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« Unité des fondements de la médecine » Comment Tuer Une Cible Dr John Basso Dept. de Biologie Université dOttawa Bioscience 102 Tel.:562-5800 poste 6358.

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1 « Unité des fondements de la médecine » Comment Tuer Une Cible Dr John Basso Dept. de Biologie Université dOttawa Bioscience 102 Tel.: poste 6358 Courriel:

2 Objectifs Décrire le traitement et la présentation de lantigène par lentremise du CMH de classe I et de classe II. Discuter du rôle du nœud lymphatique dans la réponse immunitaire. Décrire de quelle façon les lymphocytes T-CD8 reconnaissent et tuent leurs cibles. Décrire la voie du complément et son rôle dans la destruction de cibles. Décrire les différents rôles spécialisés des anticorps (opsonisation, neutralisation, etc.). 2

3 Traitement et Présentation dAg Quest-ce que le récepteur (Ig) des cellules B reconnait? – Protéines Déterminants conformationels Déterminants dénaturés ou protéolysés – Acide nucléiques – Polysaccharides – Quelques lipides – De petites molécules (haptènes) [Unit name – Lecture title – Prof name] 3

4 Traitement et Présentation dAg (Suite) Quest-ce que le récepteur (RCT) des cellules T reconnait? – Seulement que des fragments de protéines (peptides) associés avec des molcules du CMH à la surface des cellules Les cellules T auxilliares reconnaissent des peptides associés au CMH II Les cellules T cytotoxiques reconnaissent des peptides associés au CMH I [Unit name – Lecture title – Prof name] 4

5 Traitement et Présentation dAg (Suite) Fragmentation des proteins en peptides Association des peptide avec les molécules du CMH Transport à la surface de la cellule pour la présentation Differents sentiers cellulaires pour lassociation des peptides avec des molécules du CMH de classe I et de classe II 5

6 RE Transporteur de peptides ammène le peptide au RE Présentation par le CMH de Classe I [Unit name – Lecture title – Prof name] Membrane plasmique Peptide est présenté par le CMH I aux cellules T cytotoxiques CD8 Protéine virale est synthétisée par les ribosomes Protéine virale intacte Protéasome degrade la protéine en peptides Protéines du CMH I sont synthétisées sur RE Peptide sassocie au complex CMH I Peptide associé au CMH va du Golgi à la surface Golgi Peptide avec CMH va au Golgi 6

7 RE Endocytose Dégradation en peptides Endosome Fusion au lysosome Synthèse du CMH I 3 chaînes: α, β et Ii αβ Ii Liaison de peptides au CMH II Fusion avec membrane Golgi Fusion causant relâchement de Ii du dimèr αβ Peptide est présenté par le CMH II aux cellules T auxiliaires CD4 Protéines Présentation par le CMH de Classe II 7

8 Comparaison du CMHI et CMHII CMHI – Distribution Majorité des cellules nucléés – Fonction Présentation dAg aux Tc – Résultat Mort de la cellule CMHII – Distribution Lymphocytes B et macrophages – Fonction Présentation dAg aux Ta – Résultat Activation et aide 8

9 9 Types de Réponses Immunes Antigènes extracellulaires Ex. Bactéries Bactéries mortes Virus Toxines Aprêtés entant quAg exogène Réponse TH2Réponse Humorale Antigènes Intracellulaires Ex. Bactéries Virus Aprêtés entant quAg endogène Réponse TH1 Anticorps Réponse à médiation cellulaire Cellules Tc activées

10 10 Les Nœuds Lymphatiques Petites structures ovoïde retrouvées le long des vaisseaux lymphatiques Retrouvés à proximité des jonctions principales des canaux lymphatiques qui joignent le canal thoracique La canal thoracique transporte la lymphe et les lymphocytes à la veine cave qui se déverse à la droite du cœur Amygdales et Adénoïdes Noeuds lymph. Vaisseaux lymph. Noeuds lymph. Vaisseaux lymph. Rate Appendice Moelle osseuse Plaques de Peyer

11 Anatomie des Nœuds Lymphatiques [Unit name – Lecture title – Prof name] Paracortex Cellules T et macrophages Vaisseau lymphatique afférent Vaisseau Lymphatique efférent Veine Artère Cortex Cellule B non- activées Région médullaire Cellules B plasmatiques Centre germinatif B activées Follicule

12 12 Fonctions des Nœuds Lymphatiques La lymphe des vaisseaux afférents se déverse dans le cortex riche en cellules B (Follicules) Les follicules sont à proximité du paracortex riche en cellule T qui ont été activées par des macrophages dans le cortex – Activation des lymphocytes B génère les centres germinatifs Lymphocytes B se divisent activement Lymphocytes B qui sécrètent des Ac (cellules plasmatiques) migrent à la région médullaire Les Ac et les lymphocytes activés quittent les nœuds par les vaisseaux efférents

13 13 Réponse Immune Cellulaire Tc qui quittent le thymus sont des cellules pre-Tc, c.a.d. qui possède RCT capable de reconnaître un antigène, mais sont immature - ne peuvent pas tuer jusquà ce quelles soient armées Pour être armée deux signaux sont requis: Reconnaissance par un RCT dun antigène spécifique associé au CMHI Exposition à des cytokines activatrices – IL-2 et IFN-γ

14 Mécanisme dArmement des Tc [Unit name – Lecture title – Prof name] Cellule Pre-Tc CMHI 1. Cellule qui exprime le CMHI présente lantigène ( ) à une cellule pre-Tc Cellule TH1 CMHII CPA 2. Cellule présentatrice professionnelle présente lantigène associé au CMHII aux cellules T A IFN IL-2 3.Cellule T A produit des cytokines 4. Cellule pre-Tc est armée Cellule Pre-Tc CMHI 5. Tc reconnaît lantigène présenté sur le CMHI de la cellule cible 6. Cellule cible est tuée

15 15 Destruction par Tc Spécifique à lantigène Requière un contact de cellule à cellule Chaque Tc peut tuer plusieurs cellules cibles

16 Les Cascades du Complément Fonctions: – Opsonisation – Lyse des pathogènes – Induction de la réponse inflammatoire Composantes: – Protéines du Complément C1(qrs) C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 et C9 – Protéines accessoires B et P – Lectine qui lie le mannose MBL – Protéase à sérine associée à MBL MASP-1 et MASP-2 16

17 Sentier dattaque lytique Voies dActivation du Complément Voie Classique Voie de la Lectine Voie Alterne Dépendent danticorps Réponse acquise Indépendant danticorps Réponse Innée Activation de C5 Activation de C3 et Génération de C5 convertase 17

18 18 Voie Alterne du Complément 1.Initiation: – Hydrolyse spontanée de C3 par leau Génère C3b (forme active) – Liaison de C3b à composantes structurales Lipide A, acide techoïque, etc.

19 19 Voie Alterne du Complément (Suite) 2.Formation de C3 convertase: – Liaison du facteur B à C3b Activation du facteur B Bb (forme active) – C3bBb – Liaison du facteur P (stabilisateur) C3bBbP (C3 convertase) – Catalyse lactivation de C3 C3b

20 20 Voie Alterne du Complément (Suite) 3.Formation de C5 convertase: – C3 convertase active C3 C3b Liaison dune deuxième molécule de C3b C3bBbPC3b (C5 Convertase) – Catalyse lactivation de C5 C5b – Initie lassemblage du complexe dattaque membranaire (CAM)

21 21 Voie Alterne du Complément (Suite) 4.Formation du Complexe dAttaque Membranaire (CAM): – C5b généré par C5 convertase C5b se lie à la à la membrane de la cible C6-C9 se lie à C5b séquentiellement – Génère complexe dattaque membranaire (CAM) » Formation de pore » Perte de soluté » Entrée deau » Lyse cellulaire

22 Voie Alterne du Complément (Sommaire) [Unit name – Lecture title – Prof name] C9C9 C9C9 22 Bactérie Gram Négative C3 + H 2 O + C3b Ba P B Bb C3 Convertase C3 C3a C3b C5 Convertase C5 C5a C5b + C6C7 Complexe CAM C3a C8 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 22

23 23 Conséquences de la Voie Alterne Opsonisation – C3b et C5b Bactéries, Virus et parasites Analphylatoxines – C3a et C5a Activent macrophages – Relâchement des médiateurs préformés – Dégranulation - Déversement du contenu des lysosomes CAM – Lyse osmotique Bactéries Gram négatives – Permet lysozyme datteindre la paroi Parasites – Perte de solutés

24 Voie de la MB-Lectine 1.Initiation: – Liaison dune glycoprotéine (la lectine) qui lie le mannose MBL – Liaison et activation de 2 protéases – MASP-1 et MASP-2 2.Formation de C3 convertase: – Conversion de C4 à C4a et C4b – Liaison de C4b – Conversion de C2 à C2a et C2b – Création de C3 convertase – C4b2a 24

25 Voie de la MB-Lectine (suite) 3.Formation de C5 convertase: – C3 convertase active C3 C3b Liaison dune molécule de C3b C4b2a3b (C5 Convertase) – Catalyse lactivation de C5 C5b – Initie lassemblage du complexe dattaque membranaire (CAM) 25

26 Voie de la MB-Lectine (Sommaire) [Unit name – Lecture title – Prof name] C9C9 C9C9 26 Capsule Bactérienne C5b C6C7 C8 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 MBL MASP1 MASP2 C4 C4a C4b C2a C2 C2b C2a C3 C3a C3b C5 C5a C5b + 26

27 27 Voie Classique du Complément Généralités: – Initiée par la liaison dIgG ou IgM – Activation : Liaison dun antigène par un anticorps spécifique Formation dun complexe immun – Composantes: Protéines sériques C1-C9

28 28 Voie Classique du Complément (Suite) Initiation et Activation: – Liaison dIgG ou IgM – Liaison séquentielle de C1q, r et s Complexe C1 – Complexe C1 possède une activité enzymatique C4 C4a et C4b C2 C2a et C2b

29 29 Voie Classique du Complément (Suite) Formation de C3 Convertase (C4b2b): – C4b généré par le clivage de C4 par C1 C4b se lie à la membrane de la cible – C2a généré par le clivage de C2 par C1 C2a ce lie à C4b – Génère C3 convertase (C4b2a) Enzyme qui clive C3 C3a et C3b

30 30 Voie Classique du Complément (Suite) Formation de C5 Convertase (C4b2a3b): – C3b généré par C3 convertase – C3b se lie à la C3 convertase – Génère C5 convertase (C4b2a3b) Enzyme qui clive C5 C5a et C5b

31 31 Voie Classique du Complément (Suite) Formation du Complexe dAttaque Membranaire (CAM): – C5b généré par C5 convertase – C5b se lie à la à la membrane de la cible – C6-C9 se lie à C5b séquentiellement – Génère complexe dattaque membranaire (CAM)

32 Bactérie, Parasite, virus ou autre cellule Voie Classique du Complément (Sommaire) [Unit name – Lecture title – Prof name] C1q C1rC1s Complexe C1 C4 C 4a C 4b + C 4b C2 C2a C2b + C5 Convertase C3 C3b C3a + C5b C6C7 C3b C3 Convertase C5 C5a C5b + C9C9 C9C9 C8 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 C9C9 32

33 33 Conséquences de la Voie Classique Opsonisation – C3b, C4b et C5b Bactéries, virus et parasites Analphylatoxines – C3a C4a et C5a Activent macrophages – Relâchement des médiateurs préformés – Dégranulation - Déversement du contenu des lysosomes CAM – Lyse osmotique Bactéries Gram négatives – Permet lysozyme datteindre la paroi Parasites – perte de solutés

34 34 Modes dActions des Anticorps Agglutination Neutralisation Opsonisation ADCC Dégranulation des macrophages IgM et IgA IgM, IgA et IgG IgG et IgM IgE

35 35 Immunité Humorale - Antitoxique Neutralisation – Principalement IgG (IgA possible) – Lanticorps ne peu pas déplacer une toxine lié! – Ladministration doit être faite très tôt Ex. – Tétanos (Clostridium tétani) – Botulisme (Clostridium botulinum) – Anti-venin

36 36 Immunité Humorale - Antivirale Considérations: – Route dentrée – Site dattachement – Pathogenèse – Stades intra et extracellulaire Caractéristiques désirées: – Présence dAc neutralisants au site dentré Ex. IgA associés aux muqueuses pour linfluenza – Anticorps Intra et extravasculaire Ex. IgG dans le cas de la poliomyélite (infection systémique) – Immunité cellulaire - destruction de cellules infectées ADCC

37 37 IgG Entant quAnti-Viraux Neutralisation – Ex. Prévenir lattachement – Inhibition denzymes virales Lyse des cellules infectées – Cascade du complément suite à la liaison dAc à des épitopes viraux à la surface des cellules Opsonisation – Étiquetage de cellules infectées ou du virus pour la phagocytose

38 38 Immunité Humorale - Antibactérienne Modes dactions principaux: – Opsonisation Bactéries Gram négative et positives – Lyse par le complément Bactéries Gram négatives – Immunité cellulaire Nécessaire pour certaines bactéries – Ex. Mycobactérium et Mycoplasmes


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