clairance de la créatinine Cible du RIN 2,5 (2,0 – 3,0 inclusivement) 20 mg par jour 15 mg pour la ClCr 30 – 49 n ~ Patients atteints de + 2 facteurs de risque de FA : ICH, hypertension, 75 ans ou plus, diabète ou AVC, AIT ou embolie systémique Suivi mensuel et adhésion aux normes des lignes directrices en matière de soins Effet principal : AVC ou embolie systémique hors système nerveux central (SNC) sur 4 ans (fin prévue de létude : mai 2010) Rivaroxaban Warfarine

79 Étude ROCKET sur la FA Présentation auprès de lAHA le 15 novembre 2010 Le rivaroxaban nest ni inférieur ni supérieur selon les choix de traitement (vs la warfarine) Hémorragies majeures et non majeures comparables Le rivaroxaban provoque moins de décès ou dhémorragies intracrâniennes Score CHADS 2 de 3 ou plus dans 90 % des cas

80 Nouveaux anticoagulants oraux 1- Qui paiera? 2- Évaluation de la conformité? 3- Traitement des complications liées aux hémorragies?

81 Nouveaux anticoagulants oraux Conformité? Avec lapixaban : –Imagerie isotopique Avec le dabigatran : –Temps de coagulation de la thrombine –TTPa (temps de thromboplastine partielle activée)

82 Nouveaux anticoagulants oraux Hémorragie souvent contrôlée par des mesures de soutien Le dabigatran est dialysable Agents spécifiques pour lannulation des effets anticoagulants : – Facteur VII activé recombinant –CCP (concentrés de complexe prothrombinique)

83 Surdose et stratégies dannulation Preuves scientifiques fondées sur les données dessais in vitro et sur les animaux –Recommandations sur la gestion des surdoses de dabigatran Maintenir ou augmenter la diurèse Administration précoce de charbon Hémoperfusion avec filtre de charbon / hémodialyse –Recommandations sur la gestion des hémorragies graves Maintenir ou augmenter la diurèse Agents spécifiques pour lannulation des effets anticoagulants : » Facteur VII activé recombinant »CCP (concentrés de complexe prothrombinique) »Hémodialyse et hémofiltration –On procède actuellement à la confirmation in vivo des stratégies dannulation proposées Létéxilate de dabigatran est en développement clinique et ne peut servir à des fins cliniques pour la prévention des AVC chez les patients atteints de FA Van Ryn, J. et autres. Thromb & Haemost, 103: doi: /TH , 2010.

84 Leadership. Knowledge. Community. Mise à jour des lignes directrices en matière de fibrillation auriculaire Introduction Anne M Gillis MD, FRCPC, FHRS Professeure de médecine Département des sciences cardiaques Université de Calgary Libin Cardiovascular Institute of Alberta Société canadienne de cardiologie Leadership – Connaissances - Communauté

85 Leadership. Knowledge. Community. 2. Nous recommandons dadministrer aux patients à très faible risque dAVC ( CHADS 2 = 0 ) de l Aspirin ( mg/jour). (Forte recommandation – preuve de qualité élevée). Nous suggérons que certains jeunes ne présentant aucun facteur de risque habituel dAVC pourraient ne pas nécessiter de traitement antithrombotique. (Recommandation conditionnelle – preuve de qualité modérée) Recommandations - Antithrombotiques Société canadienne de cardiologie Leadership – Connaissances - Communauté

86 Leadership. Knowledge. Community. 3. Nous recommandons dadministrer aux patients à faible risque dAVC ( CHADS 2 = 1 ) un ACO (warfarine [RIN de 2 – 3] ou dabigatran). (Forte recommandation – preuve de qualité élevée). Nous appuyant sur des considérations en matière de risques/avantages individuels, nous suggérons que l Aspirin est un choix raisonnable dans certains cas. (Recommandation conditionnelle – preuve de qualité modérée) 4. Nous recommandons dadministrer aux patients à risque modéré dAVC ( CHADS 2 2 ) un ACO (warfarine [RIN de 2 – 3] ou dabigatran). (Forte recommandation – preuve de qualité élevée) Recommandations - Antithrombotiques Société canadienne de cardiologie Leadership – Connaissances - Communauté

87 Leadership. Knowledge. Community. 5. Nous suggérons, dans les cas où les AOC sont indiqués, dadministrer à la plupart des patients du dabigatran au lieu de la warfarine. En général, la dose de dabigatran à 150 mg po bid savère préférable à la dose de 110 mg po (les exceptions sont présentées dans le texte) (Recommandation conditionnelle – preuve de qualité élevée) Recommandations - Antithrombotiques Leadership – Connaissances - Communauté Société canadienne de cardiologie

88 Leadership. Knowledge. Community. 10. Nous suggérons dadministrer aux patients atteints de FA ou de flutter auriculaire et de coronaropathies stables un traitement antithrombotique établi en fonction de leur risque dAVC ( Aspirin pour un CHADS 2 = 0 et ACO pour un CHADS 2 1). Il est préférable de recourir à la warfarine au lieu du dabigatran chez les personnes à risque élevé dévénements coronariens. (Recommandation conditionnelle – preuve de qualité modérée) Recommandations – coronaropathies stables Leadership – Connaissances - Communauté Société canadienne de cardiologie

89 MERCI! MERCI!

90 QUESTIONS? QUESTIONS?


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