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Neuroénergétique Etudiantes : Idrizi Elita, Tscherrig Jennifer, Pattaroni C é line Superviseurs : Aitana Morton de Lachapelle, Pellerin Luc.

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1 Neuroénergétique Etudiantes : Idrizi Elita, Tscherrig Jennifer, Pattaroni C é line Superviseurs : Aitana Morton de Lachapelle, Pellerin Luc

2 Thème du projet Limportance du transport et du métabolisme pour la régulation du flux de substrats énergétiques dans les cellules du cerveau.

3 Buts du projet Déterminer si le transport et/ou le métabolisme sont limitants pour le flux du glucose dans le neurone en se basant sur larticle de Barros et al. Déterminer si le transport et/ou le métabolisme sont limitants pour le flux du lactate dans le neurone et faire des prédictions

4 Introduction biologique et mathématique

5 Aspects biologiques Deux substrats énergétiques principaux du cerveau : glucose et lactate Rôle des astrocytes dans le métabolisme du lactate

6 Aspects biologiques d é taill é s

7 Aspects mathématiques Quest-ce quune équation différentielle ? y' = ay + b Equations différentielles ordinaires Equations différentielles

8 Exemple: production dune protéine : dP/dt = a*P analytique numérique P(t) = Po * e at pas de formule Aspects mathématiques Résolution analytique ou numérique? (résolution à chaque temps à laide du temps précédent)

9 Projet sur le glucose (basé sur Barros et al.)

10 Glucose - Barros Vue générale Métabolisme du glucose dans les neurones Transport du glucose dans les neurones Résultats Conclusions

11 Vue générale Ge+T [GeT] [GnT] Gn+T+E [GnE] Gn*+E k 1, k -1 k 2, k -2 Exemple : d[GeT]/dt = k 1 * Ge * T - k -1 * [GeT] - k 2 * [GeT] + k -2 * [GnT]

12 1) Métabolisme Gn+H [GnH] Gn*+H k1, k-1 k2 -Hypothèses : 1. Hypothèse de pré-équilibre : équilibration rapide de GnH 2. Hypothèse de concentration totale dhexokinase : H tot = H+[GnH] 3. Vitesse max atteinte lorsque toutes les enzymes sont liées au Glc : V max = k 2 *H tot M-M constant : K m = (k 2 +k -1 )/ k 1 -Solution : v m = (Gn*V max )/(Gn+K m ) irreversible Michaelis-Menten kinetics

13 2) Transport Ge+T [GeT] [GnT] Gn+T k1, k-1 k2, k-2 k3, k-3 -Hypothèses : 1. Hypothèse de pré-équilibre: équilibration rapide de GeT, GnT 2. Hypothèse de la vitesse de transport: dissociation de GeT et GnT plus rapide que transport (reversible Michaelis-Menten kinetics) constantes de dissociation : k e =k -1 /k 1 and k n =k 3 /k Hypothèse de la concentration totale de GLUT : T tot = T + [GeT] + [GnT] 4. Vitesse max de transport de Glc vers lintérieur et vers extérieur du neurone : V maxIN = k 2 *T tot and V maxOUT = k -2 *T tot -Solution : v t = k 2 *[GeT] – k -2* [GnT] = (V maxIN *(Ge/k e ) - V maxOUT *(Gn/k n ))/(1+(Ge/k e )+(Gn/k n ))

14 Résultats (Matlab)

15 Résultats de Barros et al.

16 Conclusions glucose Transport et métabolisme sont limitants Augmentation du transport et du métabolisme en parallèle pour augmenter le flux Prédictions et limitations du modèle

17 Projet sur le lactate

18 Lactate Vue générale Mise en place du modèle neuronal Modèle et équations Résolution numérique Conclusions

19 Vue générale Neurone Modèle : Le+MCT [LeMCT] Ln+MCT+LDH [LnLDH] P+LDH+PDH [PPDH] A+PDH

20 Mise en place du modèle neuronal Définir les composantes importantes du problème Déterminer les processus biologiques- chimiques-physiques qui entrent en jeu dans notre modèle Ecrire les équations différentielles reliant ces composantes Effectuer des prédictions

21 Façons de poser et résoudre un problème Explicite :beaucoup déquations et de paramètres, donc risque dover-fitting ! Implicite : simplification du phénomène

22 Equations : dLe/dt = [LeMCT]*k 2 - Le*MCT*k 1 d[LeMCT]/dt = Le*MCT*k 1 - [LeMCT]*k 2 – [LeMCT]*k 3 dLn/dt = [LeMCT]*k 3 + [LnLDH]*k 5 – Ln*LDH*k 4 d[LnLDH]/dt = Ln*LDH*k 4 - [LnLDH]*k 5 - [LnLDH]*k 6 dP/dt = [LnLDH]*k 6 – P*PDH*k 7 +[PPDH]*k 8 d[PPDH]/dt = P*PDH*k 7 – [PPDH]*k 8 -[PPDH]*k 9 dA/dt = [PPDH]*k 9 Le Ln P A

23 Résultats : Evolution dans le temps

24 Résultats : Transport et métabolisme

25 Conclusions : Seul le transport est limitant Augmentation du flux seulement si augmentation du transport Interprétation

26 Conclusions : Concentration de lactate extracellulaire constante Rapport NADH/NAD Cinétique de la LDH 1 Neurone à létat stationnaire Autres Limitations

27 Conclusions : Expériences Extension du modèle aux astrocytes Robustesse du modèle Prédictions et Extensions

28 Conclusions générales

29 Avantages et inconvénients des méthodes analytiques et numériques Analytique : Avantage : formule simple Désavantage : souvent, beaucoup dhypothèses pour simplifier les calculs Numérique : Avantage : résolution de problèmes complexes Désavantage : il faut explorer lespace des paramètres

30 Importance des connaissances biologiques pour bien poser le problème et de la collaboration entre biologistes et physiciens/mathématiciens

31 Feed-back sur le cours Utilisation doutils mathématiques en biologie (Matlab) Collaboration étroite entre scientifiques et étudiants Projets variés Travail en groupe sur un projet concret

32 Remerciements Aitana Morton de Lachapelle Luc Pellerin


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