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Prévention de linfection à CMV C. Pouteil-Noble Service de Néphrologie-Transplantation Centre Hospitalier Lyon-Sud 69495 Pierre -Bénite Cedex.

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1 Prévention de linfection à CMV C. Pouteil-Noble Service de Néphrologie-Transplantation Centre Hospitalier Lyon-Sud Pierre -Bénite Cedex

2 Le Cytomegalovirus u Groupe des herpes viridae ( HHV5) u Latence u Réactivation : rôle de la prolifération allogénique (transfusion, allogreffe)

3 Définitions u Primo-infection = D + / R - u Infection secondaire = R + – Réactivation = R + / D + ou D - – Surinfection = R + / D + u Infection à CMV = asymptomatique, définition virologique u Maladie à CMV = symptomatique » Syndrome CMV » Maladie invasive : atteinte tissulaire

4 Maladie à CMV Syndrome viral à CMV Infection virologique Virémie 500 copies ADN CMV (2,7 log) et un des signes suivants Fièvre ( 38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose atypique, thrombocytopénie, élévation des enzymes hépatiques Invasion tissulaire à CMV Evidence de CMV à la biopsie Signes et symptômes de maladie à CMV

5 Pourquoi s'intéresser à l'infection à CMV ? u Infection virale la plus fréquente en transplantation rénale u Mortalité surtout au cours des primo-infections u Morbidité – Surinfections bactériennes et à germes opportunistes – Co-infections virales (HHV6, HHV7, EBV) – Conséquences immunologiques – Conséquences métaboliques (diabète) – Impact économique : durée et fréquence des hospitalisations

6 Conséquences de linfection à CMV Fishman JA et al., N Engl J Med 1998 Viral syndromes Flu like and mononucleosis-like syndromes Nephritis, hepatitis, carditis, pneumonitis, pancreatitis, colitis, retinitis Atherosclerosis, bronchiolitis obliterans, vanishing bile-duct syndrome Active CMV infection (viremia and invasion) EBV-associated PTLD Systemic immune suppression Allograft rejectionAllograft injury InfectionGraft rejectionAntilymphocyte antibodies Inflammation (cytokines, growth factors, intracellular messengers, N FB) Cellular effects: antigen and cytokine expression Acute Chronic Opportunistic infection Latent CMV infection

7 Conséquences indirectes de l'infection à CMV Association avec : u Rejet aigu u Dysfonction chronique du greffon u GVH en transplantation médullaire u Resténose coronarienne après angioplastie u Microangiopathie thrombotique u Manifestations dauto-immunité u Diabète post-transplantation

8 Une prévention: Pourquoi? u Prévenir la maladie à CMV ? –Traitement curatif efficace si précoce u Prévenir l' infection à CMV ? –Oui »Diminuer l'incidence de rejet aigu »Diminuer la morbidité » Diminuer le risque de rejet chronique »Conséquences économiques?

9 Le CMV : rôle amplificateur du risque de rejet aigu Patient TransplantéRisque absoluRisque relatif Pas d' infection à CMV8%1 Pas de rejet avant Rejet avant 16%2 Infection à CMV33%4. 1 Rejet avant et 57.5%7. 2 infection à CMV Transplantation 1993, 55 (4):

10 Réponse allogénique et infection à CMV Incompatibilité DR (1 ou 2) entre donneur et receveur séropositif Prolifération allogénique Activation cellulaire ( NFKB) Réactivation du CMV Activation cellulaire Rejet

11 Transplantés cardiaques sans vasculopathie Grattan MT et al. JAMA 1989

12 CMV - rejet chronique d' allogreffe u L'infection à RCMV est associée – à un plus grand nombre d' épisodes de rejet aigu, – à une AUC de créatininémie élevée – à une augmentation de l' index de chronicité dans les greffons rénaux de rat u L' augmentation des lésions de rejet chronique induite par l' infection à CMV est liée à l' expression d' ICAM1 sur l' endothélium vasculaire et les cellules tubulaires dans un modèle de greffe rénale chez le rat (Yilmaz, Kidney Int 1996, 50: ) u L' infection à CMV augmente la formation de néo-intima dans les allogreffes de rat aortique (Li, Transplantation 1998: 65: )

13 La vasculopathie d' allogreffe cardiaque induite par le CMV est prévenue par la prophylaxie par ganciclovir chez le rat Score moyen% de vx avec VAC Epaisseur intima Allogreffe / /- 4 Allogreffe+RCMV / /- 4 Allogreffe / /- 5 RCMV+DHPG ( Lemstrom, Circulation 1997; 95: )

14 DEFINITIONS u Prophylaxie –prévention de linfection à CMV –tout patient ou patient à risque u Traitement « pré-emptif » – traitement d une infection asymptomatique pour éviter la maladie à CMV –identification des situations à risque u Traitement curatif –traitement dune infection symptomatique (syndrome ou maladie à CMV)

15 Facteurs de risque de maladie à CMV u Sérologie du donneur et du receveur: D+/R- > R+ > D-/R- u Donneur séropositif (si sérologie douteuse, considérer comme +) u Type de greffe: –Rein, cœur, foie ( 8-35%) mais 70% dinfection chez les séropositifs –Pancréas 50%, rein-pancréas 50% –Poumon, cœur-poumon 70-80% u Rejet aigu u Nb dincompatibilités HLA ( B et DR) u Anticorps anti-lymphocytaires (Sérum antilymphocytaire, OKT3, Anti CD20) u Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR u Charge virale: charge initiale et taux d augmentation de la charge virale Etat immunitaire: Cellules cytotoxiques, Ac, cellules

16 Figure 1. High frequencies of IE-1–specific CD8 T cells are associated with protection from CMV disease. Dot plots show responses to the CMV pp65 and IE-1 peptide pools in two representative patients, one of whom developed CMV disease on day 39 after transplantation (left). CD8 T cells are shown (IFN- + events highlighted in black). The relative frequencies of IFN- 1 events are indicated. Axes show log fluorescence. La protection contre la maladie à CMV est associée à la présence de CD8 spécifiques de IE1 Bunde, J Exp Med 2005

17 La protection contre la maladie à CMV est associée à la présence de CD8 spécifiques de IE1 et non de CD8 pp65 ou de CD4 pp 65

18 Cytomegalovirus-Induced T Cells Associate with Reduced Cancer Risk after Kidney Transplantation Lionel Couzi,et al J Am Soc Nephrol 21: 181–188, 2010

19 Traitement de maladie à CMV établie u Principes : –Chez tout transplanté, la maladie à CMV doit être traitée jusquà négativation de la virémie ou PCR < 500 copies ADN ( 2 prélèvements négatifs à 1 semaine d intervalle) –Surveillance virologique hebdomadaire pendant le traitement –Durée de traitement : pas moins de 2 semaines –Si leucopénie en cours de traitement, privilégier le traitement antiviral et diminuer MPA ou Bactrim avant –En cas de maladie sévère, diminuer limmunosuppression –Dose adaptée à la fonction rénale : Risque de toxicité ou de résistance si posologie insuffisante –Discussion dune prophylaxie secondaire de 1 à 3 mois per os pour diminuer le risque de récidive de linfection (surtout dans les PI) –Les transplantés médullaires avec atteinte pulmonaire doivent être traités par GCV IV et IV IG polyvalentes ou hyper-immunes (CMV IG) u Ganciclovir : IV si maladie sévère ou mauvaise absorption du GCV per os, enfants –Posologie : 5 mg /kg:12h u Valganciclovir –Etude Victor –900 mg toutes les 12h

20 ATC Daprès M. Pescovitz et al., abstract 15 actualisé Maintenance J21 à J49 Phase de suivi Mois 3 à 12 Induction J0 à J20 Valganciclovir p.o. 900 mg x 2 Valganciclovir p.o. 900 mg x 1 Pas de traitement Maladie à CMV Ganciclovir i.v. 5 mg/kg x 2 Jours de suivi Virémie persistante 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Valganciclovir p.o. (n = 164) Ganciclovir i.v. (n = 157) Élimination viraleSchéma de létude Étude VICTOR (1) - Traitement curatif des infections à cytomégalovirus (CMV) par valganciclovir oral ou ganciclovir intraveineux – Critère primaire defficacité : virémie à CMV < 600 copies/ml à J21 Le valganciclovir oral nest pas inférieur au ganciclovir i.v. pour le traitement des maladies à CMV et léradication du virus Il a un profil defficacité et de tolérance comparable 57

21 Efficacité du traitement antiviral Response Valganciclovir Ganciclovir Difference (95% CI) u (A) Intention-to-treat population n = 164 n = 157 Viremia eradication at Day (45.1%) 76 (48.4%) 14% to +8% Viremia eradication at Day (67.1%) 110 (70.1%) 13% to +7% Clinical resolution of CMV disease at Day (77.4%) 126 (80.3%) 12% to +6% Clinical resolution of CMV disease at Day (85.4%) 132 (84.1%) 7% to +9% u (B) Per-protocol population Valganciclovir (n = 133) Ganciclovir (n = 126) Median baseline viral load1 (copies/mL) (3470–84 500) (3520–83 500) Time to viral eradication (600 copies) (days) 21 (95% CI: 19.3–22.7) 19 (95% CI: 16.8–21.2) Time to viral eradication (200 copies) (days) 21 (95% CI: 17.1–24.9) 21 (95% CI: 17.2–24.8) Calculated decay slope (log copies/day) –0.060 (–0.084 to –0.042) –0.067 (–0.088 to –0.048) Calculated viral load half-life (days) 11.5 (8.3–16.5) 10.4 (7.9–14.5)

22 Étude VICTOR (2) - Critère secondaire defficacité u Facteurs associés à labsence déradication du CMV à J21 –retard à la réponse : OR : 2,46 ; IC 95 : 1,33-4,55 –titre IgG faible (< 50) : OR 2,03 ; IC 95 : 1,15-3,59 –Charge virale initiale u Taux de rechutes durant la première année chez les patients négatifs à J49 : 12,5 % -pas deffet du type de traitement : GCV versus VGC -pas deffet du retard initial de la réponse virale au traitement u Facteurs significatifs de rechute –effet de labsence déradication virale à J21 : OR : 6,23 ; p = 0,008 –primo-infection versus réactivation –type dorgane transplanté p = 0,028 PoumonFoieReinCœur Pourcentage de rechutes ,5 % 0,0 % 14,6 % 11,8 % n = 20 n = 26n = 19

23 Effects of the Intensity of Immunosuppressive Therapy on Outcome of Treatment for CMV Disease in Organ Transplant Recipients A.Asberg, American Journal of Transplantation 2010; 10: 1881–1888 u Facteurs associés à l éradication du virus à J21 – Double IS vs triple IS ( OR : 2.55) –Faible concentration anticalcineurines ( ciclo < 150 ou tacro < 5) –Traitement par induction par anticorps anti T ( à discuter) –Survenue au delà de 60 jours après transplantation –Pas dinfluence du type d anticalcineurines ou du MMF

24 Traitement de la maladie à CMV par Valganciclovir u Traitement de la maladie à CMV par valganciclovir – la dose et la durée du traitement dépendent de la sérologie lors du diagnostic et de la virémie à J21 u Si virémie positive à J21 : poursuivre valganciclovir à dose curative u Si virémie positive à J49 : rechercher les mutations de résistance

25 Antiviraux utilisés en cas de résistance au GCV u Foscarnet (Foscavir) –analogue du Pyrophosphate, inhibition non compétitive de l ADN polymérase – toxicité rénale, neurologique, hématologique –En cas de résistance au GCV u Cidofovir (Vistide) –Analogue phosphorylé de la cytidine, inhibition non compétitive de lADN polymérase –Toxicité rénale, hématologique et ophtalmologique u Maribavir : benzimidazole –développement abandonné

26 Prévention de linfection à CMV 1) Prophylaxie pour tout le monde – effets secondaires des antiviraux (leucopénie, troubles neurologiques) – risque de résistance – favorise la latence – surcoût : » prix des antiviraux 2) Patients à risque – d' infection à CMV (R+, mauvaise compatibilité HLA B-DR, rein- pancréas) – de maladie sévère (R-D+, trt rejet cortico-résistant)

27 Prévention de la maladie à CMV Traitement pré-emptif u Traitement précoce dune infection asymptomatique (ganciclovir et réduction de lIS) u Toute primo-infection asymptomatique u Infection asymptomatique chez un receveur séropositif recevant un traitement de rejet (CS ou CR) u Critère virologique de traitement (définition de l infection?)

28 Test diagnostique optimal u Grande sensibilité : détection précoce des individus à risque u Quantifiable pour augmenter la VPP et pour mesurer la charge virale pendant le traitement antiviral u Rapide à effectuer pour permettre le début du traitement u Grande reproductibilité

29 PCR en temps réel u Sensibilité estimée : 1 à 10 copies tube –Sensible –Rapide –Évite les contaminations –Permet le suivi des TTT –Multiplex –Calcul de la quantité dADN dans les prélèvements »Plasmatique ou sang total : Nombre de copies dADN CMV/ml »Leucocytaire : Nombre de copies dADN CMV pour cellules »Sang total

30 Prélèvement plasmatique ou sang total u Tests sur sang total : plus sensibles et plus rapidement positifs que ceux utilisant le plasma ou le sérum. u La charge virale est plus faible dans le plasma que dans les leucocytes ou le sang total u ADNémie sang total si charge virale faible (plus sensible) et ADNémie plasmatique si leucopénie u Echantillons plasmatiques ou sang total : à valider pour chaque type de transplantation et pour chaque test diagnostique u Garder le même test pour surveiller un patient

31 The Clinical Utility of Whole Blood Versus Plasma Cytomegalovirus Viral Load Assays for Monitoring Therapeutic Response Luiz F. Lisboa, Transplantation 2011;91: 231–236 u 219 patients évalués pour la CV dans le plasma et sang total : différence en valeur absolue et cinétique à J21: –Sang total : détectable dans 70.3% –Plasma : 52.1%; P u VPP pour la rechute virologique lorsque la virémie persiste à J21 : 41.9% dans le plasma vs. 36.3% pour sang total u Dans le sous groupe de patients avec virémie plasmatique négative mais positive dans le sang total à J21, l incidence de rechute virologique est la même que chez les patients avec virémie plasmatique négative (23.1% vs. 23.6%). u Pas d avantage clinique à être plus sensible avec le sang total pour détecter la virémie résiduelle et prédire la rechute virologique ou clinique.

32 Interêt de la surveillance de la réplication virale –Charge virale quantitative peut aider à l identification de patients à risque pour une maladie à CMV –Seuil de charge virale au delà duquel le risque de maladie est élevé –Début précoce du traitement de linfection à CMV important car le virus se réplique rapidement. –Mesures de charge virale utiles pour surveiller la réponse au traitement et prédire le temps requis pour réduire la charge virale au minimum ( cinétique) –Un traitement antiviral suboptimal prolongé conduit à l émergence de souches résistantes.

33 Antigènémie pp 65 u Catégorie 2: –seuil: »transplantation d organe : plus de 10 cellules positives /2x10 5 cellules »en transplantation médullaire : 1-2 cellules positives /2x10 5 cellules Test Amplicor : –à partir des leucocytes: seuil à définir pour chaque catégorie d organes –à partir du plasma : copies/ml en transplantation dorganes et proche du seuil de détection pour la transplantation médullaire Seuils pour guider le traitement pré-emptif ?????

34 Fréquence des tests pour guider le traitement pré-emptif u Antigènémie pp 65 ou test moléculaire : hebdomadaire pendant le premier mois puis au minimum tous les 14 j pendant les 2 mois suivants u Un centre ne disposant pas de lantigènémie ou de tests moléculaires doit faire une prophylaxie plus quun trt pré-emptif

35 Traitement précoce de linfection à CMV : traitement pré-emptif Ganciclovir par voie IV: validé Valganciclovir à la posologie de 1800 mg par jour (selon la fonction rénale) pendant 3 semaines : validé (Mattes, 2005, Humar 2005, Khoury 2006) Avantage du traitement pré emptif : plus économique Inconvénients : –Nécessité dune surveillance fréquente, dun test prédicitf, coût de la surveillance –N évite pas les complications liées à linfection asymptomatique et les effets indirects de l infection

36 Prophylaxie de linfection à CMV u Prévention de la transmission si receveur séronégatif: –Donneur de rein séronégatif, produits sanguins CMV- si CMV- u Diminuer lutilisation de globulines antilymphocytaires u Place des immunoglobulines et du vaccin ou de linterferon ?? – Cochrane database syst rev 2007 April – Pas de place pour les Ig IV ou vaccin ou interferon dans la prévention de la maladie à CMV

37 Les antiviraux Antiviraux : adaptation de la posologie à la fonction rénale u Aciclovir: abandonné u Valaciclovir (Zelitrex) u Ganciclovir IV (Cymevan) - analogue de la guanosine - inhibition de la synthèse d ADN viral par compétition avec le G tri-P pour l accès à lADN polymerase - Toxicité médullaire - Mutations UL97 et UL54 u Ganciclovir per os (Cymevan) : abandonné u Valganciclovir (Rovalcyte)

38 META-ANALYSE SUR LA PROPHYLAXIE ANTIVIRALE EN TRANSPLANTATION RENALE ( ACV ou GCV IV) u Effet bénéfique sur la diminution de l' infection à CMV (RR= 0.74) et de la maladie à CMV (RR=0.50) u Pas d' effet significatif sur la perte du greffon ou le décès (RR=0.80) ni sur le rejet aigu (RR=1.03) u Coût de la prophylaxie à comparer au traitement pré- emptif (Couchoud, Transplantation, 1998, 65, )

39 Métanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de la maladie à CMV en transplantation d organe u Essais publiés entre 1988 et fev 2007 u 3850 patients à partir de 34 essais retenus : prophylaxie vs placebo u Diminution du RR –de maladie à CMV par prophylaxie antivirale quelque soit le produit (RR= 0.42; ) –dinfection à CMV (RR= 0.61; ) –De mortalité (RR= 0.63; ) –De mortalité due au CMV (RR = 0.26; ) –D infections herpétiques et de zona, d infections bactériennes u Quel que soit l organe greffé, la sérologie du donneur et du receveur ( D-R- exclus) u Pas de modification dinfections fungiques, de rejet ou de perte du greffon (Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)

40 Métaanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de la maladie à CMV en transplantation d organe u Ganciclovir plus efficace que laciclovir (RR 0,37; ) u Valganciclovir et GCV IV aussi efficace que le ganciclovir oral u Recommandations : prophylaxie antivirale du CMV pour les transplantés d organes chez les R+ et les R-/D+ (vs placebo) (Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)

41 Ganciclovir oral plus efficace que Aciclovir oral Flechner SM, Transplantation, 1998, 66:1682 u GCV 3000mg/j vs ACV 3200mg/j3 mois u n=101 pts, sauf R-D- (40 GCV, 39 ACV) u Infection à CMV –D+R-: 0% vs 54% –D+R+: 6.6% vs 43% –D-R+ : 0% vs 8.3% u Maladie à CMV :1/1 (100%) vs 9/14 (64.2%) u Infection retardée dans le groupe GCV après trt anti-rejet

42 Valaciclovir en transplantation rénale D. Lowance, NEJM, 1999, 340: u Valaciclovir (n=306) vs Placebo (n=310) u Maladie (R+) : 1% vs 6% (p=0.03) u Maladie chez les R-: diminuée mais tardive –à 3 mois: 3% vs 45% (p=0.0001) –à 6 mois: 16% vs 45% (p=0.0001) u Maladie invasive: 4% vs 25% u Rejet aigu (D+R-): 26% vs 52% (p< ) u Coût : Hospitalisation et durée de GCV < dans groupe Valaciclovir

43 Preuve de lefficacité clinique de la prophylaxie par valaciclovir en transplantation dorganes Valaciclovir u Catégorie 1: –Valaciclovir réduit l incidence de maladie à CMV chez les transplantés rénaux R+ et R- –Valaciclovir réduit l incidence de rejet aigu confirmé par la biopsie chez les R- –Valaciclovir réduit lincidence de surinfections herpétiques (HSV et VZV) et de surinfections bactériennes et fungiques chez les R+ et R-

44 Valacyclovir reduces the risk of acute renal allograft rejection Reischig, Transplantation 2005 RA GCV 3g/j n =36 34% VAL 8/j n=35 12% DEF n=12 58%

45 Etude PV16000 : Etude randomisée, multicentrique, en aveugle, comparant VGCV à GCV oral 372 D+/R- Tx org (Foie, reins coeur, rein-pancréas) >13 ans Ganciclovir (GCV) 1000 mg po X 3/j (n=127) Valganciclovir (VGCV) 900 mg po X 1/j (n=245) J Suivi : 12 mois ITT=364 (GCV: n=125; VGCV: n=239) Pooled analysis

46 ROVALCYTE ® Adaptation posologique chez lIR ROVALCYTE Cp à 450 mg 2 cp par jour en prophylaxie de la maladie à CMV chez les R-D+

47 Rovalcyte (n=239) Cymevan (n=125) Maladie à CMV 41 (17.2 %) 23 (18.4 %) Syndrome à CMV 19 (7.9 %) 15 (12.0 %) Invasion tissulaire 22 (9.2 % ) 8 (6.4 %) Hépatite Pneumonie Tractus GI Autres Patients non évaluables 22 (9.2 %) 12 (9.6 %) Maladies à CMV jusquà 12 mois, population en ITT Décroissance de la Charge Virale équivalente dans les 2 groupes

48 Posologie plus simple (2 comprimés en 1 prise au lieu de 6 par jour en 3 prises) Valganciclovir a une biodisponibilité absolue de 60 % versus 8 % pour le ganciclovir (x8) Lexposition plasmatique de Rovalcyte (2x450 mg en 1 prise) est 1,7 fois plus importante que celle obtenue après administration de Cymevan oral (3000 mg en 3 prises) : 46.3 vs 28 Lexposition plasmatique est similaire pour les différents organes (AUC moyennes entre 40,2 et 48,2 µg.h/ml) Etude pharmacocinétique

49 Relation entre l exposition au GCV et les effets secondaires et lefficacité Wiltshire H, Transplantation 2005 u Malgré une exposition plus importante avec le valganciclovir, pas de différence sur lincidence d infection et de maladie à CMV u AUC requise de µg.h/ml de GCV pour supprimer la virémie pendant la prophylaxie u Incidence de VRM conditionnée par AUC 1 mois après la fin de prophylaxie : Si >33: 20% et >50: 10% u Faible association entre exposition élevée et anémie ou neutropénie

50 Meta analyse de la stratégie de prévention de linfection à CMV en transplantation dorgane par antiviraux Prophylaxie vs traitement pre emptif Kalil, Annals of Int Med, 2005, 143: Trt préventif vs pas de tt ou placebo : n= 11 (essais entre 1966 et 2005) Trt préemptif vs pas de trt ou placebo: n=6 Effet bénéfique sur la MALADIE À CMV Prophylaxie : OR : 0.20 ( ) Pre emptif OR:0.28 ( ) Effet bénéfique sur le REJET Prophylaxie : OR 0.74 ( ) Pre emptif : OR 0.47 ( ) Diminution de la MORTALITE par la prophylaxie mais non par le traitement pre emptif Prophylaxie : OR : 0.62 ( ) Pre emptif : OR : 0.94 ( ) Acyclovir et ganciclovir sont aussi efficaces dans la prévention de la maladie à CMV

51 Limites de cette étude u Taille des effectifs dans les essais u Etudes Ouvertes u Données insuffisantes pour analyse des évènements importants u Conclusion : étude randomisée à faire !!

52 Meta-analyse comparant traitement prophylactique vs traitement pré-emptif par ganciclovir Meta-analyse de Small (CID, 2006, ) u RR de maladie à CMV : – Prophylaxie : 0.49 ( ) –Trt preemptif : 0.30 ( ) Pas de différence dans la prévention de la maladie à CMV u Pas deffet de la prophylaxie ou du traitement préemptif par GCV sur la mortalité ou le rejet ou la perte de greffon ou les infections opportunistes

53 3 études randomisées : traitement prophylactique vs trt préemptif u Khoury, AJT 2006, –Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j –Trt préemptif: (n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon u Reischig T, AJT 2008, Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois -Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000 copies /ml sang total u Kliem V, AJT 2008,8: prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois - trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 ) Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j

54 Comparaison prophylaxie ou trt préemptif par valganciclovir en Trx rénale u Tous les Tx renaux sauf D-R- randomisés –Prophylaxie : (n=49) : VALGCV 900 mg pdt 100j –Trt préémptif (n=49) Si ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon VALGCV 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) u Infection symptomatique : trt VGCV pendant 3 mois u Suivi hebdomadaire pendant 16 sem puis à M5, M6, M9 et M12 u DNAemie : 59% trt preemptif vs 29% prophylaxie u Infection tardive après 100j : 0% trt pre emptif vs 24% prophylaxie u Pas de différence de maladie à CMV: 5 patients (1 vs 4) u Médiane de survenue de la maladie à CMV 39j vs 160j u Neutropénie : 1 pt vs 2 pts u Pic de DNA emie chez les R-D+ et tardif Khoury, AJT 2006,

55 Effect of changing the cost of the PCR test and of valganciclovir on the difference in mean per patient cost of the prophylactic and preemptive regimens. Overall costs favored the preemptive approach when the cost of CMV-PCR was less than $275 when the cost of valganciclovir was greater than $40 (green area). Overall costs favored the prophylactic approach when the cost of CMV-PCR was greater than $300 and the cost of valganciclovir was less than $27 (orange area). The X shows the overall costs based on a cost of CMV-PCR of $200, which is the average of the Medicare reimbursement rate and the charge from a national diagnostic laboratory or our institutional charge, which were similar. The O shows the overall costs based on the Medicare reimbursement rate of approximately $60 for a CMV- PCR test and $27 for the average wholesale price for 450 mg of valganciclovir in The dashed vertical line shows the overall costs assuming the cost of CMV-PCR to be $340 (the charge from a national diagnostic laboratory or our institutional charge) while the cost of valganciclovir varies from $6 to $40. Analyse de sensibilité

56 3 études randomisées : traitement prophylactique vs trt préemptif u Khoury, AJT 2006, –Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j –Trt préémptif :n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon u Reischig T, AJT 2008, Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois -Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000 copies /ml sang total u Kliem V, AJT 2008,8: prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois - trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 ) Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j

57 Valacyclovir Prophylaxis Versus Preemptive Valganciclovir Therapy to Prevent Cytomegalovirus Disease After Renal Transplantation.. 92% 59% Reischig T, American Journal of Transplantation (1), Efficacité équivalente sur la maladie à CMV 6% trt preemptif ( 2R-) vs 9% trt prophylactique (3R+) Infection à CMV tardive dans le groupe prophylaxie: 47% après 3 mois vs 3% trt preemptif

58 Efficacité de la prophylaxie par valaciclovir sur la diminution du rejet aigu 15% 36% Plus de grade IA et IB dans le groupe preémptif pas de difference à 3 mois dans les biopsies protocolaires ni dans le score CADI Reischig T, American Journal of Transplantation (1),

59 Etude pharmaco-économique u Prophylaxie plus cout -efficace que le traitement pre-emptif dans létude mais depend du cout de l antiviral et de la PCR. Reischig T, American Journal of Transplantation (1),

60 3 études randomisées : traitement prophylactique vs trt préemptif u Khoury, AJT 2006, –Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j –Trt préémptif :n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si ADN CMV > 2000 copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon u Reischig T, AJT 2008, Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois -Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000 copies /ml sang total u Kliem V, AJT 2008,8: prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois - trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 ) Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j

61 Meilleure survie du greffon à 4 ans dans le groupe prophylaxie Kliem V, AJT 2008,8(5) Mais C creatinine équivalente à 12 Mois

62 2 TABLE 3. International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation. Kotton, Camille; Transplantation. 89(7): , April 15, TABLE 3. Comparison of known benefits and limitations of prophylaxis versus preemptive therapy

63 Les conséquences négatives de la prévention u La modification de la présentation de linfection : infection plus tardive u Les résistances aux antiviraux u Les effets indésirables Valaciclovir Placebo Prophylaxie Temps (jours) % de patients sans maladie à CMV 0 p < 0.001

64 Valganciclovir 900 mg/j*Placebo Valganciclovir 900 mg/j* 100 jours200 joursRandomisation VGCV 100 jours VGCV 200 jours 12 mois post- transplantation * Dose adaptée à la fonction rénale. VGCV : valganciclovir. A. Humar et al., u Objectif de létude : comparer une prophylaxie pendant 3 versus 6 mois chez les transplantés rénaux à haut risque de CMV (D+/R-) u Étude multicentrique randomisée, internationale, en double aveugle u n = 318 patients transplantés rénaux D+/R- Durée de la prophylaxie ? Étude IMPACT (1) : Prophylaxie anti-CMV chez les transplantés rénaux à haut risque

65 u Incidence de la maladie à CMV à 1 an : 36,8 % dans le groupe VGCV 100 j versus 16,1 % dans le groupe VGCV 200 j (p < 0,0001) Une prophylaxie prolongée ne retarde pas uniquement la survenue de la primo-infection à CMV, mais diminue également son incidence VGCV 100 j VGCV 200 j ,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Jours Probabilité dabsence de maladie à CMV 16,1 36, Proportion de patients avec une maladie à CMV confirmée à 12 mois (%) VGCV 100 jVGCV 200 j p < 0,0001 A. Humar et al., Étude IMPACT (2) Maladie à CMV à 1 an Humar, American Journal of Transplantation 2010; 10: 1228–1237

66 Proportion de patients avec virémie à 12 mois (%) VGCV 100 jVGCV 200 j p = 0, ,8 49,7 Incidence des virémies Critère secondaire Pic de virémie Pic de virémie (copies/ml)VGCV- 100 j (n = 163) VGCV- 200 j (n = 155) < seuil de détection82 (50,3 %)98 (63,2 %) > seuil de détection81 (49,7 %)57 (36,8 %) Seuil de détection à (1,2 %)2 (1,3 %) 1001 à (14,7 %)26 (16,8 %) à (22,6 %)25 (16,2 %) > (11,0 %)4 (2,6 %) Etude IMPACT (5) Virémie à CMV à 1an

67 2 FIGURE 1. Extended Valganciclovir Prophylaxis in D+/R- Kidney Transplant Recipients is Associated With Long-Term Reduction in Cytomegalovirus Disease: Two-Year Results of the IMPACT Study. Humar, Atul et al Transplantation. 90(12): , December 27, FIGURE 1. Time to cytomegalovirus disease up to 2-year posttransplant. VGCV, valganciclovir.

68 Etude IMPACT (100 vs 200 days de VGCV) u Pas de différence sur l incidence de rejet ou de perte du greffon u Pharmacocinétique Ganciclovir Pharmacokinetic Parameters Do Not Change When Extending Valganciclovir Cytomegalovirus Prophylaxis From 100 to 200 Days Horst Welker, Transplantation 2010;90: 1414–1419 –Pas de différence de pharmacocinétique du GCV dans les 2 groupes ( 110 j ou 200 j) : la majorité est dans les cibles thérapeutiques (40-60µg.h/ml) –Pas de relation entre l exposition du GCV et effets hématologiques et survenue de la maladie à CMV u Résistance : –Pas dincidence accrue de résistance genotypique au GCV dans le groupe traité par 200 jours vs 100 jours. Recombinant Phenotyping of Cytomegalovirus Sequence Variants Detected After 200 or 100 Days of Valganciclovir Prophylaxis Sunwen Chou, Transplantation 2010;90: 1409–1413

69 Effectiveness of Valganciclovir 900 mg versus 450 mg for Cytomegalovirus Prophylaxis in Transplantation: Direct and Indirect Treatment Comparison Meta-analysis Andre C. Kalil Clinical Infectious Diseases 2011;52(3):313– essais avec VGC 900 mg ( 1543 patients) et 8 essais avec VGC 450 mg (1531 patients). Risque de maladie CMV VGC 900 mg versus controles 1.06 et VGC 450 mg vs controles Risque de leucopénie : 5.24 (2.09–13.15; P ; I2544%) for VGC 900 mg versus controles and 1.58 VGC 450 mg versus controles Risque de rejet aigu : 1.71 (.45, –6.50; P 5.43) VGC 900 mg et 0.80 (.50–1.28; P 5.34) VGC 450 mg. Comparaison ajustée entre VGC 900 mg et VGC 450mg: Efficacité équivalente pour la maladie à CMV mais 3 fois plus de leucopénie et 2 fois plus de rejet avec VGC à 900 mg vs 450 mg en prophylaxie Pas de supériorité à utiliser 900 mg en prophylaxie

70 Rovalcyte (n=244) Cymevan (n=126) Total avec 1 EI 38.1% 39.7% Anémie Leucopénie Neutropénie Thrombocytopénie Leucocytose Pancytopénie 15.5% 16.3% 8.2% 4.9% 2.9% 19.8% 11.1% 3.2% 7% 9.5% 1.6% Effets indésirables hématologiques sous prophylaxie

71 Effets indésirables neurologiques

72 Cytomegalovirus glycoprotein-B vaccine with MF59 adjuvant in transplant recipients: a phase 2 randomised placebo-controlled trial Paul D Griffi ths, et al Lancet 2011; 377: 1256–63 67 patients received vaccine and 73 placebo Glycoprotein-B antibody titres were significantly increased in both seronegative (geometric mean titre (95% CI 6593–23 840) versus 86 (63–118) in recipients of placebo recipients; p<0·0001) and seropositive ( ; – ) versus (17 909–34 017); p<0·0001) recipients of vaccine. In those who developed viraemia after transplantation, glycoprotein-B antibody titres correlated inversely with duration of viraemia (p=0·0022). In the seronegative patients with seropositive donors, the duration of viraemia (p=0·0480) and number of days of ganciclovir treatment (p=0·0287) were reduced in vaccine recipients.

73 La résistance aux antiviraux « Low level » « High level » Sous GCV, Mutation UL97 apparaît en premier puis UL54 ( pol mutation) conférant une résistance accrue au GCV et CDV et Foscarnet

74 Résistance aux antiviraux u Suspecter si CV persistante ou croissante après 6 semaines de GCV ou maladie persistante après 2 semaines de plein traitement u Mutation gène UL97 (phosphotransférase) u Mutation gène UL54 de l ADN polymérase u Résistance croisée entre le GCV et le cidofovir/ foscarnet si mutation de UL97 et UL54 u Diagnostic précoce par PCR (recherche de mutations UL 97 et UL54) u Transplantation d organe (rein,cœur, poumon) u Traitement prolongé par GCV oral à faibles doses u Dépend de la concentration dantiviraux, de la charge virale et du degré dimmunosuppression u Maribavir ?

75 La prophylaxie est-elle coût-efficace ? u Données économiques provenant de létude de Lowance et al, N Engl J Med 1999 – Legendre Ch et al, Transplantation 2000 u La prophylaxie est efficace et coût-efficace dans le groupe des patients D+R- u Oui par rapport à un placebo u Vs traitement pré-emptif : dépend du cout de la PCR et du traitement antiviral

76 Can Preemptive Cytomegalovirus Monitoring Be As Effective As Universal Prophylaxis When Implemented As the Standard of Care in Patients at Moderate Risk? John W. McGillicuddy, Transplantation 2010;89: 1218–1223 u Pour une efficacité équivalente sur la maladie à CMV, u Cout du traitement prophylactique : assurance maladie u Alors que le cout du suivi virologique et des hospitalisations pour traitement pre emptif : système hospitalier

77 Prix des antiviraux Valaciclovir (ZELITREX): cp de 500mg : 1.94 euros prophylaxie CMV : 8g/j: 31.4 euros par jour Valganciclovir: 1 boite 60 cp: 1584,16 euros 2 cp /j 29,06 euros X 2 = euros Traitement curatif : euros Ganciclovir IV : flacon 500mg : 49.6 euros/ flacon

78 Discussion u Seule la prévention de linfection à CMV peut diminuer les conséquences immunologiques induites par lexpression des gènes très précoces et précoces du CMV u Interêt de la prophylaxie pour diminuer infections herpétiques et EBV u Prophylaxie chez les R- recommandée u Quel antiviral en prophylaxie ? – valganciclovir, valaciclovir, ganciclovir IV puis relais par voie orale u Durée optimale de la prophylaxie : –6 mois ??? –Prolongation de la prophylaxie ou trt pre emptif au-delà de 3 mois ? u Quel antiviral et quelle dose en pré-emptif? u Critères de traitement pré-emptif: valeur seuil de charge virale, état immunitaire? u Effet à long terme dune réplication virale persistante ? u Etude médico-économique indispensable chez les R+ prophylaxie vs trt pré emptif

79 u Reference : international consensus guideline.. Kotton,Transplantation, vol 89 n° 7, 15 avril 2010


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