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Www.procognia.comwww.procognia.com www.celld.comwww.celld.com 1 GlycoScope TM Plateforme analytique haut débit de glycoanalyse basée sur l'utilisation.

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1 1 GlycoScope TM Plateforme analytique haut débit de glycoanalyse basée sur l'utilisation de lectines Mars 2012

2 2 Fondée : 2000 (TASE:PRCG) Employés: 26 Location : Ashdod, Israel Buts : Biopharmaceuticals Biomarkers/Diagnostics Glyco-Pharma Stem Cells IP : 13 familles de brevets Obtention de 25 brevets lectines array, algorithmes & applications) Compagnie de biotechnologie offrant des solutions analytiques et thérapeutiques basées sur les glycanes pour les industries pharmaceutiques, de diagnostiques et de recherches Plateformes Technologiques Procognia Israel Ltd. Analytique Diagnostique Thérapeutique Stem Cells

3 3 GlycoScope TM Glycoanalyse haut débit, quantitative et précis avec des kits prêt à l'emploi

4 4 GlycoScope TM : Technologie utilisable du clonage à la production. Permet l'optimisation des conditions de culture GlycoScope TM permet le développent et la production des molécules plus rapide et plus efficace Quality by Design : Selection du clone et du milieu de culture optimaux Selection des conditions de cultures optimales Permet de cibler le profil désiré de glycosylation très rapidement Réduction des temps et des coûts de développement économie $MM Augmente la probabilité de succès pour le passage à la nouvelle phase de développement Mise sur le marché + rapide ~$80M/mois en vente annuelle pour un produit à $1B Réduit le ratio de déchets jusqu'à la production Do It Right First Time

5 5 Les besoins de Glycoanalyse des industries pharmaceutiques

6 6 La Glycosylation joue un rôle important dans les produits biopharmaceutiques La Glycosylation affecte les protéines: Stabilité et demi-vie dans le sérum (e.g. Acide Sialique) Pharmaco-cinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) Immunogénicité (e.g. Gal α) Activité biologique Les glycanes dans les Ac affectent la liaison au réception de la Fc,: –Affecte les bioactivitées ADCC and CDC; le facteur critique étant l'activité anti-tumorale

7 7 Les facteurs procédé qui affectent la Glycosylation du produit Facteurs clés dans la production de molécules biologiques Lignée cellulaire Clone Composition du milieu Conditions de culture Type de Bioreacteur Température, PO2, pH… Nutriments Durée de la culture Conditions de purification Affecte la synthèse des carbohydrates sur les protéines Hétérogénéité Inconsistence Biosimilaires: des Glycosylations différentes donnent des produits différents non souhaités

8 8 Plateforme haut débit de Glycoanalyse pour le développement de produits Biopharmaceutiques GlycoScope TM A partir de glycoprotéines intactes IgG et non-IgG Haut débit (1-96 échantillons/essai) Faibles concentrations (0.1-15µg/ml) Rapide Faible volume Analyse complète et automatique des données 1mn/E Aisée à utiliser

9 9 GlycoScope TM Matrices de Lectines Concept technologique intégré

10 10 Procognias Lectin-Array concepte technologique GlcNAc 0 Glc/mancomplexGal/GalNAc α-Gal β-Gal N- linke d core Sialic acid untreated Sialic acid removed Normalized intensity Douzaines de lectines avec spécificités complémentaires et de chevauchements Profils sensibles à de très faibles changements dans les structures de glycane

11 11 Lectines Array Array scan Empreinte de la protéine Glycoprotéine Détection Binding Fonctionnement du GlycoScope TM Résultats en 4 heures Structure glycanique Base de connaissance algorithmes

12 12 GlycoScope TM Value Proposition

13 13 GlycoScope TM vs. HPLC Comparison technique GlycoScope TM HPLC ApplicationIgG et non-IgG Protocole d'exécutionSimple ; travail de technicien Complexe et nécessite une expertise pour la réalisation de la mesure et son interprétation Temps d'obtention des résultats pour 96 échantillons 1 jour de travail2-6 jours pour préparation des échantillons et LC/MS + 16 jours pour analyse des données Temps de réalisation2-3 heures>10 jours Quantité d'échantillon2µg µg Nombre d'échantillon traités/essai Jusqu'à Temps d'analyse< 1,5 minute (analyse des données automatique) 1,5 hr Equipement nécessaireSlide ScannerHPLC/MS Coût direct/échantillon (Matériels +main d'oeuvre) $150-$200/échantillon$1,000-1,500 pour IgG, $2,000-$4,000 pour protéines complexes

14 14 Pour anticorps monoclonaux Efficacité du GlycoScope TM démontrée: Performance Comparable à l'HPLC (1) Épitopes >20% d'abondance (2) Épitopes <20% d'abondance

15 15 LeGlycoScope TM montre des résultats comparables à l'HPLC sur toute la plage d'abondance des glycanes 20 échantillons de 3 différents IgGs testés au cours d'un procédé de dévelopement par le GlycoScope et l'HPLC

16 16 GlycoScope TM vs. HPLC comparatif GlycoScope TM HPLC Applications1.Screening de Clones 2.Optimisation Milieu 3.Développement à l'échelle Labo des conditions de culture 4.Développement purification échelle Labo 5.Scale up purification échelle labo 6. Contrôle procédé 1.Non applicable 2.Non applicable 3.Non applicable 4.Applicable si purifié 5.Applicable si purifiés 6.Non applicable Coût directFaible : Nombreux échantillons/essai faible coût d'obtention Plus de données pour un moindre coût Très fort : Peu d'échantillons/essai à un coût de mise en œuvre 5-50 supérieur Temps pour résultats et capacité d'analyses Résultats même jour & haute capacité de glycoanalyse Prise de décision améliorée et efficace effectué pendant le développement Développement + rapide et meilleure qualioté produit Gains en mois & en $Millions Plusieurs jours & analyse peu nombreuses Prise de décision limitée et en retard à un moment critique du développement et de la production Gros risques de devoir ré-itérer les phase de développement et beaucoup de perte

17 17 GlycoScope TM vs. HPLC Comparison Résultats de comparaison additionnels par rapport à l'HPLC sont présentés en appendix B

18 18 GlycoScope TM : Une technologie unique qui permet d'offrir une grande valeur au développement pré-clinique L'utilisation du GlycoScope TM (GS) pour la sélection des clones, des milieux et des conditions de culture permet de réaliser la struture de glycosylation désirée en parralèle avec une productivité forte, en moins de temps et à moindre coût Do It Right the First Time Economise temps et coût de développement 3-9 mois Haut débit et réponse rapide Réponse en temps réel Sur le marché + rapidement $80M/mois pour produit de $1B/an Développement Procédé 2 ans + ~ 1 an d'itérations 2 ans - Minimise les itérations Without GS With GS

19 19 GlycoScope TM est une technologie unique qui permet de haute valeur ajoutée pour la production GlycoScope TM permet de piloter le procédé en temps réel pour assurer la qualité et la consistance du produit Pilotage et réponse en temps réel Evite le rejet de votre production Réduit le ratio d'échecs économie de $KK- $MM Les changements de Glycosylation peuvent être détectés au cours d'une de la culture par le GlycoScope TM

20 20 La précision et la répétabilité du GlycoScope TM ont été validés avec des douzaines de glycoprotéines et des milliers d'échantillons au cours des phases de développement et de prodcution –Avastin, Humira, Rituxan, Erbitux, Herceptin, Remicade, FSH, EPO, FVII, FVIII, et plus envore La plateforme GlycoScope TM est basée sur des douzaines de lectines, couvrant une large variété de glycanes et ont été vérifiés par HPLC. Cette plateforme a été développée en utilisant une base de plus de 80 glycoprotéines et glycovariants ce qui explique sa grande capacité à identifier les variations de glycosylation, même très faible. Procognia a été impliquée avec succès pour de nombreux projets de développement d'Ac et de complexes protéiques : –Biosimilaires et nouvelle molécules avec des compagnies comme Teva, Ferring et d'autres, ainsi que nombreux instituts de recherche GlycoScope TM est un outil analytique de Glycoanalyse bien validé

21 21 Quality Control Procognia est certifié ISO Les lectines arrays sont produits au standards de l'assurance qualité pharmaceutique –SOPs approuvées –Contrôle qualité –Documentation (enregistrement des lots, des modifications de contrôle etc.) Les essais de Glycoanalyse incluent: –Un standard de calibration –Un standard interne –Des critères d'acceptation et de rejet des analyses Les équipements de calibration et de maintenance

22 22 EMEA La plateforme de glycoanalyse haut débit GlycoScope TM a été présentée en Octobre 2008 au BMWP FDA La plateforme de glycoanalyse haut débit GlycoScope TM a été présentée en Novembre 2008 à la FDA Regulatory Authorities

23 23 GlycoScope TM Etudes de cas

24 24 GlycoScope TM Augmente les capacité de sélection du bon clone Est ce que plus grand producteur est le meilleur clone ? GlycoScope TM ajoute une nouvelle dimension à votre sreening de clones Surveille la glycosylation de votre molécule pendant le screening Sélectionne le clone optimal (la bonne Glycosylation + Productivité) et augmente votre succès en réduisant vos risques

25 25 GlycoScope TM Optimisation du milieu de culture Clone CHO poussant dans différents milieux SFM montre des différences dans les concentration de Galactose * Les barres de même couleur représentent le même échantillon testé en duplicata indépendant Les barres vertes représentent le profil de glycosylation de l'IgG générique de référence

26 26 Exemple B Effet du milieu sur le profil de Glycosylation Clone CHO-DG44 poussant sur different SFM montre des différences des contenus en Galactose, High Mannose et Core Fucose * Les barres de même couleur représentent le même échantillon testé en duplicata indépendant Les barres vertes représentent le profil de glycosylation de l'IgG générique de référence

27 27 Le GlycoScope TM permet une sélection efficace du meilleur clone et milieu de culture Différents Clones montrent des différences de contenu en Galactose, High Mannose et Core Fucose * Les barres de même couleur représentent le même échantillon testé en duplicata indépendant Les barres vertes représentent le profil de glycosylation de l'IgG générique de référence

28 28 GlycoScope TM Permet de sélectionner les conditions optimales de cultures Three representative bioreactor runs under different conditions

29 29 Cible la Glycosylation désirée pendant la culture

30 30 GlycoScope TM Permet de sélectionner les conditions optimales d'ajout de nutriments

31 Analyse de clusters Titre Haut – faible G0 Faible titre - Optimale G0 combination optimale en titre et G0 Screening de 230 échantillons

32 Etude de cas additionnels sont présentés en Appendix C

33 33 Conclusions des études de cas Le type de clone et les paramètres procédé, milieu et conditions de culture ont un impact évident sur la productivité et le profil de glycosylation de la protéine : Ils interagissent en plus entre eux Par conséquent, afin de parvenir à un processus optimal, productivité la plus élevée et profil de glycosylation désiré, il est important d'évaluer, à un stade très précoce de la mise au point, une matrice de variété des conditions pour surveiller le profil de glycosylation en plus de la productivité

34 34 GlycoScope TM Kit & Services Services de Glycoanalyse Optimisation de la préparation de l'échantillon et du domaine d'application Préparation et test d'échantillons de Glyco variant Ajustement des algorithmes d'analyse de la Glycoanalyse (si nécessaire) Libération définitive du protocole de dosage Qualification test Formation des utilisateurs Appui technique et analytique Générique & Validé Kit pour MAbs Dévéloppement du kit (non-MAb) Fournitures des kits

35 35 GlycoScope TM en résumé GlycoScope TM est la méthode de glycoanalyse la plus rapide, la plus facile et efficace sur le marché pour optimiser les processus de développement biologique tout comme assurer un meilleur contrôle du manufacturing Une surveillance étroite de la glycosylation produit tout au long du développement du procédé peut augmenter de manière significative la probabilité de réussite réduction significative des coûts et des délais de commercialisation résultat gain potentiel se chiffrant en MM $ La surveillance en temps réel de la glycosylation des produits en cours de production (IPC) permet d'augmenter le niveau de contrôle et peut réduire les résultats incohérent et le ratio de déchets en cas de dysfonctionnement ou d'écarts par rapport aux valeurs de consigne définies Glycoscope TM increase your chance to succeed

36 36 Thank You

37 37 Appendix A Glycoanalyse Centre d'Excellence

38 38 Sur la base de son équipe scientifique hautement qualifiée et d'une vaste expérience dans les défis très complexe de la glycosylation, Procognia propose une large gamme de solutions pour répondre aux divers besoins de glycoanalyse : Analyse GlycoScope TM Haut débit IgG et non-IgG Faibles concentration & volume Vérifié par HPLC (MALDI) N & O glycanes Détermination Ratio NANA/NGNA Dossier validation complet Glycoanalysis Centre d'Excellence One Stop Shop pour un large éventail de besoins Glycoanalyse Développement procédé Optimisation milieu Contrôle en ligne Manufacturing Etudes de comparabilité Discovery et Recherche Structure - Activité des profils de glycoproteine

39 Appendix B Platformed Procognias GlycoScope TM Février 2012 Comparaison avecl'HPLC

40 mAb3/581 HPLC mAb3/581 GS mAb3/582 HPLC mAb3/582 GS mAb3/382 HPLC mAb3/382 GS mAb3/386 HPLC mAb3/386 GS mAb3/397 HPLC mAb3/397 GS N-linked % % % % % % % % % % High Mannose Complex G G G Sialic Acid n.d Gal 1-3 Gal n.d Core Fucose The GlycoScope TM Demonstration de résultats Comparables à ceux obtenus par HPLC Résultats en routine sur un Mab#3 testés par le GlycoScope TM, comparés aux résultats obtenus par HPLC

41 mAb3/401 HPLC mAb3/401 GS mAb3/402 HPLC mAb3/402 GS mAb3/405 HPLC mAb3/405 GS mAb3/406 HPLC mAb3/406 GS mAb3/410 HPLC mAb3/410 GS N-linked%% % %% % % % High mannose Complex G G G Sialic Acid1.32n.d Gal 1-3 Gal n.d Core Fucose Résultats en routine sur un Mab#3 testés par le GlycoScope TM, comparés aux résultats obtenus par HPLC The GlycoScope TM suite

42 The GlycoScope TM suite Résultats en routine sur un Mab#3 testés par le GlycoScope TM, comparés aux résultats obtenus par HPLC pendant le procédé de développement sur un an (N=22)

43 Ref. 1 HPLC Ref. 1 GS mAb2/3 HPLC mAb2/3 GS mAb2/4 HPLC mAb2/4 GS mAb2/5 HPLC mAb2/5 GS mAb2/6 HPLC mAb2/6 GS N-linked%% % %% % % % High mannose complex G G G Sialic Acid2.41n.d Gal a1-3 Gal n.d Core Fucose The GlycoScope TM Suite (Customer B) 5 échantillons de Mab#2 testés par le GlycoScope TM et comparé à l'HPLC

44 The GlycoScope TM Résultats comparables avec l'HPLC (Customer C) Resultats de 6 échantillons d'IgG#1 sous différentes conditions de culture testés pour customer C par GlycoScope TM et comparés à l'HPLC Conditions de culture montrent des différences en G0 détectées GlycoScope et confirmées par HPLC

45 Les signaux des Lectines sont en corrélation linéaire avec la concentration de l'échantillon et comparable à l'HPLC (Customer D)

46 The GlycoScope TM résultats comparables à l'HPLC (Customer D) 4 échantillons de Mab#34-1 testés par GlycoScope TM et comparés aux résultats HPLC

47 47 Appendix C Effets des paramètres procédé sur le profile de Glycosylation Exemples de cas d'étude utilisant le GlycoScope TM

48 Impacte du clone/procédé sur le N-glycosylation Temp shift Feed Rate Clone Media type G1 G2 Gal alpha G0 48

49 Effet des paramètres procédé sur la glycosylation des glycoprotéines (Comparaison Bioréacteurs vs. µBioréacteurs 49 2 types de conditions ont été testées sur des bioréacteurs et desµ Bioreactors: GlycoScope TM détecte les effets des paramètres procédé sur la glycosylation en temps réel Profiles similaire sont obtenus dans les deux échelles Les résultats du procédé A montrent un G0&SA similaire le D un HMsimilaire

50 Pas d'effet signification du taux de dilution

51 51 Une augmentation de l'oxygène dissous de 10.5% à 20% augmente de environ 124% (91-176%) l'abondance de l'acide sialique Le niveau d'oxygène dissous affecte la Sialylation

52 52 L'augmentation de l'oxygène dissous réduit les niveaux de Core Fucose Une augmentation de l'oxygène dissous de 10.5% à 20% conduit à une réduction de 15% (8-22%) en Core Fucose L'effet de la concentration d'oxygène dissous sur le % de Core Fucose a été démontré dans 2 essai indépendant experiments

53 53 Oxygène dissous n'a pas d'effet signification sur G0 et GalAlpha


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