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Cortic 00A.1 Corticoides et corticotherapie chez les animaux domestiques P.L. Toutain Physiopatologie et Thérapeutique ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O.

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1 Cortic 00A.1 Corticoides et corticotherapie chez les animaux domestiques P.L. Toutain Physiopatologie et Thérapeutique ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update février 2013

2 Anti-inflammatoiresCorticoïdesAINS 2

3 Cortic 00A.3 -Seconde guerre mondiale -Hench et Kendall 1948Hench et Kendall Une découverte clinique -Polyarthrite Chronique Evolutive -Prix Nobel en 1950 Les corticoïdes - Historique

4 Hormones surrénaliennes

5 Glucocorticoïdes de synthèse Tous les GC de synthèse sont des dérivés du cortisol, lhormone naturelle Le Cortisol (hydrocortisone) est synthétisé dans le cortex surrénal 5

6 Cortic 00A.6 Le cortex surrénalien Zona Reticularis Zona fascicularis

7 Le cortex surrénalien Composé de 3 zones Zone externe (zona glomerulosa) – production de laldostérone minéralocorticoïde zone moyenne (zona fasciculata) – production de cortisol (glucocorticoïdes) Zone interne (zona reticularis) – production de corticostérone & des androgènes

8 Cortisol ou Hydrocortisone relation structure - activité Trois particularités structurales indispensables à lactivité GC (pour se fixer sur le récepteur GC) 8

9 Nécessité de connaître la physiologie surrénalienne pour un usage raisonné des GC et pour une interprétation des tests à lACTH 9

10 Un exemple de rythme circadien de la cortisolémie et de pulsatilité de la sécrétion du cortisol Toutain et al. Domestic.Anim.Endocrinol. 1988, 5:55

11 Cortic 00A.11 La prednisolone peut être dorigine endogène

12 Cortic 00A.12 Les corticoïdes - Filiation -

13 Nécessité de bien connaître lexistence de 2 grandes classes de GC: les GC fluorés et les GC non fluorés car leurs profils pharmacodynamiques sont différents 13

14 Cortisone Prednisone Fluoro- prednisolone (Predef 2X) C9 C16 C6 CH3 C11 O OH Methylprednisone Methylprednisolone C11 O OH C6 C9 CH3 - Flumethasone OH - TRIAMCINOLONE CH3 - Dexamethasone - Betamethasone C11 O OH Propriétés Anti-inflammatoires & glucocorticoïdes Minéralocorticïdes Prednisolone F Cortisol C 16 & C 17 Triamcinolone acetonide Δ Δ C6 CH3 14 GC: filiation Non fluorés Fluorés

15 Puissance relative des glucocorticoïdes à action systémiques par voie IV Substances Action glucocorticoïde Action minéralocorticoïde Durée daction Cortisol 1112h Prednisolone h Méthylprednisolone h Isoflupredone h Triamcinolone 5024h Triamcinolone acétonide h Dexamethasone h betamethasone h Flumethasone h 15

16 Cortic 00A.16 Corticoïdes : Formulations galéniques

17 Corticoïdes : Substance active vs. esters Substances (principes actifs) Forme alcool Esters (prodrogues) Hydrosolubles Non hydrosolubles 17

18 Insoluble dans l'eau Soluble dans le propylène glycol (histaminolibérateur) Par voie I.V. : - Choc, Bradycardie - Augmentation de la P.A. pulmonaire - Hypotension - Dyspnée - Hémolyse / Hémoglobinurie - Durée : sec Par voie IM : Douleur locale Corticoïdes: Formme alcool

19 La plupart des GCs sont administrés sous forme desters substance Hydrosoluble (IV) Phosphate Succinate ………. Non hydrosoluble (forme depot) Acetate Butyrate ……… 19

20 Formulations de corticoïdes Méthylprednisolone (medrol) Méthylprednisolone sodium succinate (Solumedrol®) Méthylprednisolone sodium succinate (Solumedrol®) Méthylprednisolone acetate (Dépomedrol®) Méthylprednisolone acetate (Dépomedrol®) HO CH C = O CH O - CO - CH OH O CH CH 3 C 23 H 30 O 6 = 402,5 H H H HO CH C = O CH OH OH O CH CH 3 C 22 H 30 O 5 = 374,5 HO CH C = O CH 2 - O - CO - (CH 2 ) 2 - COONa OH O CH 3 3 CH 3 C 26 H 33 O 8 Na = 396,5

21 Cortic 00A Formes estérifiées Estérification en C 21 par des polyacides (pour fabriquer un sel) ou des acides- alcools qui conservent plusieurs fonctions - OH libres Phosphate Succinate (lyophilisation) Isonicotinate Sulfobenzoate – trihydro-undecanoate C - O - P - OH OH O 21 CORTICOIDES

22 Cortic 00A.22 Formes estérifiées Estérification en C 21 et/ou C 17 des OH Par des monoacides : formes insolubles - acétate ( 21-acétate) - diméthylbutyrate (21) - phénylpropionate - dipropionate ( C 17, C 21 ) - valérate, pyvalate - benzoate ( C 17 ) Corticoides

23 La plupart des esters sont des prodrogues Prednisolone & prednisolone acetate Prednisolone Prednisolone acetate Une prodrogue Hydrolysis 23

24 Les esters sont des prodrogues Tous les esters (sauf la beclométhasone 17- monopropionate et la fluticasone propionate ) sont des prodrogues inactives Ils doivent être hydrolysés pour libérer la fraction active car un radical -OH en C-21 est nécessaire à la fixation sur les récepteurs GC intracellulaires 24

25 Hydrolyse sanguine les carboxyestérases non specifiques nhydrolysent que les esters avec un groupe cationique La méthylprednisolone acétate est rapidement hydrolysée dans le liquide synoviale avec un temps de demi-vie de 1h. Hydrolyse hépatique ester avec une charge anionique (carboxylate, sulfonate) pour ces GC (succinates) les administrations locales sont sans intérêt Lhydrolyse se fait par des estérases

26 Cortic 00A.26 Conçues pour ne pas être résorbées (peau) : - acétonide de triamcinolone - pivalate de fluméthasone Corticoïdes Préparations à usage cutané

27 Conçues pour avoir une activité locale importante et une clairance systémique élevée pour être rapidement éliminés après leur résorption systémique (pneumologie) Corticoïdes Formulations pour réaliser des administrations par inhalation

28 Cortic 00A.28 Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation) en MV Triamcinolone acétonide, Budésonide, Béclomethasone dipropionate Fluticasone propionate

29 Corticoïdes : Voies d'administration

30 30 Voies dadministration GénéralesIV, PO, IM…..Locales GC utilisés usuellement par voie générale Intra-articulaire Intramammaire Sous-conjonctivale GC spécifiquement développés pour une voie locale PercutanéeNébulisation

31 Cortic 00A Administration Voie I.V. Formes solubles Traitement du choc - Test de frénation Voie orale. Corticothérapie prolongée Bonne absorption chez les monogastriques Ruminants : destruction dans le rumen CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

32 Disposition de la prednisone et de la prednisolone par voie orale Prednisolone : bonne biodisponibilité Prednisone : biodisponibilité= 0

33 1 -Administration Voie I.M. La plus utilisée en MV Douleur - Réaction locale Biodisponibilité très variable (vitesse, % résorbé) selon la formulation : Hydrosoluble Non hydrosoluble CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

34 Cortic 00A.34 Disposition de la méthylprednisolone Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA) Plasma Concentration (ng / ml) Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75, min Plasma Concentration (ng / ml) MP MPS hours MPA

35 Cortic 00A IM IV Concentration (ng / ml) Prednisolone sodium succinate Prednisolone acetate Heures Toutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46: Disposition de la prednisolone: forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg) IM

36 Cortic 00A.36 Voies locales Corticoïdes spéciaux Dermatologie Pneumologie Ophtalmologie Corticoïdes généraux Intra-articulaire Epidurale Sous - conjonctivale Intramammaire 1 - Administration CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

37 Cortic 00A.37 CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques Raisons de ladministration locale Contrôle des concentrations locales Réduction de la dose Éviter les effets systémiques Coût réduit

38 Inhalation 38

39 Pourquoi la voie pulmonaire? Pour assurer une meilleure sélectivité de laction des GC – éviter les effets secondaires pour des traitements qui peuvent être longs Des GC ont été spécifiquement développés pour la voie pulmonaire – De très grande puissance pour limiter les volumes à administrer par inhalation – Ayant une bonne rémanence pulmonaire – être le plus rapidement possible éliminés dès quils sont résorbés dans le sang 39

40 Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation): indications 1.Inflammation des voies aériennes Traitement de première intention de lasthme 2.Obstruction récurrente des voies aériennes (recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves) Ne plus utiliser le terme COPD pour le cheval, ce terme décrivant un syndrome humain essentiellement associé au tabagisme ni celui demphysème pulmonaire

41 Administration par inhalation Nombreux systèmes dadministration ayant des performances différentes en termes de dose délivrée

42 Cortic 00A.42 Substances spécifiquement utilisées pour la voie pulmonaire (inhalation) Efficacité liée à la rémanence locale Fonction de la lipophilie et de la conjugaison intracellulaire sur des acides gras Fluticasone propionate Béclométhasone dipropionate Budésonide

43 Relative anti-inflammatory (AI) potency of topical GC used for inhalation (1=dexamethasone) Substances AI Potency (1=dexamethasone) Comments Beclomethasone dipropionate 0.5 A prodrug of beclomathasone monopropionate Beclomethasone 17- monopropionate 13 Active moiety of beclomethasone dipropionate Beclomethasone 0.5 Metabolite of beclomethasone monopropionate Fluticasone propionate 18Active substance Budesonide 9 Triamcinolone acetonide 50 43

44 Disposition des GG administrés par nébulisation Inhalation Atmosphere User safety Swallowing Digestive tract Possible Adrenal suppression Lung disposition Possible Adrenal suppression 44 Yes for beclomethasone No for fluticasone

45 Pharmacodynamic of inhaled GCs Contrarily to bronchodilators whose clinical response to an inhaled drug (e.g. beta agonists) can rapidly be measured using spirometric lung function tests, the evaluation of GC efficacy requires a delay of several days and in man it is considered that several weeks are required to reliably assess the full clinical GC response. In horses, DXM (0.1mg/kg s.i.d) reduces airway obstruction by day 3 of administration and the maximal response is obtained by day 7 After the discontinuation of BDP administration, the return to pretreatment values was also slowly observed over 3 to 7 days and after fluticasone propionate, the improvement persisted for 2 weeks when the horses were placed in a low-dust environment 45

46 Cortic 00A.46 CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale - Principes - Voies d'accès Transsclérale Par le trou de jonction - Formation d'un granulome

47 Réponse au test à l'ACTH après 2 administrations sous-conjonctivales d acétate de méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®) MPA (Jours) CORTISOL plasmatique (ng / ml) Baseline Cortisol ACTH-stimulated cortisol Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306

48 CORTICOTHERAPIE Voie intramammaire - Objectifs : Réduire l'inflammation locale - Impossibilité de réaliser une bonne corticothérapie En lactation : élimination rapide du corticoïde avec le lait par résorption systémique rapide En dehors de la lactation : résorption systémique risque d'avortement

49 Cortic 00A.49 Administration intra-articulaire Difficile à administrer sélectivement dans certaines articulations (nécessité dun échoguidage)

50 Accuracy of IA administration: blind vs. ultrasound-guided injection 50

51 Cortic 00A.51 CORTICOTHERAPIE intra-articulaire Justification : Fréquence des arthroses (arthritis en anglais)) Choix du principe actif : PA vs pro- drogues Esters hydrolysables

52 MPA synovial fluid concentration (ng / ml) Liquide synovial Sang Minutes Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone acétate (MPA) en méthylprednisolone active

53 Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto) 10 MP synovial fluid concentration (ng / ml) (Days)10 30

54 Disposition of methylprednisolone in the synovial fluid 54 Disappearance of MPA within 6 days but a persistence of its active moiety for 5 to 39 days depending on the horse. The terminal half-life of MP was between 81 and 261h:

55 Cortic 00A.55 Dépôt de méthylprednisolone dans une articulation de cheval

56 Cortic 00A.56 Triamcinolone acétonide Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL ) susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers Squibb Reuil Malmaison France) L acétonide de triamcinolone (TA) nest pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone nest pas un métabolite de la TA.

57 Triamcinolone acetonide (redrawn from raw data of Kay et al. (Kay et al., 2008) the terminal half-life of TA in synovial fluid is of 20.2h Mean synovial Triamcinolone acetonide (TA) concentration (ng/mL) vs. time (h) in the metacarpophalangeal joint after an administration of TA at a dose of 9mg in toto (16µg/kg 57

58 Cortic 00A.58 Triamcinolone acétonide L acétonide de triamcinolone (TA) est un puissant glucocorticoïde (EC 50 =0.200 ng/mL) utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le cheval pour le traitement des conditions articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en anglais). Lutilisation des corticoïdes par voie IA fait lobjet de débats Lutilisation des corticoïdes par voie IA fait lobjet de débats La TA est préférée à lacétate de méthylprednisolone qui entraînerait une détérioration du cartilage articulaire alors que la TA aurait des propriétés chondroprotectricespropriétés chondroprotectrices

59 Cortic 00A.59 Triamcinolone acétonide par voie intra- articulaire chez le cheval et contrôle antidopage Apres une injection IA de 12 mg in toto de triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40 mg/mL suspension injectable ®, Bristol-Myers Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection dans les urines a été inférieur à la limite de détection de la méthode analytique (LOD=30 pg/mL) après un délai de 7 jours (168 h) Ce délai a été retenu par la FEI

60 Cortic 00A Contrôle HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) Semaines Effets frénateurs d'une administration intra-articulaire de méthylprednisolone actate (200 mg in toto) évalués par une série de tests à lACTH On observe une diminution régulière de la réponse au test à l ACTH jusquà 4 semaines après ladministration IA de MPA et un retour à un statut surrénalien normal après un délai de 3 mois

61 Heathrow EHLSC 2008

62 CONS: mostly of scientific nature and rather well documented – Lack of curative effect – joint flare – Risk for further injury – Articular cartilage degenerative/steroid chondropathy

63 Pro: mostly of non scientific nature – To help the horses perform the job they were bred for and to prolong their careers and lives – Postoperative administration may be beneficial in protecting the cartilage and improving the cosmetic appearance of the joint

64 Musculoskeletal injury following local corticosteroid injection in Thoroughbred racehorses Veterinary records for 1911 thoroughbred Thoroughbred racehorses receiving local corticosteroid injection (LCI) suffer musculoskeletal injury MSIs at approximately 4.5 times the rate of horses not receiving treatment, and for horses receiving multiple LCI the rate is approximately twice that of horses receiving single LCIs. 64 Whitton, C., et al 2012Faculty of Veterinary Science, University of Melbourne, Victoria, 3030, Australia.

65 Cortic 00A.65 Transport et fixation plasmatique des corticoïdes

66 Cortic 00A.66 - Transcortine : cortisol & prednisolone spécifique (progestérone, prednisolone) haute affinité faible capacité - Albumine : tous les GC non spécifique faible affinité grande capacité Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques

67 Cortic 00A.67 La prednisolone ne peut pas être utilisée pour réaliser un test de frénation antéhypophysaire car elle est fixée à la transcortine (le test sera toujours positif par déplacement du cortisol de la transcortine)

68 Cortic 00A VOIE IV VOIE IM HEURES Toutain et al., Am.J.Vet.Res. HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) On notera une chute immédiate de la cortisolémie qui nest pas due à un effet frénateur mais à un déplacement du cortisol à partir de la transcortine et une redistribution du cortisol Evolution de la cortisolémie après une administration de prednisolone succinate (0.6 mg/kg)

69 - Large : Vss : 1 à 3 l / kg - Pas d'accumulation préférentielle - Pénétration intracellulaire pour une action sur les récepteurs nucléaires CORTICOIDES - Distribution

70 Cortic 00A.70 Métabolisme des corticoïdes (voir le cours de biochimie)

71 Cortic 00A.71 Corticoïdes : élimination

72 Cortic 00A.72 Urinaire Urine (2/3) Fèces (1/3) CORTICOIDES - Elimination

73 Cortic 00A.73 Corticoïdes dans les fèces Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer le stress chez les animaux sauvages

74 Concentration (ng / ml) h Élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration par voie IV (0.1 mg / kg) Plasma Lait

75 Cortic 00A.75 Cortisol urinaire Diagnostic du syndrome de cushing Cortisolurie : chien à cushing : 118 ± 15 ng/mL Sensibilité du test 100%. Spécificité 22% (problème chez le chien à polydipsie/polyurie et n'ayant pas de cushing) Feldman, JAVMA 1992, 200 : 1637 chien sainchien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie Rapport : cortisol/créatinine (x10 -6 )

76 CORTICOIDES et contrôle antidopage Cortisol – Administration directe ou via l'ACTH – Distinction : Niveaux physiologiques ou Dopage? Stress ou exercice ? nécessité de fixer un seuil international (1000 ng/mL) dans les urines ce qui correspond à une probabilité de 1 pour de déclarer un faux positif

77 Urine cortisol International threshold: 1µg/ml or 1000ng/mL 77

78 Cortic 00A.78 CORTICOIDES et contrôle antidopage Corticoïdes de synthèse : contrôle urinaire – Esters hydrosolubles h – Esters retard : variable selon la technique analytique


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