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Bases anatomo-fonctionnelles de la dépression Fossati, P; Allilaire, J.F CNRS UMR 7593, Service de Psychiatrie dAdultes, GH Pitié-Salpétrière Paris.

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1 Bases anatomo-fonctionnelles de la dépression Fossati, P; Allilaire, J.F CNRS UMR 7593, Service de Psychiatrie dAdultes, GH Pitié-Salpétrière Paris

2 Hippocampus, Parahippocampal C Dorsal Anterior Cingulate Amygdala Orbital C, Ventrolateral PFC, Anterior Insula Ventral Anterior Cingulate Dorsal Medial / Anterolateral PFC Posterior Cingulate Ventral Striatum Medial Cerebellum Areas where neuropathological / morphometric changes reported Indicates direction of metabolic abnormality relative to control or Medial Thalamus ABNORMALITIES OF METABOLISM, STRUCTURE IN MDD Dorsal Caudate

3 Other Neuromorphometric Abnormalities in Mood Disorders Corpus callossal areas reduced in MDD and BD mothers and their high risk, female offspringCorpus callossal areas reduced in MDD and BD mothers and their high risk, female offspring Third ventricle enlarged in BDThird ventricle enlarged in BD –May implicate medial dorsal, paraventricular thalamic nuclei Raphe size (area stained by 8-OH-DPAT) decreased in depressed suicidesRaphe size (area stained by 8-OH-DPAT) decreased in depressed suicides Lateral ventricle enlargement in bipolar type I, psychotic, and late-onset depressionLateral ventricle enlargement in bipolar type I, psychotic, and late-onset depression * Reviewed in Drevets, Dialogues Clin Neurosci, 6(2): , 2004

4 Limitations to the Sensitivity of Neuroimaging Small effect size of abnormalities (generally < 1) –Low spatial resolution –Small signal size –Measurement variability –Anatomical variability Variability imposed by clinical/ biological heterogeneity within samples identified using current nomenclature Diagnostic specificity not established Sensitivity to medication effects Limited number of radioligands available

5 METABOLIC CHANGES ASSOCIATED WITH EFFECTIVE ANTIDEPRESSANT-DRUG TREATMENT Drevets et al, Eur Neuropsychoparmacology, 2002 & Neurobiological Found- ation of Mental Illness, Oxford, 2004; Kennedy et al Am J Psychiatry, 2001

6 METABOLIC CHANGES ASSOCIATED WITH EFFECTIVE ANTIDEPRESSANT-DRUG TREATMENT Drevets et al, Eur Neuropsychoparmacology, 2002 & Neurobiological Found- ation of Mental Illness, Oxford, 2004; Kennedy et al Am J Psychiatry, 2001

7 Treatment Effects on Ventral Prefrontal Cortex (PFC), Anterior Cingulate Cortex (ACC) Activity in MDD TreatmentChange: post- vs pre-Tx Brody et al 2001Paroxetine Buchsbaum et al 1997Setraline Ventral ACC Cohen et al 1992Phototherapy Medial Orbital C Drevets & Raichle 1992Desipramine Left VLPFC Drevets et al Setraline VLPFC and Orbital C, Ventral ACC Drevets et al 2002Citalopram VLPFC and Orbital C, Ventral ACC Duan et al. 2004Pramipexole VLPFC and Orbital C, Ventral ACC Ebert et al 1991Sleep deprivation Orbital C- responders Malizia et al. 1994Subcaudate Tractotomy Ventral PFC, Ventral ACC Mayberg et al 1999Various AD drugs Orbital/Ant insula, Ventral ACC Nobler et al 1994ECT Left VLPFC, responders Kennedy et al 2002Fluoxetine Left Lateral Orbital/ Ant insula Rubin et al 1994Nortriptyline or sertraline Left VLPFC, responders Trivedi et al 1994Fluoxetine Orbital C Wu et al 1992Sleep deprivation ACC, responders VLPFC, Orbital C

8 Models of Mood Disorders (II) Need to explain –recurrent and episodic nature of mood disorders –progressive nature of the disorder over time –persistent impairment in cognition and emotion regulation New Framework: impairment in structural plasticity and cellular resilience

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10 Structural findings in Bipolar Disorder (I) Increase of Amygdala volume Decrease of subgenual volume Change in left dorsal cingulate volume No change in temporal and hippocampus volume Whitematter hyperintensities in young patients

11 Structural findings in Bipolar Disorder (II) Contradictory findings –Definition of anatomical regions –Small samples –Sample heterogeneity bipolar I and II with or without psychotic symptoms Trait vs state –Comorbidity: alcohol or substance abuse –Treatment

12 Structural findings in Bipolar Disorder (III) Meta-Analysis (Mac Donald et al, Biol Psy, 2004) –Age between years –26 studies –404 patients –DSMIII-R or DSM-IV bipolar disorder –Recurrent illness

13 Structural findings in Bipolar Disorder (IV) Right lateral Ventricular enlargement Hippocampus normal (250 patients) Great heterogeneity and publication bias

14 Structural findings in Depression Whitematter hyperintensities in elderly Abnormalities in prefrontal cortex: orbital, medial, ventral and dorsolateral Reduction of subgenual volume Reduction of caudate nucleus Amygdala? Smaller hippocampal volume

15 Structural findings in Depression (II) Hippocampus atrophy –Length of illness and duration of depression (Sheline et al, 1999)

16 Structural findings in Depression (III) Hippocampus and contradictory findings –Duration of depression –Number of depressive episode (Mc Queen, 2003) –Treatment –Gender (women > men) –Sexual abuse –Slice thickness

17 Structural findings in Depression (IV) Meta-Analysis (Campbell et al, 2004) –434 patients and 379 controls –Age from 23 to 86 years Smaller hippocampus if analysis does not include amygdala

18 Summary of Structural Imaging studies Implication of a cortico-limbic network in depression and bipolar disorder Morphometric distinction within the affective spectrum: –Amygdala and Bipolar disorder –Hippocampus and depression Consistent with post-mortem studies: reduction in number, density and size of glia cells + /- neurons in the same neural network

19 Depression and hippocampus Cause of atrophy? Specificity of atrophy? Functional and clinical signification of atrophy?

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21 Cause of Hippocampus atrophy Tissue loss –Neuronal loss due to stress and steroids –Stress induced reduction of neurotrophic factor (CREB, BDNF) and neurogenesis –Glial loss due to glutamate toxicity

22 Specificity of the hippocampus atrophy Borderline Personality Disorder PTSD Depression Cushing s syndrome

23 Signification of the hippocampus atrophy Hippocampus function – Learning and Memory –Regulation of stress response - Emotion regulation

24 Signification of the hippocampus atrophy (II) Memory deficits and acute depression –Depression with HPA abnormalities –Patients with multiple episode compared to first episode (Fossati et al, 2004) Persistent deficits in euthymic phase associated with the number of depressive episode (Kessing et al, 1998) Correlation of memory deficits and hippocampus volume? Cortisol reduces blood flow in hippocampus during retrieval (De quervain, 2000)

25 Régulation émotionnelle Processus: –Maintien, diminution ou augmentation des réactions émotionnelles (expérience, expression) –Modulation de la réponse comportementale ou neurovégétative –Fonction sociale (ex. inhibition des réactions dagressivité, de colère; contextualisation des réponses émotionnelles)

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27 Capacité de régulation émotionnelle - niveau réflectif inférieur : processus automatiques (non conscients, capacités dadaptation, mécanismes de défense) - niveau réflectif supérieur : conscience des émotions et des émotions et pensées envers les émotions = mode méta-émotif - Processus cognitifs: réévaluation, suppression…. Mayer & Gaschke (1988); Charron et al. (2003)

28 Dérégulation Humeur DEPRESSION: TROUBLE MULTIDIMENSIONNEL Motor symptoms Symptômes végétatifs Symptômes moteurs Troubles cognitifs

29 Dérégulation de lhumeur et dépression Tristesse intense et durable Labilité de lhumeur Dysphorie

30 Expérience dinduction dune tristesse Méthodes –Scripts autobiographiques –Musique –films –Déplétion en tryptophane –TMS

31 + 4 z-score - 4 F9 Cg25 x= 0 pCg Cg25 hth Ant cd Cg25 F F9 Cg25 Healthy Volunteers Induced Sadness pCg hth Rt ins F9

32 Lévesque et al, 2003

33 + 4 z-score - 4 F9 Cg25 Depression Recovery Depressed Patients x= 0 pCg Cg25 hth Ant cd Cg25 F F9 Cg25 Healthy Volunteers Induced Sadness pCg hth Rt ins F9

34 Régulation de lhumeur et dépression (2) Tristesse aigue active les mêmes structures neurales impliquées dans la tristesse chronique de la dépression Régions Corticales (préfrontale) et Limbiques (subgénuale, hippocampe)

35 Vulnérabilité à la dépression Trait ou dimension de personnalité –Génétique –Environnement –Mesures de ces traits de personnalité: TCI or NEO Neuroticism: sensibilité accrue aux affects négatifs et un facteur de risque de nombreux états psychopathologiques

36 – + PASNAS Neutral Sad dlpf9 oF11 47 mF10 Ins pm6 pcg31 rcg24 dlpf Z= -12Z= 0Z= 24 Figure 1. Seed PLS LV1 Keightley et al, Neuroimage, 2003

37 - signal + Memory induced sadness/tearful PET F9 F10 F9 Cg F10 Rem UPD F9 Cg F10 Mood Induction in Depression Liotti et al, 2002

38 Résumé des études dinduction de lhumeur Tristesse aigüe normale et tristesse pathologique engagent les mêmes structures cérébrales Régions corticales, limbiques et paralimbiques (hippocampe, cingulum subgénual) Test dinduction de lhumeur révèle une vulnérabilité à la dépression

39 Cortex Médian Préfrontal (CMPF) Cortex préfrontal ventro-médian: intégration des émotions dans les processus de prise de décision (Damasio) Représentation des états dactivation périphérique du SNA (cardiovascular arousal; Critchley et al, 2000) Evaluation émotionnelle (Phan, 2002) Théories de lesprit (Gallagher et al, 2003)

40 Controls Depressed Anhedonia and depression

41 Goldapple et al 2003

42 Sommaire sur le CMPF dans la dépression CMPF: traitement selon une perspective personnelle des stimuli émotionnels Déprimés ont du mal à moduler lactivité du CMPF Activité anormale du CMPF: corrélat neuronal des biais de traitement dans la dépression

43 Contrôle cognitif Fonctions exécutives: planification, monitoring des erreurs, inhibition, allocation des ressources attentionnelles Régulation émotionnelle: distraction, rumination, changement de perspective….

44 Pochon, J.B., Levy, R., Fossati et al, PNAS, Subjects performed a letter variant of the « n-back » procedure, during fMRI scanning - the n-back tasks were performed in association with different monetary rewarding values (up to 240 ) v X t p P v t g n-back 100 % instruction performance temps

45 Humeur + Émotions anormales DEPRESSION: TROUBLE MULTIDIMENSIONNEL Motor symptoms Symptômes végétatifs Symptômes moteurs Troubles cognitifs

46 Population TémoinsDéprimés 29 ans 5 H / 5 F 14,6 ans Sex ratio Age Education Beck / MADRS Nb dépisodes 17,8 / 260 / ,8 ans 3 H / 7 F 14,7 ans 2,4 (1 - 4)

47 0-Back : 99,1% / 98,8% 2-Back : 80,9% / 78,7% 1-Back : 96% / 93,6% 3-Back : 75,6% / 74,6% 0-Back : Student t-test T= 0.24, ns Repeated-measures Anova (3x2) Pas deffet Groupe : F(1,18)=0.28, ns Effet complexité : F(2,17)=63.9, p<0.001 Pas dinteraction G x C : F(2,17)=0.13, ns

48 N.S. Repeated-measures Anova (3x2) Pas deffet groupe : F(1,18)=0.41, ns Effet complexité : F(2,17)=84.7, p<0.001 Pas dinteraction G x C : F(2,17)=0.23, ns

49 Effet principal du Groupe Two samples t-tests (contrastes 1vs0+2vs0+3vs0) p < 0.001, uncorrected ; cluster-size 5 voxels * Aucune activation pour la comparaison Témoins vs Déprimés Cluster-level : Prémoteur médian/ CCA (BA 6/32) : p=0.013 ; CPFDL (BA46) : p=0.046 ; Prémoteur/Broca (BA 6/44) : p=0.005

50 Résultats IRMf : Tâche N-Back Effet aléatoire Témoins Déprimés 1-Back2-Back3-Back Uncorrected; p< 0.001, cluster size 5 voxels

51 Résultats IRMf : Désactivations RFX Témoins Déprimés 1-Back2-Back3-Back Uncorrected; p< 0.001, cluster size : 5 voxels

52 Modulation du CPFVL avec laugmentation de la complexité CPFVL gauche – ROI 10 mm ( ) Augmentation de lactivité p/r au 0-Back Sujets témoinsPatients déprimés 0,13 0,29 0,36 0,16 0,26 0,28

53 Courbe HDR dans le CPFDL (BA 46) CPFDL gauche (BA46) – ROI 5 mm ( ) Augmentation de lactivité p/r au 0-Back Sujets témoinsPatients déprimés ,41 0,34 0,26 0,16 0,27 0,24

54 Modulation du CPFM avec laugmentation de la complexité CPFM – ROI 10 mm (0 54 3) Diminution de lactivité p/r au 0-Back Sujets témoinsPatients déprimés -0,32 -0,59 -0,62 -0,45 -0,38 -0,23

55 Résumé des études avec le n-back Sujet normal: effort cognitif associé avec des interactions cortico- limbiques Déprimé: interactions cortico- limbiques anormales lors dun effort cognitif

56 Interactions cortico- limbiques et dépression -dérégulation de lhumeur -Augmentation de la sensibilité à leffort cognitif -Biais Emotionnel: anomalie du CMPF

57 Biological Vulnerability Exogenous Stressors Brain Affective episode genetic gender temperament HPA, SERT treatment environment early insults life events acute v. chronic decompensation homeostasis phenotype Models of Mood disorders (1) family hx HPA reactivity gene polymorph NEO inventory brain lesions Adapted from Mayberg & Fossati, in press, 2004

58 Philipps et al, 2003

59 24a B Patients vs Controls Responders C Full Remission 24a Cg24a A Non-Responders Prognostic Marker: Rostral Cingulate Activity

60 Saxena et al, 2003

61 Parox-R PF9 mF10 oF11 Hpc Cg25 Cg24a aTh CBT-R Multiple Drug Failures PF9 mF10 oF11 Hpc Cg25 Cg24a aTh Baseline Path Differences with Response to Specific Interventions


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