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Octobre 2007Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN 1.

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1 Octobre 2007Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN 1

2 Octobre 2007Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN 2 TRAITEMENTS ETIOPATHOGENIQUES DEMENCE ALZHEIMER Dr Lotton Dr Thirion Octobre 2007

3 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN 3 TRAITEMENT ETIOPATHOGENIQUE DEMENCE ALZHEIMER I- Deux processus physiopathogéniques DNF Amyloide/Plaque sénile > voies thérapeutiques II- Autres hypothèses III – Prévention HTA Nutrition activités

4 MA première cause de dépendance du sujet âgé 81 millions millions millions dont nouveaux cas par an 2006 mondeFrance En retardant lâge de début de 5 ans, la prévalence de la maladie serait diminuée de 44 %

5 I Physiopathogénie : deux processus dégénératifs A Dégénérescence neurofibrillaire (DNF) : accumulation intraneuronale de neurofilaments anormaux dont le constituant principal est une protéine tau B Plaques séniles (PS): dépots extra cellulaire central protéine Aß (90% recherche: eradication peptide amyloide)

6 Traitements à visée étiopathogéniques Agir sur le primum movens de la maladie ? A- Tauopathie Dégénéresecence Neuro Fibrillaires B- protéine β amyloïde ? Plaque Sénile (vaccination) Les cibles de la recherche thérapeutique visent à 90 % léradication du peptide amyloïde plutôt que celle de la DNF

7 A Agir sur la DNF (protéine tau) GSK 3 β ou glycogen synthetase 3 est une des principales enzymes capables de phosphoryler tau Le lithium pourrait diminuer la phos-phorylation de tau en inhibant GSK 3 β Plus récemment, on a constaté que le lithium, chez la souris pouvait aussi diminuer la production de la protéine A β

8 B - protéine β amyloïde et Plaque sénile Physiopathologie traitements

9 Physiopathologie : protéine β amyloïde et Plaque sénile METABOLISME NORMAL APP (Amyloid Protein Précurseur) se transforme en sAPP non toxique, hydosoluble alpha sécrétase scinde la partie distale de l'APP MALADIE ALZHEIMER dysfonctionnement de lAPP se transforme en peptide ß amyloïde, neurotoxique qui saccumule et constitue les Plaques Séniles. bêta sécrétase et la gamma sécrétase scindent la partie distale de lAPP

10 βamyloide neurotoxique qui saccumule et constitue les Plaques Séniles.

11 Traitements étiopathogeniques β AMYLOIDE / PLAQUE SENILE 1 Sécrétases (formation de - amyloïde ) 2 Blocage de lagrégation amyloïde 3 Immunisation (contre PS) Inhiber enzymes β&γ donc formation de -amyloïde (et donc de Plaque Sénile) alzhemed = Glyco Amino Glycans = GAGs mimétique (chélateur) Clioquinol : chélateur du cuivre (protéine A ne sagrége pas elle- même en labsence de cuivre) Injection dune protéine étrangère (antigène = peptide A synthétique) entraîne lapparition danticorps dirigés contre les Plaques séniles

12 1 Sécrétases Bloquer les mauvaises voies, β sécrétasse (souris transgénique) ou sécrétasse, étude chez lhomme, phase I b (Siemers et al 2006), bonne tolérance dautres études en phase I sont en cours

13 2 Thérapeutique anti-amyloïde 21 Inhibition de agrégation fibrillaire amyloide Lalzhemed = Glyco Amino Glycans = GAGs mimétique (chélateur) qui inhibe lagrégation fibrillaire et réduit le dépôt amyloïde Phase II (Canada) : Gervais et al 2004 –n = 58 patients MA (MMS = 19, ADAS-Cog = 23) –essai en double aveugle contre placebo –3 doses administrées par voie orale ( mg) –durée = 3 mois –puis possibilité dextension en phase ouverte (avec dose = 150 mg) Critères principaux de jugement : –tolérance –dosage protéine A 1-42 dans le LCR Critères secondaires de jugement : cognitifs (ADAS-Cog et MMSE).

14 Bonne tolérance du produit (quelques cas de nausées et vomissements) Après 3 mois de traitement (en double aveugle) : –réduction du taux de protéine A 1-42 dans le LCR, corrélée à la dose de 150 mg –pas deffet sur les performances cognitives Après un an de suivi (poursuite de lessai en ouvert) : –bénéfice modéré sur l ADAS-Cog et le MMSE –stabilisation des formes légères de MA semble apparaître après 20 mois de traitement permettant un gain moyen de 2 points à lADAS-Cog Une phase III est en cours, portant sur 950 patients ICADRD Daprès Aisen et al. 21 Inhibition de lagrégation fibrillaire amyloïde (2) Résultats

15 La dysrégulation de lhoméostasie du fer, cuivre, zinc serait responsable de la précipitation du peptide -amyloïde et de sa neurotoxicité La protéine A ne sagrége pas elle-même en labsence de métal (cuivre) Labsence de cuivre chez la souris transgénique permet déviter la formation des dépôts de protéine A ICADRD Daprès Ritchie et al. 2 Thérapeutique anti-amyloïde 22 chélateurs de métaux (1)

16 Développement dun traitement chélateur du cuivre : le clioquinol Administré chez la souris transgénique par voie orale pendant 12 semaines, il évite la formation du complexe A -cuivre Chez lhomme : étude en phase II (clioquinol contre placebo) diminution plasmatique de la production des concentrations en protéine A (Ritchie et al. 2003) 2) 2 Thérapeutique anti-amyloïde 22 chélateurs de métaux ( (2) ICADRD Daprès Ritchie et al.

17 3 IMMUNISATION Injection (SC)dune protéine (antigène = peptide Aβ synthétique) entraîne lapparition danticorps dirigés contre les Plaques séniles (AN-1792) Entraîne 1/3 des cas lapparition danticorps Système immunitaire homme différent de la souris (MA incomplète) Effets indésirables : 17 cas de ME.. arrêt du protocole (Orgogozzo et al 2003) Immunisation passive avec anticorps contre A béta (Pfelfer et al 2002) Limmunisation « laverait » le cerveau humain des plaques séniles puisque dans 3 cas sur 4 il y avait une disparition des PS (Nicoll et al 2003)

18 II AUTRES VOIES DE RECHERCHE Influence de facteurs neurotoxiques, stress oxydatif, diminution des facteurs trophiques, réaction inflammatoire, augmentation du calcium intracellulaire Facteur génétique, prédisposition

19 Y a-t-il des facteurs de risque ou de prévention de la maladie d Alzheimer ? Article de C Hemer, JF Dartigues La lettre du neurologue (2007) vol XI,2, 39-43

20 Essais thérapeutiques de prévention primaire NEGATIFS Anti-inflammatoires : (MA symptomatiques (Aisen et al 2000; 2002) Vitamine B12, folates et homocystéine Hypolipémiants, statines ( bien que le cholestérol favorise la formation du peptide β-amyloïde chez lanimal) Oestrogènes

21 Pistes de prévention a - facteurs de risques cardiovasculaires HTA++ SYS-EUR de Forette et al 1998 : le contrôle de lHTA entraîne une diminution de 50 % des démences à 2 ans dans le groupe traité par un inhibiteur calcique, PROGRESS identique PAS LES STATINES Malgré cela 2 essais thérapeutiques avec un suivi de 3 et 5 ans nont pas pu confirmer leffet des statines pour la prévention des démences

22 SYST EUR 1 étude multicentrique européenne Syst-Eur > 60 ans, PAS [160 et 219 mmHg] et diastolique < 95 mmHg et NON déments. double-aveugle par nitrendipine associée ou remplacée par l'énalapril ou l'hydrochlorothiazide ou par un équivalent placebo. MMS à l'inclusion puis annuellement. Si MMS 23, une évaluation complémentaire > diagnostic de démence 1180 plavebo et 1238 tt actif. durée de suivi médiane en intention de traiter était de 2,0 ans.

23 SYST EUR 2 incidence de la démence a été réduite de 50% de 7,7 patient-années dans le groupe placebo à 3,8 p-a dans le groupe actif (p=0,05) 15 et 8 cas de démence de type Alzheimer, 4 et 3 cas de démence mixte, 2 et 0 cas de démence vasculaire dans les groupes placebo et actif, respectivement. chez les sujets âgés de 60 ans ou plus présentant une HTA systolique isolée, le traitement antihypertenseur initié par la nitrendipine peut réduire l'incidence de la démence.

24 FRAMINGHAM –Dans létude de Framingham (1), les fonctions cognitives sont corrélées de façon négative aux valeurs initiales de pression artérielle systolique et diastolique mesurées 12 à 14 ans plus tôt

25 Pistes de prévention B - facteurs de prevention Facteurs nutritionnels, maintien dactivités (nouvelles) adaptées à lâge, activité physique, lutter contre lisolement social


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