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Spécificités du cancer bronchique chez le sujet âgé Romain CORRE Service de Pneumologie Cours de DES donco-hémato de Reims 07/05/2010.

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1 Spécificités du cancer bronchique chez le sujet âgé Romain CORRE Service de Pneumologie Cours de DES donco-hémato de Reims 07/05/2010

2 PLAN: -Epidémiologie -Définition du sujet âgé - Caractéristiques physiologiques du sujet âgé - Traitement des stades précoces « opérables » - Traitement des stades localement avancés - Traitement des stades métastatiques -Les apports de lévaluation gériatrique -Lintégration des données de la biologie moléculaire - Soins de support - Conclusion

3 Epidémiologie du cancer bronchique en France nouveaux cas nouveaux cas 4 ème cancer 4 ème cancer 10 % des cancers incidents 10 % des cancers incidents Majorité chez lhomme Majorité chez lhomme Taux dincidence standardisés (2000) Taux dincidence standardisés (2000) – 52,2 chez lhomme – 8,6 chez la femme sex-ratio : 6,1 sex-ratio : 6, décès décès 1 er cancer 1 er cancer 18,1 % des décès par cancer 18,1 % des décès par cancer Majorité chez lhomme Majorité chez lhomme Taux de mortalité standardisés (2000) Taux de mortalité standardisés (2000) – 48,9 chez lhomme – 7,5 chez la femme. Un cancer très fréquent le plus souvent mortel

4 Nouveaux cas et décès par cancer bronchique en France : 1980 – Nouveaux casDécès Taux annuel moyen dévolution de lincidence Taux annuel moyen dévolution de lincidence Homme (16395 à 23152) : + 0,58 % Homme (16395 à 23152) : + 0,58 % Femme (1629 à 4591) : + 4,36 % Femme (1629 à 4591) : + 4,36 % Taux annuel moyen dévolution de mortalité : Taux annuel moyen dévolution de mortalité : Homme (15473 – 22649) : +0,67 % Homme (15473 – 22649) : +0,67 % Femme ( ) : +2,86 % Femme ( ) : +2,86 % Femmes : : + 5,6%/an et +9,6%/an pour les ans ? ?

5 EPIDEMIOLOGIE prévalence : Hommes Source Francim < 70 y 70 y

6 EPIDEMIOLOGIE : Prévalence Femmes Source Francim < 70 y 70 y

7 EPIDEMIOLOGIE Vieillissement constant des populations occidentales (les plus de 65 ans représentent 20% de la population) Lincidence des cancers augmente avec lâge, elle passe de 300/ chez les ans à 1 400/ au-delà de 65 ans Doù laugmentation de lincidence du cancer dans la population âgée. Cette situation devrait saggraver (cf pyramide des âges) Lâge moyen de diagnostic du cancer bronchique dans les pays développés est de 68 ans En 2003, 2/3 des patients atteints de cancer du poumon avaient 65 ans ou plus Gridelli C, Eur J cancer Havlik RJ, Cancer 1994;

8 Type histologique Sujets > 70 ansSujets > 70 ans Répartition histologique différente selon sexe (p<0,0001)Répartition histologique différente selon sexe (p<0,0001) Lebitazy ASCO 2004Lebitazy ASCO 2004 Charloux A. Int J Epidemiol 1997Charloux A. Int J Epidemiol 1997 AdénocarcinomeEpidermoïdePetites cellules Homme25,9%45,7%14,9% Femme45,6%22%19,8%

9 Le tabac chez le sujet âgé Non-fumeuses > non-fumeurs Non-fumeuses > non-fumeurs Pourcentage de non-fumeurs augmente avec lavancée en âge (p < 0,0001) Pourcentage de non-fumeurs augmente avec lavancée en âge (p < 0,0001) Autres facteurs de cancérogenèse: Autres facteurs de cancérogenèse: – Tabagisme passif – Facteurs professionnels ? Amiante, radon, silice, chrome, nickel,... – Vieillissement – Pollution ?? Lebitazy ASCO 2004 Lebitazy ASCO 2004 Radzikowska E. Ann Oncol 2002 ; Mennecier B. Lung Cancer 2003 ; Grivaux M. Lung Cancer 2004; Radzikowska E. Ann Oncol 2002 ; Mennecier B. Lung Cancer 2003 ; Grivaux M. Lung Cancer 2004;

10 (p < 0,0001)

11 PLAN: -Epidémiologie -Définition du sujet âgé - Caractéristiques physiologiques du sujet âgé - Traitement des stades précoces « opérables » - Traitement des stades localement avancés - Traitement des stades métastatiques -Les apports de lévaluation gériatrique -Lintégration des données de la biologie moléculaire - Soins de support - Conclusion

12 Quel est lâge limite à partir duquel un patient est considéré comme âgé ? 65 ans: Age usuellement retenu par les épidémiologistes pour parler de « sujet âg é » Le NCI a retenu une classification chronologique - les "young old" (65 à 74 ans) - les "older old" (75-84 ans) - les "oldest old" (85 ans et plus) Etudes cliniques : - âge70 ans crit è re d exclusion fr é quent - mais de moins en moins fréquemmment dâge limite supérieur Spécialement aux alentours de 70 ans, apparaissent des modifications physiologiques liées à lâge qui augmentent le risque de survenue de toxicités secondaires aux thérapeutiques systémiques (Balducci L. Eur J cancer 2000 ) le seuil de 70 ans est considéré comme âge de référence et est retenu dans la plupart des essais cliniques dédiés aux personnes âgées.

13 PLAN: -Epidémiologie -Définition du sujet âgé - Caractéristiques physiologiques du sujet âgé - Traitement des stades précoces « opérables » - Traitement des stades localement avancés - Traitement des stades métastatiques -Les apports de lévaluation gériatrique -Lintégration des données de la biologie moléculaire - Soins de support - Conclusion

14 MODIFICATIONS PHARMACOCINETIQUES LIEES A LAGE Le volume de distribution (Vd): - fonction de la composition de l organisme, de l albumine s é rique, du taux de GR - La baisse de ces param è tres est fr é quente chez les sujets âg é s - Donc diminution du Vd des drogues ce qui favorise leur toxicit é Le d é bit de filtration glom é rulaire diminue avec l âge - r é duit l excr é tion de nombreuses drogues actives (ex: carboplatine) - r é duit l excr é tion de m é tabolites actifs Le m é tabolisme h é patique modifi é par: - diminution du flux sanguin h é patique - r é duction des r é actions d oxydo r é ductions par diminution de l activit é du cytochrome P450 - risque d interactions m é dicamenteuses li é e à la polym é dication

15 MODIFICATIONS PHARMACODYNAMIQUES LIEES A LAGE Vitesse d é limination des adduits d ADN au cisplatine dans les monocytes circulants - en 24h chez les individus <50 ans - en plus de 90h chez les individus >70 ans les d é lais de r é paration de l ADN peuvent majorer la toxicit é R é sistance aux cytotoxiques - plus grande r é sistance à l apoptose - angiog é n è se parfois d é faillante

16 Plus grande susceptibilité des tissus normaux aux drogues Diminution des r é serves m é dullaires en cellules souches Alt é ration du catabolisme des drogues cytotoxiques et de la r é paration des dommages cellulaires Diminution des r é serves fonctionnelles tissulaires

17 Etude de de cohorte du CanCORS portant sur 1371 patients atteints dun CBNPC au stade avancé Malgré cela, ces patients âgés avaient développé davantage deffets indésirables sous chimiothérapie que les patients plus jeunes.

18 Etudes Cliniques et Sujets âgés Age médian dans les essais thérapeutiques était de ans (P.A Bunn, JNCI 2003) Représentation des patients âgés de plus de 70 ans dans les études nord-américaines – Etudes: % patients 70ans E % S 9509/ % E % CALGB % ECOG % Motivation importante de cette catégorie de patients à recevoir une chimiothérapie (Extermann, JCO 2001)

19 Intérêt détudes spécifiques dédiées aux sujets âgés Jatoi, JCO 2005; 36(23): Analyse de patients âg é s qui participaient soit à une é tude sp é cifiquement d é di é es aux sujets âg é s (>65 ans), soit à une é tude dont l âge limite n é tait pas sp é cifi é Diff é rences dans les é tudes sp é cifiquement d é di é es aux sujets âg é s: - âge m é dian plus é lev é -% de patients >80 ans plus é lev é - taux de complications s é v è res plus bas - pas de diff é rence significative de survie La participation à des é tudes sp é cifiquement d é di é es aux sujets âg é s est un garant de qualit é de prise en charge, encore plus pour les plus âg é s

20 PLAN: -Epidémiologie -Définition du sujet âgé - Caractéristiques physiologiques du sujet âgé - Traitement des stades précoces « opérables » - Traitement des stades localement avancés - Traitement des stades métastatiques -Les apports de lévaluation gériatrique -Lintégration des données de la biologie moléculaire - Soins de support - Conclusion

21 Is lung cancer resection justified in patients aged over 70 years? Eur J Cardio-Thorac Surg (1993), 7: Des résultats comparables à ceux des sujets plus jeunes

22 Il convient déviter une pneumonectomie chez un sujet âgé

23 CHIRURGIE DES STADES PRECOCES Lâge du patient nest pas un facteur pronostic négatif de survie après chirurgie La mortalité postopératoire: Les données de la littérature sont contradictoires. Elle serait plus importante chez les sujets âgés après pneumonectomie (Rostad Eur J Cardiothorac surg 2006) Les complications postopératoires semblent corrélées à la présence de co-morbidités en particulier pulmonaires et cardiaques

24 Objectif valider un modèle clinique capable de prédire la mortalité péri-opératoire (MPO) chez des sujets âgés traités par chirurgie déxérèse à visée curatrice patients âgés de 65 ans et plus MPO 4.6% Sont associés avec une MPO augmentée: - Age avancé - Sexe masculin - Résection de plusieurs lobes - Stade avancé - La taille de la tumeur - Co-morbidités: insuffisance cardiaque, IDM récent, AVC, diabète compliqué, UGD sévère Kates, AJRCCM, Mars 2009

25 LOBECTOMIE ou RESECTION LIMITEE? Risque de récidive par année après résection dun pT1N0 (Ginsberg 1995 Ann thor Surg) - Lobectomie : 2,2% - Segmentectomie : 4,4% - Wedge resection : 8,6 % A chaque fois que cela est possible le standard quest la lobectomie avec curage gg doit être privilégié. La résection limitée dans les stades 1 offre toutefois des résultats tout à fait intéressants et peut être une alternative chez certains sujets âgés plus fragiles

26 Chimiothérapie adjuvante chez le sujet âgé: questions Le b é n é fice de survie obtenu à partir des doublets à base de platine dispara î t-il ou diminue-t-il chez le sujet âg é du fait d un plus fort taux de d é c è s toxique ou d une moins bonne compliance au traitement? Le b é n é fice de survie attendu du ttt adjuvant justifie-t-il la toxicit é et morbidit é potentielles du ttt? (Pignon, JCO 2008) Des sch é mas de ttt modifi é s ou att é nu é s peuvent-ils avoir un int é rêt? Avec un suivi de 5,2 ans - HR décès= 0,89 ( 95% CI, 0,82 à 0,96) - Bénéfice absolu à 5 ans de 5,4%

27 CT Adjuvante chez le sujet âgé: Eléments de réponse Analyse de sous-groupe de la m é ta-analyse de 1995: le b é n é fice de la chimioth é rapie adjuvante est ind é pendant de l âge (BMJ 311: , 1995) Etude JBR 10 (Winton N Engl J Med 352: , 2005) CBNPC stade Ib ou II en r é section compl è te Phase III comparant chimio adjuvante par Cisplatine 50 mg/m2 (J1-J8)- vinorelbine 25 mg/m2 (J1-J8-J15) J1=J28 versus surveillance seule Pepe : JCO april : é tude r é trospective é valuant l influence de l âge sur la survie à partir des donn é es de cette é tude JBR 10 - Patients âg é s: plus de 65 ans (n=155, dont 48 entre ans et 23 >75 ans) - Patients jeunes : moins de 65 ans(n=327) Résultats: Bénéfice significatif en survie globale y compris chez les patients de plus de 65 ans Plus faible dose-intensit é de chimioth é rapie, plus de refus de poursuivre le ttt Toxicit é non diff é rente selon l âge

28 Analyse poolée des données de 4584 patients inclus dans 5 essais de CT adjuvante à base de cisplatine (analyse LACE) Les patients de plus de 75 ans ne sont pas inclus dans cette méta-analyse. Seulement 9% de patients entre 70 et 75 ans (n=414) ˂ 65 ans65 ˂ ˂ 69 ans 70 ans 0.86 [ ] HR décès:1.01[ ]0.90[ ] - Davantage de patients âgés sont décédés dune cause autre que le cancer - Pas de différence en terme de toxicité sévère avec les sujets plus jeunes - Les patients âgés ont reçu des doses initiales et totales de cisplatine significativement plus faibles, et moins de cycles de chimiothérapie

29 CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE DU SUJET AGE Bien que recevant une dose totale de chimiothérapie plus faible que les patients plus jeunes, les patients âgés semblent retirer un bénéfice en terme de survie comparable aux plus jeunes sans augmentation significative de la toxicité La chimiothérapie adjuvante ne doit donc pas être écartée sur la simple notion dâge. Il est par contre essentiel de prendre en considération le bénéfice attendu, lespérance de vie, destimer la tolérance au ttt, létat gognitif, la présence de co-morbidités, lenvironnement du patient. Au-delà de 75 ans les données sont extrêmement parcellaires

30 Une alternative à la chirurgie: La radiothérapie stéréotaxique? CBNPC de stade I (T1 ou T2 max 8 cm),mais preuve histologique dans seulement 39% des cas?????? 203 tumeurs chez 193 patients âgés de 75 ans et plus (âge médian 79 ans, score de Charlson moyen =4). 80% considérés comme médicalement non opérables, 20% ont refusé la chirurgie. Dose 60 Gys en 3, 5 ou 8 fractions. Bonne tolérance

31 PLAN: -Epidémiologie -Définition du sujet âgé - Caractéristiques physiologiques du sujet âgé - Traitement des stades précoces « opérables » - Traitement des stades localement avancés - Traitement des stades métastatiques -Les apports de lévaluation gériatrique -Lintégration des données de la biologie moléculaire - Soins de support - Conclusion

32 STADES LOCALEMENT AVANCES QUEL BENEFICE DE LA RT/CT conco vs RT/CT seq? Survie globale HR 0.84; 95% [ ] Bénéfice absolu de 5.7% à 3 ans et 4.5% à 5 ans Survie sans progression HR 0.90, 95% [ ]

33 QUID CHEZ LE SUJET AGE?

34 CONCLUSION STADES LOCALEMENT AVANCES CHEZ LE SUJET AGE Peu de patients de plus de 70 ans inclus dans les essais de RT/CT La supériorité du concomitant sur le séquentiel nest pas démontrée chez le sujet âgé et ne peut donc pas être recommandée. Un plus fort risque de complications hématologiques et non hématologiques

35 PLAN: -Epidémiologie -Définition du sujet âgé - Caractéristiques physiologiques du sujet âgé - Traitement des stades précoces « opérables » - Traitement des stades localement avancés - Traitement des stades métastatiques -Les apports de lévaluation gériatrique -Lintégration des données de la biologie moléculaire - Soins de support - Conclusion

36 Méta-analyse CT vs soins palliatifs dans la population générale: actualisation 2008 Johnson, JCO 2008 HR = 0,77 (0,71-0,83)

37 Mono-chimiothérapie par Vinorelbine Essai ELVIS phase III, n=154 Gridelli, JNCI 1999; 91: Bras Vinorelbine 30 mg/m2 J1, J8 Bras contrôle Médiane de survie 28 semaines 21 semaines % de survie à 6 mois 55 % 41 % % de survie à 12 mois 32 % 14 % Réponse objective 19.7%, stabilité 30.3%, progression 42.1% Amélioration de la QoL: Fonctions cognitives, Dyspnée, Toux, Douleurs, Consommation dantalgiques Mais quelques effets toxiques: Constipation, Neuropathies périphériques, Alopécie

38 Nom de lintervenant 38 Mono-chimiothérapie Docetaxel: Deux études de phase III récentes 1 è re étude: Kudoh JCO 2006, 24: – Sujets 70 ans – Vinorelbine (Vin) 25 mg / m 2 J1-J8 vs Docetaxel (Tax) 60 mg / m 2 J1 – Pas de différence significative en terme de qualité de vie – Amélioration des symptômes avec le docétaxel VinoTaxp m OS (mois) 9.914, m PFS (mois) < 0.OO1 RR (%) Neutro G

39 Mono-chimiothérapie Docetaxel: Deux études de phase III récentes 2 è me étude: Karampeazis (Abstract 7615 ASCO 2007) – Sujets de plus de 65 ans, PS O à 3, n= 112, âge moyen 76 ans – Tax 38 mg / m2 JI-J8 vs Navelbine (Nav) 25 mg / m2 Par contre bénéfice significatif de survie chez les patients PS 0,1 traité par Tax (11.4 vs 4.3 mois) vinoTaxp mOS mois mOS PS O, mTTP mois RR % Neutro G

40 Mono-chimiothérapie Gemcitabine ou Paclitaxel - phases II randomisées QUOIX (Gem) Lung cancer 2005 RICCI (Gem) Lung Cancer 2000 FIDIAS (Paclitaxel) Clin Cancer Res semaines4 semaines Taux de réponse objective 28,2 %14,3 %22,2 %23 % Survie médiane 6,8 mois 5,1 mois6,75 mois10,3 mois Survie à 1 an 27 %45 % TTP2,3 mois 5,3 mois5,1 mois5,2 mois Neutropénie G ,9 %17 %O,5% (G 3)5,8 %(G4) Thrombopénie G3-4 2,6 %12,2 % 00

41 Association sans sel de platine phase III: Frasci JCO 2000; 18: Patients de plus de 70 ans PS O à 2 n= 120 Gemcitadine (Gem) / Nav versus Nav Gain de survie Toxicité : neutropénie GIII-IV > dans bras Gem / Nav MAIS essai très critiqué : car faible nombre de patients résultats obtenus dans le bras Nav inférieurs à ceux des études ant utilisant la nav similaires aux résultats des BSC.

42 Association sans sel de platine Analyse poolée de six études du Hellenic Oncology Research Group, Pallis JTO Mai utilisaitent lassociation Docetaxel/Gemcitabine <7O ans, n= ans, n=192 ORR 30.3% 30.2% mTTP 4.1 mois 4.5 mois mOS 9.9 mois 9.2 mois Mucites Gr III-IV 0.2 % 1.5%

43 Association sans sel de platine Deux phases III négatives: Gridelli, JNCI 2003; 95: n= 707 VINGEM VIN + GEM Survie36 sem28 sem30 sem TTP18 sem17 sem19 sem Taux réponse 18 %16 %21 %

44 Association sans sel de platine Deux phases III négatives: Hainsworth, Cancer. Nov 2007 Tax hebdo vs Tax / Gem chez le sujet âgé (70 % 70ans) ou de PS 2 (35 %) n= 345. Résultats : – Augmentation modeste du TTP sans gain de survie – Davantage de neutropénie Gr III-IV dans la bithérapie PAS DARGUMENT POUR LUTILISATION DUNE ASSOCIATION SANS SELS DE PLATINE CHEZ LE SUJET AGE NON SELECTIONNE

45 Nom de lintervenant 45 Association avec sels de platine Langer, JNCI 2002; 94: – Etude rétrospective dune étude de phase III, n= 84 patients âgés – Taux de réponse, de survie, de survie sans progression comparables aux sujets plus jeunes – davantage de leucopénies Lillenbaum R, JCO : Taxol vs Taxol-Carbo – Analyse de sous groupe des sujets âgés – Pas de différence avec les sujets plus jeunes études de phase II – GFPC (Le Caer) Clinical Lung Cancer, vol. 7, No1, 2005 n= 40, Agés de 70 ans et plus, PS O-1, Carbo- Nav – Giorgio, Lung Cancer 2006; 51: n= 40, Agés de 70 ans et plus, PS 0-2, Carbo-Taxol – Inoue, Lung Cancer 2006; 52, n= 42, Agés de 70 ans et plus, PS 0-1, Carbo-Taxol hebdo Schémas fractionnés ou à dose réduite: – Berardi. Oncology 2003; 65: – Feliu. Cancer Chemother Pharmacol 2003; 52: – Buffoni. Lung Cancer 2006; 54: – Ohe. Ann Oncol 2004; 15:45-50 – Maestu Lung Cancer 42: – Choi Lung Cancer 39:99-101

46 Association avec sels de platine Taux de réponse et profils de toxicité acceptables GFPC GIORGIO INOUE Réponse globale20 %25 %45 % Survie médiane7,8 mois 14 mois Survie à 1 an25 %18 %62 % TTP4,3 mois4,1 mois_ Neutropénie Gr %37,5 %70 % Anémie Gr %2,5 %5 %

47 Association avec sels de platine Gridelli JCO Oct 2007; 25: Etudes de phase I et II évaluant la faisabilité du cisplatine associé à la gemcitabine ou à la vinorelbine chez les sujets de plus de 70 ans. N= 159 – Dose de cisplatine retenue pour lassociation Cis – Gem : 60 mg / m2. – Dose de cisplatine retenue pour lassociation Cis – Nav : 40 mg / m2.

48 Chimiothérapie de seconde ligne Weiss, JCO 2006 Phase III comparant en deuxième ligne Docetaxel 75 mg/m² vs Pemetrexed 500 mg/m² – 86/ 571 (15%) âge 70 ans – Âge médian des sujets âgés 73 et 74 ans Pas de différence significative en terme de Tx Réponse, TTP, OS DocetaxelPemetrexed 70 ans Taux de réponse 9.2 %5.6 % TTP mOS

49 Chimiothérapie de seconde ligne Weiss, JCO 2006 Toxicité – Globalement la tolérance est aussi bonne chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes – Incidence des neutropénies fébriles légèrement supérieure chez les sujets âgés (10.4 % vs 6.9 %; p=0.343) – 12 % des patients 70 ans ont interrompu le traitement pour toxicité contre 7 % pour les patients 70 ans Pour les patients âgés ayant un bon PS une seconde ligne de chimiothérapie est réalisable

50 EGFR-TKI en première ligne chez des patients non sélectionnés Les EGFR-TKI ne font pas mieux en terme de réponse, de temps jusquà progression et de survie que la mono-chimio en labsence de sélection des patients!!

51 ERLOTINIB chez les sujets âgés dans létude BR-21 (2 ou 3ème ligne) Weathley-Price JCO; Mai 2008 <7O ans, n= ans, n=163 PFS (Tar/Pcb)2.1 vs vs 2.1 (signif) OS (Tar/Pcb)6.4 vs vs 5.0 (ns) Toxicité Gr 3-418%35% (signif) Arrêt ttt/tox3%12% (signif) Dose intensité (90% dose) 82%64%

52 ECOG Trial 4599: Carbo-Txl vs Carbo-Tax+Avastin (15 mg/kg) Ramalingan JCO Jan 2008 Pas damélioration significative de la survie chez les sujets de plus de 70 ans Meilleure survie sans progression sous avastin

53 ECOG Trial 4599: Carbo-Txl vs Carbo-Tax+Avastin (15 mg/kg) Ramalingan JCO Jan ans<70 ansp Neutro G IV 34 %22 %0.02 Melena Saignements digestifs 3.5 %0.9 %0.005 Protéinurie 7.9 %1.3 %0.001 Neuropathie 3.5 %0.6 %0.05 Grade III-IV 87 %70 %< 0.001

54 SYNTHESE La monothérapie reste le standard de traitement – Etudes de phase III publiées pour la vinorelbine et le docétaxel – Etudes de phase II pour la gemcitabine, moins nombreuses pour le taxol Pas dintérêt démontré à une association sans sels de platine Faisabilité dune association à base de sels de platine chez des patients sélectionnés. Résultats de létude de phase IIIIFCT 05-01sujets âgés à lASCO Privilégier lutilisation du carboplatine du fait du moindre risque de dégradation de la fonction rénale Une seconde ligne est envisageable chez le sujet âgé sélectionné Lutilisation des EGFR TKI en seconde ou troisième ligne est possible au prix dune toxicité plus importante

55 étude de cohorte portant sur patients de 66 ans et plus, CBNPCavancé entre 1997 et données du (NCI) SEER-Medicare. 25,8% ont reçu une chimiothérapie de première ligne – 2/3 doublet avec sel de platine – 23,3% une monothérapie. En analyse multivariéee: moindre utilisation de chimiothérapie quelle qu'elle soit, et d'un doublet lorsque lâge et les co-morbidités augmentent, et que les PS est mauvais.

56 étude de cohorte portant sur patients de 66 ans et plus, CBNPCavancé entre 1997 et données du (NCI) SEER-Medicare. 25,8% ont reçu une chimiothérapie de première ligne – 2/3 doublet avec sel de platine – 23,3% une monothérapie. En analyse multivariéee: moindre utilisation de chimiothérapie quelle qu'elle soit, et d'un doublet lorsque lâge et les co-morbidités augmentent, et que les PS est mauvais.

57 CBNPC au stade avancé Le champ des possibles est donc vaste BSCEGFR-TKI ? Bi th é rapie à base de platine Monoth é rapie Mais finalement quel traitement pour quel patient?

58 PLAN: -Epidémiologie -Définition du sujet âgé - Caractéristiques physiologiques du sujet âgé - Traitement des stades précoces « opérables » - Traitement des stades localement avancés - Traitement des stades métastatiques -Les apports de lévaluation gériatrique -Lintégration des données de la biologie moléculaire - Soins de support - Conclusion

59 Nom de linterveant 59 le PS – Facteur prédictif de survie – Facteur pré thérapeutique (PS > 2: soins palliatifs) – Mauvais facteur prédictif de contrôle des signes fonctionnels de la tolérance au traitement du gain de QOL liée au traitement (Kelly 2004) Insuffisant car trop global pour le sujet âg é

60 Impact des co-morbidités, JCO Jan 2008 N=1255 Age médian 61 ans dont 34% plus de 65 ans 31% ont des co-morbidités 25% CCI de 1 6% CCI2 La présence de co-morbidités, plus que lâge supérieur à 65 ans, est associé à une moins bonne survie

61 Grille du score de Charlson COMORBIDITESPRESENTEPOINTS INFARCTUS DU MYOCARDE 1 INSUFFISANCE CARDIAQUE 1 ARTERIOPATHIE PERIPHERIQUE (carotidienne ou membres inférieurs) 1 PATHOLOGIE CEREBRALE (HORS HEMIPLEGIE) 1 DEMENCE 1 BRONCHOPATHIE CHRONIQUE 1 MALADIE DE SYSTEME 1 PATHOLOGIE ULCEREUSE GASTRODUODENALE 1 INSUFFISANCE HEPATIQUE LEGERE 1 DIABETE SANS COMPLICATION 1 DIABETE AVEC ATTEITE TERMINALE DUN ORGANE 2 HEMIPLEGIE 2 INSUFFISANCE RENALE MODEREE A SEVERE 2 AUTRE TUMEUR SOLIDE NON METASTATIQUE 2 LEUCEMIE 2 LYMPHOME OU MYELOME 2 INSUFFISANCE HEPATIQUE MODEREE A SEVERE 3 INFECTION PAR VIH 6 TOTAL

62 Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) ou Evaluation G é riatrique Standardis é e (EGS) D é finie en 1988 par le National Institutes of Health Consensus Conference on Geriatric Assessment Methods for Clinical Decision-making (Solomon 1988) « évaluation multidisciplinaire, standardisée permettant dapprécier lensemble des atteintes fonctionnelles, psycho cognitives et socio environnementales caractérisant la personne âgée et permettant une prise en charge optimale, adaptée et spécifique à cette population » BUTS Appr é cier la globalit é du patient Meilleure ad é quation patient/traitement (diminuer toxicit é de la chimio) D é gager des facteurs pr é dictifs de perte d autonomie Mesures pr é ventives Am é lioration du statut foctionnel et des fonctios cognitives (+72%) - r é duction de la mortalit é, du d é part en institution, des r é hospitalisations, des co û ts Stuck AE Lancet 2004; 364: Stuck AE Lancet 1999; 342:1032-6

63 Domaines évaluésPrincipaux outils Statut fonctionnel ECOG-PS ADL (échelle de Katz) IADL (échelle de lawton) IADL (échelle OARS) Co-morbidités CIRG-S, index de Charlson, index de Satariano Médicaments Nombre, interactions médicamenteuses Cognition MMSE, BOMC, Test de lhorloge Dépression GDS, HADS Nutrition BMI, MNA, PINI, Buzby Mobilité Timed Up and Go test, Test de Tinetti Domaines et principaux outils de lEvaluation Gériatrique Standardisée utilisée en oncologie.

64 3 populations de patients selon la définition de Balducci SUJETS INDEPENDANTSSUJETS VULNERABLESSUJETS FRAGILES IADL = 0IADL = 1IADL >1 ADL = 0 ADL > ou égal à 1 SYNDROMES GERIATRIQUES= 0 SYNDROMES GERIATRIQUES= 1 ou plus COMORBIDITES FAIBLESCOMORBIDITES MODEREESCOMORBIDITES SEVERES TTT standardTTT adapté BSC (bithérapie à base de carbo) ( monothérapie) syndrome gériatrique défini par lexistence dune démence, de chutes à répétition, dune incontinence urinaire et fécale

65 GFPC 02-02a: Le Caer Crit Rev Oncol/hematol 2007;64:73-81 GFPC 02-02b : Le Caer Lung Cancer 2007;57:72-78 Phase II, non randomized, open-label study from 32 french centers; the choice of regimen was determined by age, PS, co-morbidity (Charlson score) according to table Age [Charlson ] Co- morbidity Charlson score PSRegimen 0-2[2-4]0-1Non eligible 0-2[2-4]2D + G [2]3-4[5-6]0-1D + G 3-4[5-6]2D 5-6[7-8]0-2D 0-1[3-4]0-1D + G [3]0-1[3-4]2D 2-5[5-8]0-2D [4]0[4]0-1D + G 1-4[5-8]0-1D

66 GFPC 02-02a: Le Caer Crit Rev Oncol/hematol 2007;64:73-81 GFPC 02-02b : Le Caer Lung Cancer 2007;57: (36)14 (28) SD n (%) 35 (70%)19 (38%) PR + SD (%) 10 (20)23 (46) PD n (%) 4,932,16 TTP (mois) 74,33 M oS (mois) 17 (34)5 (10) PR n (%) 1,6 (12.8 w)1 ( 8 w) Median number of cycles 45 (90)42 (84) Pts evaluable in response n (%) 50 (100) eligible Patients n (%) Arm B (D+G ) Arm A (D) RESULTS

67 Protocole GFPC- ESOGIA

68 PLAN: -Epidémiologie -Définition du sujet âgé - Caractéristiques physiologiques du sujet âgé - Traitement des stades précoces « opérables » - Traitement des stades localement avancés - Traitement des stades métastatiques -Les apports de lévaluation gériatrique -Lintégration des données de la biologie moléculaire - Soins de support - Conclusion

69 Lexemple des mutations EGFR Homme de 83 ans, dyspnée stade IV sous O2 4l/min, adénocarcinome, mutation L858R de lexon 21 du gène de lEGFR Après 4 j de prise de Tarceva :sevrage en 02, disparition de la dyspnée

70 Patients nayant jamais reçu de chimiothérapie atteint de nsclc Présence de mutation du gène de lEGFR (délétions exon 19, L858R, L861Q, G719A ou G719S) Exclusion des mutation T790M Patients non éligibles à une chimio en raison dun mauvais PS – Entre 20 et 74 ans avec PS 3 à 4 – Entre 75 et 79 ans avec PS 2 à 4 – Plus de 80 ans avec PS 1 à 4

71 RESULTATS: réponse au ttt PFS=6.5 mois, MST 17.8 mois, survie à un an 63% Pas de différence signif dOS ni de PFS entre les patients PS 1-2 et PS3-4 5/29 patients ont reçu une chimio de seconde ligne

72 RESULTATS: Qualité de vie 79% des patients ont une amélioration de leur PS après Géfitinib et 68% sont passé de PS 3-4 à PS 1-2

73 PLAN: -Epidémiologie -Définition du sujet âgé - Caractéristiques physiologiques du sujet âgé - Traitement des stades précoces « opérables » - Traitement des stades localement avancés - Traitement des stades métastatiques -Les apports de lévaluation gériatrique -Lintégration des données de la biologie moléculaire - Soins de support - Conclusion

74 DAVANTAGE DE NEUTROPENIES CHEZ LES PERSONNES AGEES Le recours au G-CSF en prophylaxie primaire sous chimiothérapie chez les sujets âgés doit être plus facile. Dailleurs dans les recommandations de lutilisation des G-CSF, lâge est un facteur de risque à prendre en compte

75 La correction de lanémie Chez des patients âgés ayant fréquemment des co-morbidités associées (cardiaque, respiratoires…) la correction de lanémie dans le respect des recommandations prend une importance toute particulière.

76 PLAN: -Epidémiologie -Définition du sujet âgé - Caractéristiques physiologiques du sujet âgé - Traitement des stades précoces « opérables » - Traitement des stades localement avancés - Traitement des stades métastatiques -Les apports de lévaluation gériatrique -Lintégration des données de la biologie moléculaire - Soins de support - Conclusion

77 CONCLUSION: TTT en première ligne Sujet âgé CBNPC stade IV PS ADLI-ADL CHARLSON Score de dépression CHIMIOTHERAPIE SUJETS INDEPENDANTS SUJETS VUNERABLES SUJETS FRAGILES BSC BI-THERAPIEMONOTHERAPIE EGFR mutation EGFR TKI


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