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Une conférence de la Société Française de Lutte contre le Sida pour le DIU de Prise en Charge Multidisciplinaire du VIH-Sida dans la Région des Grands.

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1 Une conférence de la Société Française de Lutte contre le Sida pour le DIU de Prise en Charge Multidisciplinaire du VIH-Sida dans la Région des Grands Lacs Dr Cédric Arvieux – SFLS – CHU de Rennes – Université Rennes1

2 Objectifs Connaitre les possibilités actuelles de traitement de lhépatites C Efficacité Limites Comprendre ce que seront les futurs traitements, et que faire en les attendant

3 Epidémiologie Ac VHC AgHBs 12

4 Foie NormalHepatite minime Hépatite sévèreCirrhose

5 Contage Hépatite aiguë Hépatite chronique Cirrhose compliquée transplantation Guérison spontanée F0 F1 F2 F3 F4 Décès lié à la cirrhose Récidive post TH Cancer CHC Délai médian = 38 ans Délai médian =7 à 25 ans + Histoire naturelle du VHC et de la co- infection avec le VIH

6 Prévalence de la cirrhose chez les patients VIH en fonction du nombre de co-infections (%) VHBVIH seulVHCVHB-VHCVHB-VHD-VHC Castellares et al., J Viral Hepat 2008;15:165-72

7 Traitement de lhépatite C chronique La situation « actuelle » en France et au Burundi

8 Historique du traitement de lhépatite C

9 Traitement « de base » Interféron pégylé Immunomodulateur Ribavirine Analogue nucléosidique Mais mécanisme daction réel « inconnu »

10 Le traitement de lhépatite C

11 Ce qui influence la réponse au traitement Le génotype Le niveau de charge virale Létat davancement de la maladie F0 F4 Limmunité Co-infection VIH : CD4 La génétique

12 Types de réponses

13 Cinétique virale sous traitement Répondeur Lent Non Répondeur Répondeur Rapide HCV RNA log Seuil de détection Fin du Traitement ARN (+) Chute ARN < 2 log 4 Chute ARN < 1 log Répondeur Précoce

14 Efficacité du traitement IFN/RBV et Génotype viral Génotype 1 : traitement de 12 mois Génotype 2/3 : traitement de 6 mois

15 La difficulté : TRES MAUVAISE TOLERANCE de linterféron, +/- ribavirine Quasi systématiques Asthénie majeure Anémies parfois sévères Troubles psychiatriques Dépression +++ Irritabilité Moins souvent Dysthyroïdies

16 Au Burundi, il y a des patients traités !

17 Les nouvelles molécules La trithérapie avec anti protéases

18 Les « nouvelles » antiprotéases Deux anti - protéases BOCEPREVIR TELAPREVIR Toujours en association avec linterféron et la ribavirine Augmentation des taux de succès Même chez les patients « graves » Augmentation des effets secondaires Limite ++ leur utilisation

19 Trithérapie avec antiprotéase Données defficacité

20 SPRINT-2 : Bocéprévir (BOC) + PEG-IFN + RBV Schéma de létude Suivi P/R lead-in P/R + placebo Suivi P/R lead-in P/R + bocéprévir Contrôle 48 P/R n = 363 S4S28S48S72 Suivi Suivi S24 P/R lead-in P/R + bocéprévir P/R + placebo ARN-VHC indétectable à S8-24 ARN-VHC détectable à S8-24 Contrôle BOC/TGR n = 368 BOC/ P/R48 n = 366

21 SPRINT-2 – Bocéprévir (BOC) + PEG-IFN + RBV : importance de la réponse précoce Taux de RVS en fonction de la réponse à S4 après la phase de lead-in Intérêt de la réponse virologique à S4 pour évaluer les chances de guérison Corrélation entre la réponse virologique à S4 et la probabilité de sélectionner des variants résistants AASLD 2010 – Daprès Poordad F et al., abstract LB4 actualisé. La Lettre de lHépato-gastroentérologue RVS (%) P/R48 Chute ARN du VHC < 1 log Chute ARN du VHC 1 log BOC/TGRBOC/P/R48 5 3/ / / / / /218

22 ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de létude de phase III Schéma de létude de phase III La Lettre de lHépato-gastroentérologue Placebo + P/R P/R TVR + P/R Pbo + P/R T8P/R (n = 364) P/R48 (contrôle) (n = 361) P/R eRVR+ eRVR- Suivi RVS Suivi RVS Suivi RVS P/R TVR + P/R P/R T12P/R (n = 363) S24S72S8S36 eRVR+ eRVR- Suivi RVS Suivi RVS S12S48

23 ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de létude de phase III Taux de RVS chez les patients traités par télaprévir (TVR) Le télaprévir (TVR) améliore significativement les chances de guérison par rapport à la bithérapie standard Le traitement par TVR 8 ou 12 semaines donne des taux de RVS comparables 100 P/R Proportion de patients ayant une RVS (%) T12P/RT8P/R p < 0,0001

24 Trithérapie avec antiprotéase Les effets secondaires

25 SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV : Effets indésirables %

26 SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV : Effets indésirables %

27 ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de létude de phase III Tolérance clinique Pourcentage de patients avec T12P/R (n = 363)T8P/R (n = 364)P/R (n = 361) Tous effets indésirables Fatigue Prurit Céphalée Nausée Rash Anémie Insomnie Diarrhée Syndrome pseudo-grippal Fièvre

28 Rash de grade 3 sous télaprévir

29 La tolérance médiocre impose une surveillance très étroite des patients : Effets indésirables graves : 45,2 % (TVR), 32,7 (BOC) Arrêt de traitement pour effets indésirables graves : 7,4 % (BOC) et 14,5 % (TVR) Anémie < 8 g/dl : 11,6 % (TVR) et 4,4 % (BOC) Sepsis sévères ; 6,5 % (TVR) et 2 % (BOC) Facteurs associés aux complications sévères* en analyse multivariée Thrombopénie et hypoalbuminémie sont prédictives des complications sévères *Décès, infection sévère et décompensation hépatique (n = 32) Facteurs prédictifsORIC 95 p Plaquettes /mm 3 3,111,32-7,730,0098 Albumine < 35 g/l6,332,66-15,07< 0,0001 La Lettre de lHépato-Gastroentérologue

30 Les (très) nouvelles molécules Une révolution...

31 Préclinique Phase I Phase II Phase III Enregistré Inhibiteurs de polymérase Nuc R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) GS-7977 = Sofosbuvir (Gilead) BI Japan Tobacco RO622 (Roche) Medivir/Tibotec GL59393 (GSK) PSI93-8 (Pharmasset) Biocryst INX189 (Inhibitex) ACH1625 (Achillion) B/ = Faldaprévir (BI) BM = Asuprénavir BMS (nuc ou non-nuc) (BMS) IDX-184 (Idenix) Filibuvir (PFE) ABT333 – ABT072 (ABT) IOX375 (Idenix/NVS) VX222 (Vertex) GS9190 (Gilead) ANA598 (Anadys) B/ (BI) Inhibiteurs de polymérase non Nuc Inhibiteurs de protéase Télaprévir (J&J/Vertex) Bocéprévir (MSD) ABT450/r (ABT) Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche) Vaniprévi r MK7009 (MSD) MK5172 (MSD) GS9256 (Gilead) TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec) Inhibiteurs NS5A BMS = Daclatasvir BMS NSSA (BMS) GS-5885 = Lédipasvir Enanta Presidio AZ07259 NSSA (AZN) GSK Idenix MSD Autres Nitazoxanide (Romark) Inhib. de la capsase (Gilead) IMO2/25 INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) Taribavirin (Valeant) Combinaisons dAVD Gilead Roche Vertex BMS ABT-267 GS9451 (Gilead) Les nouvelles molécules

32 De multiples nouvelles antiprotéases

33 RVS des inhibiteurs de protéases de 2 ème vague en trithérapie chez les patients naïfs G1 33 MoléculeRVSDurée de trt (semaines) Simeprevir (TMC- 435) 82% 75% 81% 86% 85-96% ( RVRe+: 79-86%) TMC(75mg/j) 12 /PR24 TMC (75mg/j) 24 /PR 24 TMC (150mg/j) 12/PR24 TMC (150mg/j) 24/PR24 Faldaprevir (BI201335) 71% 73% 83% 93% ( RVRe+: 87% ) BI (120mg) 24/ PR 24ou 48 BI (240mg + PIB) 24 / PR 24 ou 48 BI (240mg/j) 24 / PR 24 ou 48 ± PR BI (240 mg ) 24 /PR 24 Vaniprevir (MK-7009) 61% 80% 78% 84% MK (300mg x2/j) 4/PR44 MK (600mgx2/j) 4/PR44 MK (600mg/j) 4/PR44 MK (800mg/j) 4/PR44 Danoprevir /rito (RG-7227) 86% 77% 65% RG/r (200mg/j) /PR24 RG/r (100mg/j) /PR24 RG/r (50mg/j)/PR24 Asunaprevir 83% Asuno 200mgx2/j /PR 48 Asuno 600>200mgx2/j /PR 48

34 Les anti protéases de 2 ème génération ont une activité pan génotype MK-5172 : Activité pan génotype in vitro Mono thérapie 7 jours Diminution moyenne ARN VHC : -5.4 log 10 IU/ml G log 10 IU/ml G3 34 G1 G3 MK mg QD - 5,4 - 4,4

35 Asunaprevir en trithérapie, génotypes 1 et 4

36 De Inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase NS5B

37 RVS des inhibiteurs non-NUC de la polymérase NS5B en trithérapie 37 MoléculeRVSDurée de traitement (semaines)Génotype Filibuvir30% 50% Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48 Naïf G1 Tegobuvir56%GS (40mgx2/j) 24/PR24-48Naïfs G1 EASL 2010 – Jacobson I., Etats-Unis, abstract N°2005 actualisé EASL 2011 – Lawitz E, Etats Unis, Abstract N°445 actualisé

38 De Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase NS5B

39 Nouvelles molécules Préclinique Phase I Phase II Phase III Enregistré Inhibiteurs de polymérase Nuc R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) GS-7977 = Sofosbuvir (Gilead) BI Japan Tobacco RO622 (Roche) Medivir/Tibotec GL59393 (GSK) PSI93-8 (Pharmasset) Biocryst INX189 (Inhibitex) ACH1625 (Achillion) B/ = Faldaprévir (BI) BM = Asuprénavir BMS (nuc ou non-nuc) (BMS) IDX-184 (Idenix) Filibuvir (PFE) ABT333 – ABT072 (ABT) IOX375 (Idenix/NVS) VX222 (Vertex) GS9190 (Gilead) ANA598 (Anadys) B/ (BI) Inhibiteurs de polymérase non Nuc Inhibiteurs de protéase Télaprévir (J&J/Vertex) Bocéprévir (MSD) ABT450/r (ABT) Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche) Vaniprévi r MK7009 (MSD) MK5172 (MSD) GS9256 (Gilead) TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec) Inhibiteurs NS5A BMS = Daclatasvir BMS NSSA (BMS) GS-5885 = Lédipasvir Enanta Presidio AZ07259 NSSA (AZN) GSK Idenix MSD Autres Nitazoxanide (Romark) Inhib. de la capsase (Gilead) IMO2/25 INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) Taribavirin (Valeant) Combinaisons dAVD Gilead Roche Vertex BMS ABT-267 GS9451 (Gilead) Nouvelles molécules

40 MoléculeRVSDurée de traitement (semaines)Génotype Méricitabine (RG7128) 76% 51% 57% 70% 60% RG(1000mgX2/j ) 24 /PR24 RG (1000mgX2/j) 12/PR48 RG (1000mgX2/j) 24/PR 48 RG(1500mgx2/j) 4/PR20-44 TGR Naïf G1 Naif G1/G4 Naif G1:G4 Rech G2/G3 R nuls Actif sur génotype 1, 2, 3, 4, 5 et 6 40 RVS des inhibiteurs de polymérase NS5B nucléosidiques (NUC) en trithérapie

41 MoléculeRVSDurée de traitement (semaines)Génotype Sofosbuvir (GS-7977) 88% 91% 50% GS (200mg/j ) 12 / PR 24 ou 48 GS (400mg/j) 12 / PR 24 ou 48 PR 48 Naïf G1 Sofosbuvir (GS-7977) 90%GS (400mg/j ) 12 /PR 24Naif G1 Sofosbuvir (GS-7977) 100%GS (400mg/j)12/PR 12Naïf G2 /3 Sofosbuvir (GS-7977) première molécule pan génotypique en phase II/III (avec le daclatasvir) 41 RVS des inhibiteurs de polymérase NS5B nucléotidiques (NUC) en trithérapie

42 332 patients naïfs de génotype 1 (14 malades G4/G6 dans le groupe B) –non cirrhotiques –70 % de génotype 1a –Stratification sur le génotype de lIL-28B et la charge virale ( vs > UI) EASL 2012 – Daprès Kowdley K et al., abstract 1, actualisé. GS P/R J1 GS-7977 (n = 75) GS RBV (n = 75) GS P/R S12S24 Groupe A (n = 52) Groupe B (n = 125) Groupe C (n = 155) G1 G1, G4, G6 G1 P/R : PEG + RBV. 42 GS Peg/Riba : pangénotype

43 43 Excellent taux de réponse virologique chez les patients « naïfs » GS Peg/Riba : > 90% succès ? sans P/R

44 GS PR : Pas de différence dans la cinétique de décroissance virale quel que soit le génotype 1-6 Hassanein T, et al HepDart 2011, abstract # GS Peg/Riba : plus rien à 2 semaines !

45 Inhibiteurs de la NS5A

46 Nouvelles molécules Préclinique Phase I Phase II Phase III Enregistré Inhibiteurs de polymérase Nuc R7128 = Méricitabine (Roche/Pharmasset) GS-7977 = Sofosbuvir (Gilead) BI Japan Tobacco RO622 (Roche) Medivir/Tibotec GL59393 (GSK) PSI93-8 (Pharmasset) Biocryst INX189 (Inhibitex) ACH1625 (Achillion) B/ = Faldaprévir (BI) BM = Asuprénavir BMS (nuc ou non-nuc) (BMS) IDX-184 (Idenix) Filibuvir (PFE) ABT333 – ABT072 (ABT) IOX375 (Idenix/NVS) VX222 (Vertex) GS9190 (Gilead) ANA598 (Anadys) B/ (BI) Inhibiteurs de polymérase non Nuc Inhibiteurs de protéase Télaprévir (J&J/Vertex) Bocéprévir (MSD) ABT450/r (ABT) Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche) Vaniprévi r MK7009 (MSD) MK5172 (MSD) GS9256 (Gilead) TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec) Inhibiteurs NS5A BMS = Daclatasvir BMS NSSA (BMS) GS-5885 = Lédipasvir Enanta Presidio AZ07259 NSSA (AZN) GSK Idenix MSD Autres Nitazoxanide (Romark) Inhib. de la capsase (Gilead) IMO2/25 INF lambda (Zymogen/NovoNordisk) Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis) Taribavirin (Valeant) Combinaisons dAVD Gilead Roche Vertex BMS ABT-267 GS9451 (Gilead) Nouvelles molécules

47 Daclatasvir (BMS ) : première démonstration de lefficacité antivirale dun inhibiteur NS5A (3) Laddition dun inhibiteur NS5A (10 ou 60 mg) à la bithérapie pégylée augmente les taux de RVS à plus de 80 % 47 Daclatasvir x 1/j + PegIFN + RBV 48 semaines Patients (%) RVReRVRRVS Placebo3 mg10 mg60 mg 5/1211/1210/121/125/12 11/1210/12 9/123/12 1/ EASL 2011 – Pol S., France, abstract LB1373 actualisé

48 Daclatasvir : Réponse virologique à S12 chez les patients de génotype 4 48 Week 4 Week n = LLOQ, lower limit of quantitation = 25 IU/mL Undetectable, < 10 IU/mL Patients achieving endpoint (%) Daclatasvir 20 mg + peg-alfa/RBV Daclatasvir 60 mg + peg-alfa/RBV Placebo + peg-alfa/RBV HCV RNA < LLOQ and detectable HCV RNA undetectable Hézode C, et al. AASLD Abstract 227.

49 Demain : les associations

50 Etude « Aviator », la mort programmée de linterféron ?

51

52 Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirine chez les patients naïfs G1, G2, ou G3 Près de 90 % des RVS… 52 Génotypes 2 et 3 : réponse virologique

53 Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirine chez les patients naïfs G1, G2, ou G3 … et 100 % de RVS chez les génotypes 1 ! 53 Génotype 1 : réponse virologique * Malade réinfecté à S12 par un virus différent…

54 En attendant, retarder la survenue des complications Mesures de base Obtenir arrêt de lalcool Limiter / éviter les hépatotoxiques Excès paracetamol AINS Traiter la maladie VIH Vacciner contre HBV en labsence dimmunisation Utiliser un traitement efficace sur HBV en cas de triple infection

55 Cest pour quand, au Burundi Réflexion sur une politique de mise à disposition proche de celle du VIH Mais la réflexion ne paraît pas très avancée… Importance +++ de la pression des associations Importance des ONG (MSF etc…)

56 En conclusion On approche les 100 % defficacité Avec des traitements simples Trithérapie en un seul comprimé par jour ? Avec des durées courtes Traitements inférieurs à 12 semaines Sans interféron Guérison définitive

57 La SFLS Des formations Des informations Des diaporamas Des téléchargements pour les étudiants du DIU (guide des paramédicaux, cours du DIU etc…)

58

59 Remerciements au Pr. Dominique Guyader, La lettre de lhépatologue, La lettre de linfectiologue.


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