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Nantes_2007-1 Schéma posologique pour les antibiotiques: Apport des approches PK-PD et minimisation de la résistance PL Toutain UMR 181 Physiopathologie.

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1 Nantes_ Schéma posologique pour les antibiotiques: Apport des approches PK-PD et minimisation de la résistance PL Toutain UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales INRA/ENVT ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Nantes AFMVP 7 Décembre2007

2 Nantes_ Émergence des résistances aux quinolones chez Salmonella typhimurium DT104 en GB à la suite de la mise sur le marché des Fluoroquinolones chez les animaux de rente Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:

3 Nantes_ Schéma posologique et antibiorésistance The design of appropriate dosage regimens may be the single most important contribution of clinical pharmacology to the resistance problem Schentag, Annal. Pharm Little attention has been focused on delineating the correct drug dose to suppress the amplification of less susceptible mutant bacterial sub-populations Drusano et al (2005 )

4 Nantes_2007-4

5 Nantes_ Les antibiotiques jugés comme non critiques pour lhomme

6 Nantes_ Pourquoi optimiser un schéma posologique 1.Pour optimiser lefficacité 2.Pour réduire les risques démergence de résistance –Pathogène cible: enjeu defficacité –Les bactéries non ciblées : enjeux de santé publique Bactéries zoonotiques –« food borne pathogens » Flore Commensale –réservoir de gène de résistance

7 Nantes_ Les enjeux de la sélection dun schéma posologique pour un animal ou un groupe danimaux Enjeux médicaux Obtenir une guérison clinique sans effets adverses Enjeux de santé publique Éviter le développement de sous populations résistantes Le préscripteur est le garant dune équité entre les deux enjeux Conflit dintérêt possible entre les deux objectifs

8 Nantes_ Les enjeux de santé publique : Pathogènes humains issus de réservoirs animaux Les sujets dinquiétude actuels: Émergence de résistance pour les antibiothérapies empiriques utilisées pour traiter les infections intestinales aiguës u Salmonella u Résistance aux Fluoroquinolones u Résistance aux Céphalosporines de 3 ème génération u Campylobacter u Résistance aux Fluoroquinolones u Résistance aux macrolides

9 Nantes_ Biophase & antibiorésistance Tractus digestif Proximal Distal 1-F% Résistance = défaut defficacité Résistance =Pb de santé publique Biophase Pathogène visé sang Chaîne alimentaire Environment flore Zoonotiques (salmonella, campylobacter commensaux ( enterococcus) F% AB: oral route

10 Nantes_ Biophases & antibiorésistance Tractus digestif Proximal Distal secretions intestinales Bile Résistance = défaut defficacité Résistance =Pb de santé publique Biophase Pathogène visé sang Chaîne alimentaire Environment Administration systémique Quinolones Macrolides Tétracyclines flore Zoonotiques (salmonella, campylobacter ) commensaux ( enterococcus)

11 Nantes_ Comparaison de trois schémas posologiques pour lampicilline sur la sélection dentérobactéries résistantes et sur lexcrétion fécale du gène bla TEM ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

12 Nantes_ Les trois voies dadministration comparés vis-à- vis de la sélection dentérobactéries résistantes et sur lexcrétion fécale du gène bla TEM Voie IM Voie orale à jeun Voie orale avec la nourriture Schéma posologique: –20mg/kg pendant 7 jours

13 Nantes_ Critères de jugement Génotypiques: Nombre de copies du gène bla TEM /gramme de féces Phénotypiques: Pourcentage dentérobactéries résistantes à lampicilline CMI de E. Coli TEM-1 = β-lactamase plasmidique, la plus fréquentes chez les Gram négatifs blaTEM gène excrété dans les fèces de porc pouvant servir dindicateur global de résistance dans la flore

14 Nantes_ Résultats: Pourcentage dentérobactéries résistante à lampicilline Treated animals excreted more resistant Enterobacteria as compared to the control group (p<0.05).

15 Nantes_ Résultats : excrétion de blaTEM Effets significatifs des modalités de traitement sur le gène of bla TEM (p<0.001).

16 Nantes_ Resultats : pharmacocinétique de lampicilline AUC/AUC IM Voie orale à jeun20% Voie orale nourris 8%

17 Nantes_ Les solutions possibles pour limiter lexposition des flores digestives 1.Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes biodisponibilités (exiger des voies IV de référence) 2.Sélectionner des modalités dadministration ayant un impact minimum sur les flores Ex: Essais de Mattew

18 Nantes_ Schéma posologique (g par tonne daliment) & antibiorésistance Traitements initiés 7 jours après un challenge (E. coli) et poursuivi pendant 14 jours Traitements Contrôle Selon AMM Gradient Pulse Rotation avec AB de différentes classes Rotation avec des AB analogues Posologie Pas dAB Apramycine, 150g/T pendant 14 jours Apramycine, 50g/T/ 5 jours, puis 100g/T/ 5 jours puis 150g/T/ 4 jours Apramycine, 150g/T/ 3 jours, puis 3 jours vides et séquences répétées sur 14 jours Apramycine, 150g/T/5 jours puis sulfamethazine formulée pour avoir 118g/kg BW dans eau de boisson pour 5 jours puis carbadox, 50g/T/4 jours Apramycine, 150g/T/ 5 jours puis gentamicine 6.6 mg/L dans eau de boisson pour 5 jours puis néomycine formulée pour 22mg/kg BW dans eau de boisson pour 4 jours Mathew, 2003

19 Nantes_ Effets dune antibiothérapie de 14 jours sur la sensibilité (CMI, µg/mL) à lapramycine des E. coli récupérés AB schéma poso Contrôle (pas AB) AMM Rotation AB similaires Rotation AB différents Gradient 50, 100, Pulse (3 jours) Mathew, 2003 Jours post-challenge

20 Nantes_ Les solutions futures pour limiter lexposition des flores digestives 1.Sélectionner des antibiotiques avec de bonnes biodisponibilités (exiger des voies IV de référence) 2.Sélectionner des modalités dadministration ayant un impact minimum sur les flores Ex: Essais de Mattew 3.Piéger lantibiotique dans le gros intestin 4.Détruire lantibiotique lorsquil arrive dans le gros intestin (produits en développement)

21 Nantes_ Comment déterminer un schéma posologique qui soit efficace et qui puisse minimiser les risques dantibiorésistance (germe cible)

22 Nantes_ Schéma posologique & prévention des résistances (germes cibles) Nombreux facteurs (ex: spectre large ou étroit…) Le plus important des risques est lexposition répétée à des concentrations inappropriée (exposition) le schéma posologique doit minimiser les expositions subléthales de pathogènes

23 Nantes_ Comment déterminer et confirmer un schéma posologique 1.Dose- titration –Modèles dinfection 2.Essais cliniques (de terrain) 3. PK/PD

24 Nantes_ La titration de dose

25 Nantes_ La titration de dose : modèle dinfection expérimentale Sévère Non représentative du monde réel –Prophylaxie vs. Métaphylaxie vs. Curatif –La durée du traitement est le facteur critique pour lantibiorésistance ce qui nest pas exploré avec ces modèles aigus Puissance des plans expérimentaux faibles chez les grandes espèces influence des critères de jugement

26 Nantes_ Comment déterminer et confirmer un schéma posologique 1.Titration de dose –Modèle dinfection expérimentale 2.Essai clinique 3. PK/PD

27 Nantes_ Critères de jugement Bactériologiques ou cliniques: Leffet Pollyanna

28 Nantes_ Leffet Pollyanna Discordance entre les résultats cliniques et bactériologiques Efficacy (%) Merchant et al. Pediatrics 1992 Effet de lantibiotique Effet Placebo Guérison bactérienne Succès cliniques Otite moyenne 89% 27% 74% 100% 0% 20% 40% 60% 80% 100%

29 Nantes_ Leffet Pollyanna Dose (mg/kg) Résponse % Mortalité Excrétion bactérienne Ceftiofur – voie orale Yancey et al Am. J. Vet.Res. Mg/kg

30 Nantes_ Comment déterminer et confirmer un schéma posologique 1.Titration de dose –Modèle dinfection expérimentale 2.Essai clinique 3. PK/PD

31 Nantes_ Quest-ce que le PK/PD?

32 Nantes_ Titration de dose Dose Résponse clinique Boite noire PK/PD Dose critère de substitution PKPD Plasma concentration Corpspathogène

33 Nantes_ Les critères de substitution capables de prédire lefficacité des antibiotiques mais aussi la probabilité démergence de résistance AUC/CMI, T>CMI, Cmax/CMI

34 Nantes_ Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD? 1.Pour optimiser lefficacité 2.Pour minimiser la résistance Update: 17/05/2004

35 Nantes_ Valeurs des indices PK/PD: Carbapenems (rouge), Pénicillines (bleu) and Céphalosporines (jaune)

36 Nantes_ Valeurs des indices PK/PD: Les aminoglycosides Relation entre le rapport du pic des concentrations plasmatiques sur la CMI et probabilité de guérison chez 236 patients avec une infection à Gram- et traités avec un aminoglycoside ( gentamicine, tobramycine, amikacine) Moor et al J. Infect. Dis. Maximum peak/MIC ratio Résponse (%)

37 Nantes_ Valeurs des indices PK/PD: Les quinolones AUC/CMI=125h Valeur de consensus pour lefficacité Une valeur de 125h veut dire que les concentrations plasmatiques moyennes doivent être 5 fois plus grandes que la CMI AUC/MIC

38 Nantes_ Quelle valeurs numériques pour les indices PK/PD? 1.Pour optimiser lefficacité 2.Pour minimiser la résistance Update: 17/05/2004

39 Nantes_ AUC/CMI et éradication bactérienne Pneumonie nosocomiale traitée par voie IV avec de la ciprofloxacine AUC/CMI est un bon indice pour prédire le délai à léradication bactérienne If AUC/CMI >250 h/day : éradication en 24H Jours de traitement % de patients restant positifs Schentag Symposium, 1999 AUC/CMI < 125 AUC/CMI AUC/CMI > 250

40 Nantes_ Le rôle des antibiotiques est déradiquer les pathogènes responsables de linfection Jacobs. Istambul, 2001

41 Nantes_ AUC/CMI & émergence de résistance Valeur prédictive de la AUC/CMI pour la ciprofloxacine dans les pneumonies nosocomiales AUC/CMI < 100 = suboptimal Résistance pour AUC/CMI < 100 jours% Nb.jours après linitiation du traitement Probabilité de rester sensibles AUC/CMI > 101 AUC/CMI<

42 Nantes_ Il y a de bonnes preuves expérimentales que les indices PK/PD peuvent prévoir lémergence de résistance

43 Nantes_ Influence du schéma posologiques sur lémergence de résistance : Donnée epérimentales pour les quinolones

44 Nantes_ Réponse dune population bactérienne à la pression sélective dune quinolone (Garénoxacine) sur Pseudomonas aeruginosa Objectif: influence de lexposition a quinolone à sur la probabilité de voir émerger une résistance à P. aeruginosa Modèle In vitro sur fibre de verre avec un inoculum dense (2.4 x 10 8 cfu/ml) et soumis à différente exposition de la quinolone pendant 2-3 jours Doses administrée quotidiennement sur 1h pour obtenir des AUC 24 /CMI of 0, 10, 50, 75, 100 and 200h. Tam, V.H. et al. J. Infect. Dis , 420

45 Nantes_ Réponse dune population bactérienne à la pression de sélection dune quinolone sur Pseudomonas aeruginosa Control AUC/MIC=10 AUC/MIC=48 AUC/MIC=108 AUC/MIC=89 AUC/MIC=201 S R 24H 48H

46 Nantes_ Remplacement – dune majorité de bactéries sensibles par des mutants résistants quand AUC/MIC = 10 à 89h – de toutes les bactéries sensibles quand AUC/MIC = 108 à137h MAIS –Pas d augmentation de la population résistante quand AUC/MIC = 201h –CMI des mutants résistants à 48h de 4 à 16 fois la population sauvage –La modélisation donne une AUC 24 /MIC de 190h pour prévenir lamplification des sous populations résistantes Réponse dune population bactérienne à la pression de sélection dune quinolone sur Pseudomonas aeruginosa Valeurs critiques pour prévenir lémergence des résistances différentes de celles de recommandées pour lefficacité

47 Nantes_ Conentration préventive de mutant (CPM) & notion de fenêtre de sélection

48 Nantes_ Pression de sélection CMI temps Concentration Hypothèses traditionnelles sur lenrichissement de mutants

49 Nantes_ Sans antibiotique Pourquoi bloquer la croissance des premiers mutants et éviter la génération de double mutants Avec antibiotique Éradication de la pop sauvage sensible Simple mutantsDouble mutants Pop sauvage Population de simple mutants

50 Nantes_ Notion de fenêtre de sélection CPM (Concentration préventive de mutants) (pour inhiber la croissance de la sous population ayant faut un premier saut mutationnelt) CMI (pour bloquer la population sauvage) Plasma concentrations Inhibition de toutes les Bie Croissance de la seule sous population mutante Croissance de toutes les Bie Fenêtre de sélection des mutants

51 Nantes_ Les mutants ne sont pas sélectionnés en dessous de la CMI et au dessus de la CPM

52 Nantes_ AUC/MIC > 250 h Éradication bactérienne très rapide (environ 2 jours) Application vétérinaire: « one shot » Nécessité de réviser les schémas posologiques

53 Nantes_ Aptitude des indices PK/PD à prévoir lémergence de résistance: Antibiotiques temps dépendants T>CMI doit être de 40-60% de lintervalle de dosage pour assurer une bonne efficacité clinique Mais Les concentrations plasmatiques doivent etre de 3 à 4 fois les CMI pour prévenir de façon optimale les résistances

54 Nantes_ Quelles sont les concentrations pour prévenir la selection de bactéries à sensibilité réduite? Beta-lactamines: –Toujours rester au dessus de 4xMIC –(mais 40-60% du temps >CMI pour efficacité) Aminoglycosides: –Avoir au moins un pic de 8x MIC Fluoroquinolones: – AUC/CMI > 200 et pic /CMI > 8

55 Nantes_ Stratégies pour limiter le développement de résistance Trois approches possibles: 1.Rester au dessus des CPM –Posologies adéquates (one shot; AUC/MIC=250) 2. réduire létendue de la fenêtre de sélection –Objectif de développement pour lindustrie. 3. avoir recours à des associations intelligentes dantibiotiques (tuberculose chez lhomme).

56 Nantes_ Temps post-administration Concentration plasmatique 1.Dose au dessus de la CPM Stratégies pour limiter le développement de résistance CPM CMI 2.Fermer la fenêtre de sélection CPM~CMI

57 Nantes_ Influence du schéma posologiques sur lémergence de résistance : Donnée epérimentales pour les bêta-lactam

58 Nantes_ Suboptimal antibiotic dosage as a risk factor for selection of penicillin- resistant Streptococcus pneumoniae : in vitro kinetic model Odenholt et al. (2003) Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 47:

59 Nantes_ Matériel & Méthodes Culture mixte de Streptococcus pneumoniae contenant environ 90% de germes sensibles, 9% dintermédiaires et 1 % de résistants Modèle in vitro dynamique Exposition à la Pénicilline : T>CMI variant: –Pour les sensibles de 46 to 100 % –Pour les Intermédiaires de 6 to 100 % –Pour les Résistants de 0 to 48 % Odenholt, 2003

60 Nantes_ Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae: témoin A Odenholt, 2003 Équilibre dynamique entre les population, les S contrôlant la taille des I et R

61 Nantes_ Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae B Éradication de la sous-population S pour T>CMI de 46% de lintervalle pour S mais recroissance des I et expansion des R

62 Nantes_ Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae C Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 38% de lintervalle pour I mais expansion des R

63 Nantes_ Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae D Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 54 % de lintervalle pour I mais expansion des R

64 Nantes_ Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae E Éradication des S et de la sous-population I pour T>CMI de 83 % de lintervalle pour I et de 7% pour les R mais recroissance des R

65 Nantes_ Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae F Éradication des S et des sous-populations I & R pour T>CMI de 48 % de lintervalle pour R

66 Nantes_ Sélection par la pénicilline de bactéries résistantes dans une culture mixte de S.pneumoniae : conclusions Léradication de S. Pneumoniae nécessite dêtre au dessus de la CMI de la sous- population résistante pendant au moins 50% du temps La prévention des résistances passe par le contrôle des sous-population résistantes

67 Nantes_ Approches populationnelles pour déterminer un schéma posologique

68 Nantes_ Pourquoi une approche populationnelle? Le Développement de la résistance est un phénomène collectif

69 Nantes_ Pourquoi une approche populationnelle? 1)Les faits: la sous exposition de seulement quelques animaux dans un groupe peut conduire chez ces animaux à la sélection de populations résistantes qui peuvent ensuite se propager de façon horizontale aux autres animaux du groupe 2)Le facteur de risque: La variabilité interindividuelle dans les expositions (non documentée dans les essais précliniques). Le Développement de la résistance est un phénomène collectif

70 Nantes_ Etude de la variabilité des exposition à la doxycycline en élevage

71 Nantes_ Essai de population (INRA/SOGEVAL/CTPA) J. del Castillo et al. Doxycycline Bretagne (2 élevages) 215 porcs (30 to 110 kg PV) orale (soupe) Loges de porcs Posologie: 5mg/kg 2 fois par jour

72 Nantes_ Variabilité pharmacocinétique n = 215 Doxycycline

73 Nantes_ MIC distribution Pasteurella multocida (n=205) 0 MIC ( g/mL) Pathogens % SUSCEPTIBLE

74 Nantes_ Conséquence des variabilité PK & PD sur la posologie permettant datteindre la valeur seuil de lindice PK/PD

75 Nantes_ Une dose pour un antibiotique peut se calculer à partir des paramètres PK et PD afin datteindre une valeur critique de lindice PK/PD Article pouvant être librement téléchargé à partir du site du Journal

76 Nantes_ Relation entre la dose et la valeur de lindice PK/PD prédisant lefficacité ou la minimisation de la résistance Valeur critique Ex: PD PK fraction libre Biodisponibilité

77 Nantes_ Calcul de la dose avec des estimations ponctuelles (moyenne des clairances, F%, MIC 90 ) Valeur critique CMI 90 (worst case scenario) Biodisponibilité (moyenne) Valeur moyenne Calcul dune dose moyenne

78 Nantes_ Non seulement la moyenne mais la dispersion (variance) autour de la moyenne doit être prise en compte pour déterminer un schéma posologique dun antibiotique

79 Nantes_ Posologie: application des concepts PK/PD les 2 sources de variabilité : PK & PD PK: expositione PD: CMI Distribution des indices PK/PD (AUC/MIC) Simulation de Monte-Carlo

80 Nantes_ Type of questions résolues par des simulations de Monte Carlo Quelle est la dose à administrer pour garantir que 90% des porcs dune population va atteindre rapport AUC/CMI of 80 (metaphylaxis) or 125 (curatif) pour une antibiothérapie empirique (CMI inconnue) ou pour une antibiothérapie dirigée ( CMI connue)

81 Nantes_ Posologie de population Modèle de population Prédire la posologie qui va couvrir une majorité de sujets dans une population Antibiothérapie empirique (probabiliste): la dose contrôlant 90% des sujets quelque soient les facteurs de variabilité (sensibilité de germe, age sexe…)

82 Nantes_ Calcul de la dose par simulation de Monte Carlo simulation (estimations ponctuelles remplacées par des distributions) Dose pour POC=0.9 Breakpoint value distribution Log normale : 9±2.07 mL/Kg/h Distribution uniforme: Distribution observée

83 Nantes_ Un exemple pour illustrer lapport des simulations de Monte Carlo

84 Nantes_ Dose pour obtenir une POC (probabilité de guérison) de 90% pour un rapport AUC/MIC fixée Dose distribution

85 Nantes_ Doxycycline : sélection dune dose pour une antibiothérapie empirique Actinobacillus pleuropneumoniae 0% 20% 40% 60% 80% 100% AUC/CMI ratio (h) % of pigs above a given AUC/MIC ratio 5mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg bacteriostatic Doses

86 Nantes_ Pour plus dinformation sur lanalyse Monte Carlo de la doxycycline chez le porc Physiologie et Thérapeutique Ecole Véto Toulouse (ENVT) - Les antibiotiques (PL Toutain, A Bousquet-Mélou) Cliquer sur lhyperlien suivant si vous nêtes pas déjà sur le site de la physiologie de lENVT

87 Nantes_ Analyse de sensibilité Rechercher les facteurs qui contribuent le plus à la variabilité finale pour les maîtriser (si possible)

88 Nantes_ Analyse de sensibilité Contribution de la distribution des CMI

89 Nantes_ Calculde la dose par simulations de Monte Carlo antibiothérapie dirigée

90 Nantes_ Conclusions Importance de la taille des inoculums –La métaphylaxie nest-elle pas une situation favorable?? Maîtrise des expositions –Exposition du germe ciblé: enjeux defficacité Révision des schémas posologiques –Exposition des flores digestives: enjeux de santé publique Besoin dinnovation pour ne pas exposer les flores digestives


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