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Maladie dAlzheimer : immunologie et immunothérapie Immunologie, 4ème année - option officine, 22 mars 2007.

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1 Maladie dAlzheimer : immunologie et immunothérapie Immunologie, 4ème année - option officine, 22 mars 2007

2 Affection dégénérative du cerveau qui associe des troubles prédominants de la mémoire, des troubles cognitifs et/ou du comportement ayant un retentissement sur la vie quotidienne des patients Durée de la maladie: 8 ans 25 millions dindividus malades dans le monde personnes atteintes dAlzheimer ou de maladie apparentées personnes atteintes dAlzheimer stricto sensu La maladie dAlzheimer : un problème majeur de santé publique France: En 2040, prise en charge 7% des dépenses de santé

3 Physiopathologie Atrophie cérébrale Témoin Patient Dégénérescence neurofibrillaire Dépôts amyloïdes Neurone en dégénérescence

4 Dégénérescence neurofibrillaire Accumulation intraneuronale de paires de filaments appariés en hélice et composés de protéines tau anormalement phosphorylées -P-P -P-P -P-P Noyau Axone ARNmTauPHF dimérisationphosphorylation Tau-P Accumulation dans les corps cellulaires et les prolongements neuritiques des neurones Fonctions cellulaires perturbées et endommagées Mort cellulaire PHF: Paires Helicoïdales de Filaments

5 Les dépôts amyloïdes Ensemble de composés extracellulaires de nature protéique ou glycoprotéique présentant une structure fibrillaire Deux types de dépôts: Au niveau des parois des vaisseaux sanguins Au niveau des parois des vaisseaux sanguins Angiopathie amyloïde Au niveau du parenchyme cérébral Au niveau du parenchyme cérébral Plaques séniles Origine: Accumulation extracellulaire dun peptide de 39 à 43 aa (peptide amyloïde ou A) qui dérive dun précurseur: lAPP. Filaments de 6 à 10 nm de diamètre Filaments de 6 à 10 nm de diamètre Structure en feuillet Structure en feuillet Stabilité et insolubilité

6 cytoplasmeExtracellulaire -sécrétase-sécrétase APPs- (soluble) Voie non-amyloïdogène -sécrétase-sécrétase APPs- A Voie amyloïdogène Oligomérisation et dépôt APP

7 Chronologie de la MA: lhypothèse de la cascade amyloïde Voie amyloïdogène > Voie non amyloïdogène Protéine APP A 40 A 42 Plaque diffuse Dépôts amyloïdes Plaque compacte Fibrilles amyloïdes Dégénérescence neurofibrillaire (pathologie Tau) Microglies activées Astrocytes activés Réaction inflammatoire Rôle essentiel de la réaction inflammatoire qui semble être un mécanisme actif du processus neurodégénératif de la MA

8 La réponse inflammatoire au cours de la MA Le complément 1. Activation de la voie classique : interaction fibrilles A-C1q 2. Activation de la voie alterne Daprès McGeer PL & EG, Neurobiology of Aging (2001)

9 La réponse inflammatoire au cours de la MA Les effets: Activation du complexe dattaque membranaire: lyse des neurones Activation du complexe dattaque membranaire: lyse des neurones Libération danaphylatoxines (C3a et C5a): Libération danaphylatoxines (C3a et C5a): attirent et activent les cellules microgliales et astrocytaires sur le site de dépôt des fibrilles A. Au niveau des plaques séniles, forte co-localisation des facteurs du complément, de cellules microgliales et astrocytaires activées La liaison C1q-A favoriserait et stabiliserait la formation des fibrilles amyloïdes La liaison C1q-A favoriserait et stabiliserait la formation des fibrilles amyloïdes Permettrait lopsonisation des fibrilles amyloïdes par les cellules microgliales Permettrait lopsonisation des fibrilles amyloïdes par les cellules microgliales Daprès McGeer PL & EG, Neurobiology of Aging (2001)

10 La réponse inflammatoire au cours de la MA Les cellules microgliales « Macrophage » du cerveau (lignée myéloïde) – « Macrophage » du cerveau (lignée myéloïde) – élimination des substances nocives du tissu nerveux Cellules activées dans le cerveau de patient atteint de MA Expression en surface du CMH II, de récepteurs scavenger, de récepteurs de chimiokines (CCR3, CCR5) Synthèse de médiateurs pro-inflammatoires et/ou neurotoxiques Complément Cytokines (IL-1, IL-6, TNF) Chimiokines (CCL2, CCL3) (attraction des astrocytes) Protéases Espèces activées de loxygène NO Activation 1. Par le complément (C3a/C5a) 2. Directement par A via le Macrophage Scavenger Receptor (MSR) ou le récepteur RAGE

11 La réponse inflammatoire au cours de la MA Les astrocytes Cellules du cerveau qui assurent le soutien et la nutrition des neurones MA: Cellules localisées près des dépôts amyloïdes – forte densité au niveau des plaques compactes Expriment de nombreux médiateurs de linflammation (cytokines, compléments,etc…) Expriment certaines protéines (1-antichymotrypsine, apolipoprotéine E, protéoglycans) qui possèdent des fonctions de chaperons du peptide A. Induire la formation de fibrilles amyloïdes Les neurones Source également de médiateurs de linflammation au cours de la MA

12 Au départ, probable moyen de défense contre les dépôts amyloïdes (phagocytose et destruction du peptide A)…puis la chronicité de la réponse inflammatoire participe à la neurodégénérescence. Principalement 3 effets neurodégénératifs 1. Neurotoxicité directe: 1. Neurotoxicité directe: libération de substances « toxiques » par les cellules gliales et astrocytaires (complément, EA0, NO, protéases…) 2. Modulation de lexpression et du métabolisme de lAPP Libération cytokines IL-1, IL-6, TNF Activation (Cplt, RAGE) Stimulent la synthèse APP Favorisent libération A APP Dépôts amyloïdes Voie amyloïdogène Neurone Cellules gliales, astrocytaires

13 La réponse inflammatoire au cours de la MA 3. Induction de molécules « chaperons de A »: 1-antichymotrypsine (ACT)1-antichymotrypsine (ACT) Apolipoprotéine E C1qProtéoglycans Favorisent la conformation fibrillaire des dépôts de peptides A Effet neurodégénératif Weggen et al. Trends in pharmacol. (2007)

14 Bien que décrite, limportance réelle de la réponse inflammatoire dans le développement de la MA nest pas encore clairement déterminée… « simple acteur » qui participe au processus neurodégénératif ? « simple acteur » qui participe au processus neurodégénératif ? Mécanisme initiateur précoce à lorigine de la formation des fibrilles amyloïdes (hypothèse de linflammation) ? Mécanisme initiateur précoce à lorigine de la formation des fibrilles amyloïdes (hypothèse de linflammation) ? La modulation de la réaction inflammatoire représente-t- elle une stratégie thérapeutique contre la MA ?

15 Lutilisation danti-inflammatoires non stéroïdiens 1 ère évidence en faveur dun effet bénéfique des AINS sur la pathologie Alzheimer : lexamen post-mortem de cerveaux de patients utilisant de manière chronique des AINS montre une activation microgliale diminuée ( 1 ère évidence en faveur dun effet bénéfique des AINS sur la pathologie Alzheimer : lexamen post-mortem de cerveaux de patients utilisant de manière chronique des AINS montre une activation microgliale diminuée (Mackenzie IRA, Neurology 2000;54:732–4.) De nombreuses études épidémiologiques suggèrent que la prise journalière et relativement longue (mini 2 ans) de certains AINS (Diclofenac, ibuprofène, indomethacin) pourrait protéger de lapparition de la MA Chez un modèle animal: souris transgénique mimant la pathologie amyloïde. Les AINS provoquent une diminution de la pathologie: diminution des dépôts amyloïdes et de lactivation des cellules microgliales Lim GP. et al. J Neurosci 2000;20:5709–14 Jantzen PT. et al. J Neurosci 2002;22:2246–54 Yan Q. et al. J Neurosci 2003;23:7504–9 Ces études suggèrent donc un effet bénéfique des AINS au cours de la MA

16 Lutilisation danti-inflammatoires non stéroïdiens Cibles des AINS au cours de la MA ? Weggen et al. Trends in pharmacol. (2007)

17 Lutilisation danti-inflammatoires non stéroïdiens Les données et différents essais cliniques chez lhomme sont beaucoup moins concluants et restent sujets à controverse… Origine de la variation: dosage et administration des AINS, biodisponibilité cérébrale, stade de la pathologie… … Cependant récent succès dune phase II avec le flurbiprofène (Flurizan; Myriad) – Entrée en phase III (http://www.myriad.com/alzheimers/)http://www.myriad.com/alzheimers/ Améliorations cognitives et fonctionnelles ou absence de déclin chez 42% des patients traités après 24 mois (3 fois plus que les patients traités par placebo). Et les essais cliniques chez lhomme…?? Remet en cause lhypothèse de linfluence de la réponse inflammatoire au cours de la MA chez lHomme AINS efficaces uniquement en préventif ??

18 Réponse anticorps Cellules microgliales = CPAs Coopération cellulaire au sein du CNS La réponse adaptative au cours de la MA ChronicitéNeurotoxicité Daprès Monsonego A & Weiner HL, Science (2003)

19 La réponse adaptative au cours de la MA Les anticorps anti-A : Immunisation systémique avec peptide A chez une souris transgénique mimant la MA : effet bénéfique sur le nombre et la densité des dépôts amyloïdes (Schenk D et al., Nature 1999). Transfert passif danticorps monoclonaux anti-A chez le même modèle de souris : effet neuroprotecteur identique (Bard F et al., Nature Med. 2000) réponse adaptative : rôle essentiel et bénéfique des anticorps anti-A pour la neuropathologie de la MA Les lymphocytes B humains ont la capacité de produire des anticorps anti-A (autoanticorps) (Xu S et al., Mech Ageing Dev 1997). Cependant leur influence sur le développement et la progression de la MA est inconnu.

20 La réponse adaptative au cours de la MA Les anticorps anti-A : rôles possibles Dissolution des fibrilles amyloïdes: Dépôts amyloïdes Dépôts amyloïdes Aide à la phagocytose (cellules microgliales) via le récepteur au fragment Fc Anticorps anti-A circulant induit un passage de peptides A du cerveau vers le plasma Daprès Weiner HL & Frenkel D, Nature Reviews Immunology (2006)

21 Limmunothérapie La vaccination Les travaux de Schenk (Elan Pharmaceuticals) sont à la base du 1 er essai dimmunisation active contre la MA chez lhomme Les travaux de Schenk (Elan Pharmaceuticals) sont à la base du 1 er essai dimmunisation active contre la MA chez lhomme Principe: injection intra-musculaire dun peptide A 1-42 synthétique avec adjuvant (6 injections – j0; 1, 3, 6, 9 et 12 mois) Principe: injection intra-musculaire dun peptide A 1-42 synthétique avec adjuvant (6 injections – j0; 1, 3, 6, 9 et 12 mois) Arrêté en 2002 (en phase II) car la vaccination a provoqué lapparition dencéphalites chez 6% des patients traités. Arrêté en 2002 (en phase II) car la vaccination a provoqué lapparition dencéphalites chez 6% des patients traités. Résultats: Chez certains patients, amélioration de certaines fonctions cognitives en relation avec la production danticorps anti-A Chez certains patients, amélioration de certaines fonctions cognitives en relation avec la production danticorps anti-A Concerne cependant un petit nombre de patients Concerne cependant un petit nombre de patients Résultats encourageants et intéressants mais efficacité à améliorer Résultats encourageants et intéressants mais efficacité à améliorer Problèmes: Diminution du développement dune réponse anticorps efficace avec lage Diminution du développement dune réponse anticorps efficace avec lage Risque dactiver une réponse cellulaire responsable dencéphalites Risque dactiver une réponse cellulaire responsable dencéphalites

22 Les essais vaccinaux en cours Merck Phase I – débutée en avril 2007 Phase de recrutement en Europe et aux USA Wyeth – Elan pharmaceuticals Phase I – débutée en novembre 2006 Phase de recrutement Affiris GmbH AD01: phase I – débutée juillet Recrutement AD02: phase I – débutée février Recrutement

23 Limmunothérapie Le transfert passif danticorps anti-A(IVIg) Approche plus récente – permet de contourner les problèmes rencontrés lors de limmunisation active. Approche plus récente – permet de contourner les problèmes rencontrés lors de limmunisation active. Chez lHomme, études préliminaires encourageantes (Dodel RC, et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004) Chez lHomme, études préliminaires encourageantes (Dodel RC, et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004) Confirmation très récente de ces résultats (Relkin NR, et al., Neurobiology of aging 2008) Actuellement en phase II dessai clinique Actuellement en phase II dessai clinique (The Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA)

24 Il existe donc une intervention non négligeable du système immunitaire au cours de la MA (immunité innée et adaptative) Actuellement aucun moyen de traitement ne cible les mécanismes physiopathologiques de la MA Limmunothérapie représente une perspective prometteuse de contrôle des dépôts amyloïdes et damélioration des capacités cognitives des patients atteints de MA CONCLUSION MA : immunologie et immunothérapie


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