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Mémoire de Diplôme dEtudes Supérieures dHépato-Gastro-Enterologie Nicolas Williet Inflamm Bowel Dis (In press) Inflamm Bowel Dis (In press) Le 15 Octobre.

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1 Mémoire de Diplôme dEtudes Supérieures dHépato-Gastro-Enterologie Nicolas Williet Inflamm Bowel Dis (In press) Inflamm Bowel Dis (In press) Le 15 Octobre 2011 Université Point Carré - Nancy1 Faculté de Médecine de Nancy INCIDENCE of and IMPACT of MEDICATIONS on COLECTOMY in NEWLY DIAGNOSED COLITIS in the ERA of BIOLOGICS

2 COLOPROTECTOMIE TOTALE avec anastomose iléoanale et réservoir en J indications: selon les recommandations de lECCO 2 GUERISON ? POCHITE : + de 40% 1 Waljee AK, Am J Gastroenterol Apr;106(4): Travis, J Crohns Colitis 2008;2:24-62, (European Crohn Colitis Organization) 85% de satisfaits 1 « COLECTOMIE » dans la RCH CAG CAG compliquée ou réfractaire à la ciclosporine RCH réfractaire (modérée à sévère) Dysplasie et/ou cancer colorectal

3 Azathioprine 1966 à Corticoïdes 1980 à à ASA 4 Ciclosporine 6 Infliximab 1 Truelove, Br Med J 1955;2: Jewell, Br Med J 1974;4: Schroeder, N Engl J Med 1987;317: Lichtiger, N Engl J Med 1994;330: Oren, Gastroenterology May;110(5): Rutgeerts, N Engl J Med 2005;353: Methotrexate ACT -1 et -2 AVANT lère des biothérapies A lère des biothérapies HISTORIQUE du TRAITEMENT MEDICAL dans la RCH

4 dans les études de population 1 ~ 30 % de colectomie à moyen terme dans les études de population 1 (Centre de référence ) Cohorte de Gustavsson 2 ++ (Centre de référence ) ( 1975 – 1982 – corticothérapie IV ± 5-ASA dentretien) - Formes sévères - Formes modérées - Formes légères 46 % 9 % 3 % à 3 mois 64 % 49 % 29 % à 10 ans des essais cliniques Dautres centres de référence et des essais cliniques - Taux similaires (CAG – ciclosporine 3-4 ) 1 Filippi J, Curr Drug Targets;2011:5 2 Gustavsson, Am J Gastroenterol 2007;102: Turner, Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: Arts, Inflamm Bowel Dis 2004;10:73-8 AVANT LERE des BIOTHERAPIES

5 - dans les essais cliniques, les centres de référence, et les cohortes de population - RCH traitées par infliximab Données disponibles dans les formes sévères de RCH 10 à 36 % de colectomie 1 1 Filippi J, Curr Drug Targets;2011:5 A LERE des BIOTHERAPIES - Peu dans les formes légères à modérées (nayant jamais reçu danti-TNF)

6 Impact des autres médicaments ? A LERE des BIOTHERAPIES - Aucune donnée à ce jour, dans la RCH - Sauf pour corticoïdes et/ou ciclosporine 3 (formes sévères) Essais ACT–1 et –2 1 Sandborn WJ, Gastroenterology 2009;137: ; quiz Huang X, Eur J Clin Pharmacol 2011 Aug;67(8): Jun 21 3 Turner D, Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: taux de colectomie à un an était plus faible sous infliximab 1 - Haut niveau de preuve mais taux à court-terme (1 an) - Récente Méta-analyse dessai randomisés 2 : confirme cette impression

7 incidence cumulée de colectomie Objectif principal Objectif principal : rapporter, pour la première fois dans la RCH, à lère des biothérapies Objectif secondaire Objectif secondaire : Impact des traitements dentretien ? 1 Peyrin-Biroulet L, Gut;60: à long-terme - Formes légères à sévères - Cohorte MICI de Nancy 1 OBJECTIFS de LETUDE (5-ASA, immunomodulateurs et anti-TNF )

8 Population détude : Etude observationnelle Population de centre de référence (CHU Brabois, Vandoeuvre-lès-Nancy) 151 patients avec RCH - nouvellement diagnostiqués entre janvier 2000 et septembre 2008 Recueil prospectif jusquà janvier des données démographiques - des dates des interventions chirurgicales - dates dintroduction et de fin de chaque médicament - dossiers électroniques ETUDE : cohorte de Nancy

9 Analyses statistiques (1): Analyses statistiques (1): Variables quantitatives : exprimées en médiane et percentile (IQR25 ème- 75 ème ) Les proportions : % avec IC95 % Evénement « colectomie » : en probabilité cumulée de survie sans événement Exclusion des patients ayant un suivi inférieur à 12 mois ETUDE : cohorte de Nancy Définitions : Définitions :

10 Analyses statistiques (2): ETUDE : cohorte de Nancy Facteurs prédictifs de colectomie Analyses univariées (log rang test) : - variables continues: analyse dichotomique (seuil/ROC) - Pour chaque médicament : 1) analyse dichotomique « exposés/non exposés » 2) analyse ROC seuil de durée de traitement sauf pour les corticoïdes et la ciclosporine Analyse multivariée (Modèle de Cox) - p < 0,05 : statistiquement significatif P < 0,1

11 Résultats : Caractéristiques des 151 patients avec RCH MédianeIQR [25 ème -75 ème ] Durée de la maladie (mois)2613 – 53 Age à linclusion (ans)3525 – 44 Age au diagnostic (ans)3222 – 43 Antécédents familiaux de MICI73 – 11 %IC 95 % Genre masculin5042,3 – 58,4 Classification de Montréal E1 (rectite)126,38 – 16,9 E2 (colite gauche)3325,2 – 40,6 E3 (colite étendue)5547,3 – 63,6 Médicaments utilisés jusquà colectomie ou jusquà la date des dernières nouvelles chez ceux nayant pas été opérés 5-ASA oral et local7264,3 – 79,1 Corticoïdes7265,1 – 80,0 Azathioprine4941 – 57,6 Methotrexate73,1 – 11,6 Anti-TNF3023,0 – 37,9 Ciclosporine94,1 – 13,3 ETUDE : cohorte de Nancy

12 Résultats : Incidence de colectomie - Médiane de suivi : 58 mois - 14 % (21/151) furent colectomisés - Les probabilités cumulées étaient de 1,3 % (0,9 %) à 1 an 13,5 % (3,2 %) à 5 ans 38,2 % (14,5 %) à 10 ans ETUDE : cohorte de Nancy

13 Résultats : Incidence cumulée dutilisation de chaque médicament, à 1, 5 et 10 ans 1 an5 ans10 ans 5-ASA oral 43,4 % (±4,3 %) 68,1 % (±4,3 %) 100 % (±0 %) Corticoïdes 42,8 % (±4,2%) 75 % (±4,0 %) 78,1 % (±4,1 %) Methotrexate 0 % (±0,0 %) 8,8 % (±2,7 %) 15,1 % (±5,1 %) Azathioprine 21,3 % (±3,4 %) 48,9 % (±4,7 %) 71,1 % (±9,3 %) Ciclosporine 1,4 % (±0,9 %) 11,5 % (±3,0 %) 14,6 % (±4,3 %) Infliximab 6 % (±1,9 %) 29,0 % (±4,4 %) 50,3 % (±6,3 %) Adalimumab __8,3 % (±2,8 %) 33,3 % (±9,2 %) ETUDE : cohorte de Nancy

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15 Facteurs associés à la colectomie Pas de seuil significatif en termes de durée dexposition - pour les 5-ASA, lazathioprine et les Anti-TNF - pas danalyse correpondante possible pour le Methotrrexate (n=13) Analyse univariée « exposé/non exposé » pour chaque médicament Critères/CovariablesValeur de p en analyse univariée ORIC 95 %, ORValeur de p en analyse multivariée Durée de la maladie (mois)0,57 __ Age à linclusion (ans)0,67 __ Age au diagnostic (ans)0,58 __ Genre masculin0,23 __ Extension de la maladie E1 (rectite isolée)0,09__ E2 (colite gauche)0,69__ E3 (colite étendue)0,13__ Traitement médical avant colectomie Mésalazine locale0,08__ Mésalazine orale0,26__ Mésalazine O+L0,12__ Corticoïdes0,13__ Thiopurines0,99__ Méthotrexate0,51__ Anti-TNF0,95__ Ciclosporine< 0,000140,4110,75 à 11,130,002 ETUDE : cohorte de Nancy

16 Discussion : Proportion non négligeable de colectomie - Centre de référence mais comprenant des formes légères et modérées - 70 % nont pas eu recours aux biothérapies - 50 % de colite étendue Stratégie « step-up » utilisée dans notre centre Aucun médicament nest associé à une diminution du taux de colectomie - Sauf la ciclosporine (sous groupe de patients très sévères) - Inversement, chez les Crohns : impact des thiopurines et des anti-TNF 1 1 Peyrin-Biroulet L, Gut;60:930-6 ETUDE : cohorte de Nancy

17 Discussion : Limites Données manquantes sur des facteurs associés à la colectomie - Tabagisme 1, score dactivité clinique, la cicatrisation muqueuse 2, la CRP 3 Evolution de la prise en charge de la RCH : biais de période ? - Limité par lajustement de propension et lanalyse de la durée dexposition des traitements Observance des 5-ASA et de lazathioprine : inconnue ETUDE : cohorte de Nancy 1 Beaujerie L, Am J Gastroenterol 2001;96: Froslie KF, Gastroenterology 2007;133: Henriksen M, Gut 2008;57:

18 Discussion : Points forts Taux élevés de patients traités par 5-ASA et/ou Azathioprine Durée des traitements dentretien : connue Evaluation représentative possible de limpact de la durée dexposition aux 5-ASA, lazathioprine et les anti-TNF ETUDE : cohorte de Nancy

19 Notre étude : - Nouvelles données rétrospectives sur une population de centre - 13 % de colectomie à 5 ans - Aucun impact à moyen terme des 5-ASA, de lAzathioprine et des anti-TNF Evolution des taux de colectomie à lère des biothérapies ? - ACT 1 et 2: Manque de données à moyen et long terme - Globalement : 30 à 60 % à court et long terme -Manque de données chez les formes légères de RCH Pas dimpact évident des immunosuppresseurs, à long terme CONCLUSIONS (1)

20 Attendre les résultats à moyen terme des essais ACT -1 et -2 ? Impact des stratégies dintensification de traitement ? CONCLUSIONS (2)

21 Recours à la colectomie et impact des traitements dans la rectocolite hémorragique à lère des biothérapies Le 15 Octobre 2011 Pr. Marc-André Bigard (Juge) Pr. Marc-André Bigard (Juge) Pr. Laurent Peyrin-Biroulet (Président du jury ) Pr. Laurent Peyrin-Biroulet (Président du jury ) MERCI


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