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Éditeur : Morris Sherman M.D. B.Ch. Ph.D. FRCP(C) Professeur agrégé de médecine Université de Toronto Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement.

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1 Éditeur : Morris Sherman M.D. B.Ch. Ph.D. FRCP(C) Professeur agrégé de médecine Université de Toronto Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de lhépatite C : Mise à jour Chapitre 1 – La prise en charge de lhépatite C : Lignes directrices révisées de lAssociation canadienne pour létude du foie (ACEF) Novembre 2012

2 Robert P. Myers, M.D., M.Sc. Professeur agrégé, unité dhépatologie Département de gastroentérologie Université de Calgary La prise en charge de lhépatite C : Lignes directrices révisées de lAssociation canadienne pour létude du foie (ACEF)

3 Objectifs : La prise en charge du virus de lhépatite C (VHC) Passer en revue les recommandations révisées de lACEF en matière de prise en charge du VHC de génotype 1* Fardeau du VHC au Canada Évaluation avant le traitement Trithérapie comprenant le bocéprévir et le télaprévir Effets indésirables Interactions médicamenteuses Résistance aux antiviraux * Les recommandations concernant les génotypes autres que le génotype 1 figurant dans les lignes directrices de lACEF en matière de prise en charge du VHC de 2007 demeurent inchangées.

4 Le fardeau du VHC au Canada Fardeau important sur les plans médical et économique Séroprévalence méconnue Groupe à risquePopulationPrévalence Cas prévalents Proportion des cas Utilisateurs de drogues injectables, total % % Utilisateurs actuels de drogues injectables % % Anciens utilisateurs de drogues injectables % % Transfusés ,8 % % Hémophiles %9000,4 % Autre ,27 % % Total ,8 % % Remis, RS. ASPC 2007

5 Le fardeau du VHC au Canada ~8 000 nouveaux cas par année (80 % chez des UDI) La proportion des cas diagnostiqués est mal définie (< 80 %) Les taux de complications liées au VHC augmentent Les ressources sont insuffisantes pour traiter tous les cas Remis et al. ASPC Année Cirrhose Cirrhose décompensée CHC Greffe Modèle dincidence

6 Davis GL et al. Gastroenterology 2010; 138(2): *On suppose que 30 % des cas ont été diagnostiqués et que jusquà 25 % des patients ont été traités en Résultats en Pour changer les choses, on doit maximiser laccès aux traitements antiviraux Décès liés au foie p/r à labsence de traitement (%) 0Actuel*25 %50 %75 %100 % Pourcentage de la population traitée Taux de RVS de 80 % Taux de RVS de 60 % Taux de RVS de 40 % 68 % 34 %

7 Le fardeau du VHC au Canada : Recommandations de lACEF On doit mener une enquête sérologique à grande échelle auprès de la population pour déterminer avec exactitude la prévalence de lhépatite C au Canada. Le plan de létude doit inclure les populations présentant un risque élevé dhépatite C, notamment les UDI et les immigrants provenant de pays où le virus est endémique. Il est nécessaire daugmenter les ressources pour améliorer la capacité de traitement de lhépatite C au Canada, notamment par la formation des spécialistes et le financement public du personnel infirmier. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

8 Qui devrait être traité? Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6): Facteurs à considérer avant dinstaurer un traitement Probabilité dune réponse virologique soutenue (RVS) Progression de la maladie à un stade avancé Nouvelle option de traitement accessible Tolérance prévue Espérance de vie du patient Présence de manifestations extrahépatiques Préoccupations du patient au sujet de la transmission

9 Tous les patients atteints dune infection chronique par le VHC, surtout ceux avec une fibrose du foie, doivent être considérés comme candidats à un traitement antiviral. Les patients présentant des manifestations extrahépatiques du VHC doivent être considérés pour un traitement antiviral. Des taux dALT normaux et stables nexcluent pas une atteinte hépatique significative, ni le besoin dun traitement antiviral. Qui devrait être traité? Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

10 Une certaine évaluation de la fibrose est nécessaire Pronostic Nécessité du traitement Dépistage du CHC et des varices Le seuil F2 est devenu moins important depuis lhomologation de traitements améliorés La biopsie nest pas une technique parfaite Erreurs déchantillonnage; variabilité dans linterprétation des données pathologiques De nombreuses options non invasives peuvent remplacer la biopsie Bedossa P et al. Hepatology 2003; 38(6): Évaluation avant le traitement : Une biopsie du foie est-elle vraiment nécessaire?

11 Analyse (Référence) Composantes Seuil F2 à F4 p/r à F0 à F1 Sensibilité/spécificité F2 à F4 p/r à F0 à F1 FibroScan (Castera, 2005) Raideur du foie par élastographie transitoire 7,1 kPa67 % / 89 % APRI (Shaheen, 2007) AST/LSN x 100 Plaquettes 0,5 0,7 1,5 81 % / 50 % 84 % / 70 % 35 % / 91 % FibroTest (Poynard, 2004) α-2-macroglobuline (α2M), haptoglobine, apolipoprotéine-A1 (apo-A1), gammaglutamyl transférase (GGT), bilirubine 0,5856 % / 83 % FibroSpect II (Patel, 2004) α2M, acide hyaluronique (AH), inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase-1 (TIMP-1) 0,3677 % / 73 % Hepascore (Adams, 2005) α2M, AH, GGT, bilirubine 0,5089 % / 63 % FibroMeter (Leroy, 2005) α2M, HA, AST, plaquettes, temps de prothrombine (TP), urée 0,5075 % / 78 % Évaluation avant le traitement : Analyses non invasives de la fibrose

12 Évaluation de la gravité de la maladie Tous les patients infectés par le VHC doivent subir une évaluation de la gravité de la fibrose du foie. Les méthodes dévaluation acceptables incluent la biopsie du foie, lélastographie transitoire (FibroScan) et les panels de biomarqueurs sériques (comme APRI, FibroTest ou FibroMeter); ces méthodes peuvent être utilisées seules ou en association. Autrement, on peut diagnostiquer la cirrhose avec certitude chez des patients présentant des données cliniques ou radiographiques évidentes. Évaluation avant le traitement : Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

13 Analyse virologique Lanalyse de lARN et du génotype du VHC est essentielle à la prise en charge des patients atteints dhépatite C chronique. Le dépistage de lARN du VHC doit être effectué au moyen dun essai quantitatif sensible (limite inférieure de détection 10 à 15 UI/mL) ayant une plage dynamique étendue. Les résultats normalisés doivent être exprimés en UI/mL et être disponibles dans un maximum de 7 jours afin de faciliter la prise de décisions concernant la prise en charge de la maladie. Bien que les taux de réponse au traitement soient plus élevés chez les patients infectés par le génotype 1b comparativement au génotype 1a, lanalyse du sous-type de VHC nest pas recommandée Cette situation pourrait changer dans le futur, lorsque de nouveaux AAD seront offerts Évaluation avant le traitement : Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

14 Ge. Nature Suppiah. Nat Genet Tanaka. Nat Genet Thomas. Nature Polymorphismes mononucléotidiques (SNP) sur le chromosome 19 Code pour lIFN-λ3 Associé à la clairance virale ~50 % de variations ethniques des taux de RVS Le facteur prédictif pré- traitement le plus fiable de la RVS, mais la réponse au traitement est un facteur plus important Interleukine-28B (IL28B) T/T 102 T/C 433 C/C 336 Euro- américains p = 1,06 x RVS (%) 70 T/C 91 C/C 30 Afro- américains 14 T/C 35 C/C 26 Hispano- américains p = 2,06 x p = 4,39 x p = 1,37 x T/C 559 C/C 392 Total Site polymorphe rs RVS (%)Sans RVS (%) Les nombres sur les barres représentent n

15 Génotypage de lIL28B Le génotype de lIL28B peut fournir de linformation précieuse sur la probabilité quun patient infecté par le virus de génotype 1 et nayant jamais reçu de traitement obtienne une RVS et que ce patient soit un candidat à un traitement de plus courte durée. Le rôle du génotypage de lIL28B est limité chez les patients ayant déjà été traités et chez ceux infectés par un virus de génotype autre que 1 ou 4. La présence dun génotype de lIL28B moins favorable nélimine pas la nécessité dun traitement antiviral. Évaluation avant le traitement : Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

16 La trithérapie comprenant le peg-interféron (PEG-IFN), la ribavirine (RBV) et un inhibiteur de la protéase (le télaprévir ou le bocéprévir) constitue le nouveau traitement de référence pour les patients nayant jamais été traités ou ayant subi un échec au traitement. Le bocéprévir (à 800 mg toutes les 8 heures avec de la nourriture) est administré après une période de traitement initiale de 4 semaines par le PEG-IFN et la ribavirine. La durée du traitement dépend des caractéristiques du patient et de la réponse obtenue au traitement. Le télaprévir (à 750 mg toutes les 8 heures pris avec des aliments riches en lipides) doit être instauré en concomitance avec le PEG-IFN et la ribavirine et donné pour les 12 premières semaines de traitement. Traitement antiviral contre le VHC de génotype 1 : Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

17 Le TAR, la personnalisation de la durée du traitement selon la cinétique virale précoce, peut être utilisé dans certains sous-groupes de patients. Bocéprévir : Résultats négatifs au dépistage de lARN du VHC de la semaine 8 à la semaine 24 Télaprévir : Résultats négatifs au dépistage de lARN du VHC de la semaine 4 à la semaine 12 On a signalé des taux de RVS denviron 90 % après 24 à 28 semaines de traitement chez les patients candidats au TAR. Les répondeurs partiels traités par le télaprévir, les patients présentant une cirrhose et les patients avec une réponse antérieure nulle ne doivent pas recevoir un TAR. Traitement axé sur la réponse (TAR) : Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

18 Lobservance du traitement et des règles de futilité, ainsi quune surveillance étroite des médicaments concomitants et des effets secondaires sont particulièrement importants lorsquil sagit dun traitement incluant un inhibiteur de la protéase (IP). La prise en charge optimale de cette population doit être assurée par un professionnel de la santé expérimenté et ayant reçu une formation adéquate. Observance du traitement antiviral : Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

19 Lobservance étroite des règles de futilité est cruciale afin de limiter lexposition des patients qui ne présenteront pas une RVS aux effets secondaires potentiels de ces traitements coûteux et de réduire le risque de résistance aux antiviraux. Il faut arrêter de prendre tous les médicaments, y compris le PEG-IFN et la ribavirine, si les critères des règles de futilité sont remplis : Bocéprévir : ARN du VHC 100 UI/mL à la semaine 12 ou détectable à la semaine 24 Télaprévir ARN du VHC > UI/mL à la semaine 4 ou 12, ou détectable à la semaine 24 Les mêmes règles de futilité sappliquent aux patients nayant jamais été traités et à ceux ayant déjà reçu un traitement. Règles de futilité : Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

20 1 230 Diapositive utilisée avec lautorisation du Dr. J. Feld. 1 Sem. 0Sem. 1Sem. 2Sem. 3Sem. 4 Si les critères des règles de futilité sont remplis, le taux dARN augmente! Cessez le traitement! Réduction de 99,9 % : continuer? 475 ARN du VHC (UI/mL) Les règles de futilité révèlent un échec au traitement même si la charge virale est réduite

21 Les traitements par des IP sont associés à un nombre plus élevé dévénements indésirables que la bithérapie par le PEG-IFN et la ribavirine Aucune donnée nappuie dinterchanger un IP pour un autre pour maîtriser les effets toxiques Les principaux effets indésirables signalés diffèrent selon lIP Bocéprévir : anémie (~50 %), dysgueusie (~40 %) Télaprévir : anémie (~40 %), éruption cutanée (~40 %), symptômes anorectaux (~30 %) Événements indésirables liés aux inhibiteurs de la protéase (IP) Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

22 Un traitement par un IP doit être pris en charge par du personnel expérimenté et les effets indésirables doivent être surveillés étroitement. Une surveillance étroite des taux dhémoglobine est essentielle pendant un traitement antiviral contre le VHC, surtout pendant ladministration dun IP. La prise en charge de lanémie peut comprendre les stratégies suivantes : réduction de la dose de la ribavirine (première intention), transfusion de culots globulaires et/ou administration dérythropoïétine. Événements indésirables liés aux inhibiteurs de la protéase (IP) : Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

23 Le bocéprévir et le télaprévir sont des substrats et des inhibiteurs du CYP 3A4* Le CYP 3A4 métabolise de nombreux médicaments couramment utilisés Augmentations potentielles de la concentration des médicaments administrés en concomitance avec un IP Les médicaments qui activent le CYP 3A4 peuvent contribuer à réduire la concentration de lIP (et donc à réduire lefficacité du traitement antiviral) Diverses interactions médicamenteuses possibles avec un traitement comprenant un IP Agents antiarythmiques, anticoagulants, anticonvulsivants, antihistaminiques, antibactériens, antirétroviraux, statines, produits à base de plantes, immunosuppresseurs, contraceptifs oraux, inhibiteurs de la phosphodiestérase et certains agents sédatifs/hypnotiques * Les voies métaboliques mineures comprennent celles de la glycoprotéine P et de laldocétoréductase. Interactions médicamenteuses

24 Avant dinstaurer un traitement par un IP, on doit tenir compte des interactions médicamenteuses potentielles, y compris les interactions avec des produits pharmaceutiques sur ordonnance ou en vente libre et les préparations à base de plantes. Passez en revue les monographies de produit et les ressources en ligne pertinentes pour identifier les interactions médicamenteuses potentielles avant dinstaurer un traitement. Interactions médicamenteuses : Recommandations de lACEF Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6):359-75

25 Tous les variants résistants existent déjà Ils ne sont pas causés par les IP; ils sont démasqués par la pression sélective Ils révèlent une réponse inadéquate au traitement par le PEG-IFN et la ribavirine (RBV) Ils sont la cause principale (80 à 90 %) de la suppression virale incomplète, des percées ou des rechutes Fréquence du génotype 1a > 1b Pawlotsky JM. Hepatology mai 2011; 53(5): Résistance aux antiviraux Variation du taux dARN du VHC p/r au départ (log 10 UI/mL) Lassociation PEG-IFN /ribavirine produit peu ou pas deffet Durée de létude Type de VHC résistant VHC de type sauvage, sensible

26 Afin de limiter le développement de la résistance aux IP, les patients qui remplissent les critères des règles de futilité, indiquant une probabilité élevée déchec au traitement, doivent immédiatement arrêter le traitement. La dose de bocéprévir ou de télaprévir ne doit pas être réduite dans le but de prendre en charge des effets secondaires liés au traitement. Pour empêcher le développement dune résistance, les IP doivent être arrêtés si le PEG-IFN ou la ribavirine est abandonné. Il nest pas pertinent de dépister les variants résistants avant dinstaurer un traitement. Myers RP et al. Can J Gastro 2012; 26(6): Résistance aux antiviraux : Recommandations de lACEF

27 On doit augmenter au maximum les nombres de diagnostics, dorientations et de prescriptions dagents antiviraux afin de réduire le fardeau du VHC au Canada. On doit réduire au minimum les barrières au traitement (p. ex., la nécessité dune biopsie). De nouveaux traitements (le bocéprévir et le télaprévir) permettent dobtenir des taux de RVS nettement supérieurs chez des patients infectés par le virus de génotype 1 (quils aient déjà été traités ou non), mais ces traitements sont complexes et occasionnent des effets secondaires additionnels. Résumé : Lignes directrices de lACEF en matière de prise en charge du VHC

28 La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du soutien pour la recherche et léducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de toute maladie du foie. Par lentremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, damasser des fonds en vue de la recherche et dapporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie. Pour obtenir plus dinformation, visitez le ou téléphonez au www.liver.ca Ce projet a pu être réalisé grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. Les points de vue, linformation et les opinions contenus dans les présentes sont ceux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue et les opinions de Merck Canada Inc. La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à légard de la santé du foie des Canadiens.


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