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Coordination : Astrid Lièvre (Paris) Rédaction : Laetitia Dahan (Marseille) Olivier Dubreuil (Paris) Éric François (Nice) Astrid Lièvre (Paris)

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1 Coordination : Astrid Lièvre (Paris) Rédaction : Laetitia Dahan (Marseille) Olivier Dubreuil (Paris) Éric François (Nice) Astrid Lièvre (Paris)

2 Cancers de l'œsophage CHAPITRE I

3 Cancers de l'œsophage La chirurgie reste le traitement de référence des cancers de lœsophage localisés, mais la RCT est de plus en plus utilisée dans les formes localement évoluées (T3N+) Quen est-il pour les lésions localisées (stades I et II) ? Radiochimiothérapie néo-adjuvante versus chirurgie seule : étude de phase III randomisée FFCD-9901 ESMO Daprès Mariette C et al., abstr. 800 actualisé La Lettre du Cancérologue 1 Objectif principal : SG Objectifs secondaires : SSR, mortalité et morbidité post-op., de résection R0 4 à 6 sem. (n = 195) Inclusion Cancer de l'œsophage moyen résécable épidermoïde ou ADK de stade I ou II (TDM et écho.-endo.) Patients < 75 ans OMS 0-1 Perte de poids (< 15 %) R 1:1 CHIRURGIE (n = 84) CHIRURGIE (n = 97) 5-FU + Cis RT 45 Gy (n = 98) 5-FU 800 mg/m 2 /j J1-J4 Cisplatine 75 mg/m 2 à J1 ou J2 x 2 RT 45 Gy

4 Cancers de l'œsophage Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras : (hommes : > 80 % ; âge moyen : ans ; cancers épidermoïdes : > 65 % ; stade I : % ; stade IIA : 50 % ; stade IIB : %) 86 % des patients du bras RCT et 94 % de ceux du bras chirurgie ont finalement été opérés ESMO Daprès Mariette C et al., abstr. 800 actualisé La Lettre du Cancérologue 2 Suivi post-opératoire RCT + chirurgie (n = 84) Chirurgie (n = 97) p Mortalité post-opératoire à 30 jours, n (%) 6 (7,3) 1 (1,1)0,054 Morbidité post-opératoire, n (%) 37 (44,1) 45 (49,5) 0,18 Nombre moyen dadénopathies réséquées, n (%) 17,723,9< 0,001 Résection R0, n (%)81 (96,4)84 (92,3)0,33 RC histologique, n (%) 24 (28,6)-- Nombre total deffets secondaires plus important dans le bras RCT que dans le bras chirurgie (65 versus 34 % ; p = 0,003) Nombre deffets secondaires de grade 3/4 identique dans les 2 bras (63 versus 53 % ; p = 0,59)

5 Cancers de l'œsophage Survie globale ESMO Daprès Mariette C et al., abstr. 800 actualisé La Lettre du Cancérologue 3 RCT+chir: 31,8 [ ] Chir: 44,5 [ ] HR: 0.92 [ ] Patients vivants (%) Temps (mois) Chirurgie seule RCT + chirurgie 3612 HR = 0,92 ; IC 95 : 0,63-1, ,531,8

6 Cancers de l'œsophage Aucun sous-groupe ( ou > 60 ans, sexe, stade, N+ ou non) ne bénéficiait de la RCT néo-adjuvante Devant la très faible probabilité de démontrer une différence entre les 2 groupes, lessai a été interrompu prématurément, incluant 195 malades et non 380 comme prévu initialement ESMO Daprès Mariette C et al., abstr. 800 actualisé La Lettre du Cancérologue 4 RCT + Chirurgie (n = 84) Chirurgie (n = 97) pHR (IC 95 ) SG médiane, mois (extrêmes) 31,8 (25,2-72,5) 44,5 (29,8-59,1) 0,68 0,92 (0,63-1,35) SG à 3 ans (%)48,655,2 SSR médiane, mois (extrêmes) 24,6 (14,9-46,9) 26,0 (22,9-43,1) 0,98 1,01 (0,71-1,43) SSR à 3 ans (%)41,243,9

7 Cancers de l'œsophage Dans les cancers de lœsophage de stade I-II, la RCT néo-adjuvante : –Napporte aucun bénéfice en termes de SG et de SSR –Naugmente pas le taux de résection R0 malgré un taux de RC histologique élevé (28,6 %) démontrant son efficacité –Est associée à une mortalité post-opératoire plus importante (p = 0,054) –Donne plus deffets secondaires sans augmenter la toxicité de grade 3/4 Questions à explorer à lavenir : –Faut-il réserver un traitement néo-adjuvant aux patients N+ ? –Faut-il modifier la radiothérapie : utilisation de lIMRT avant chirurgie ? –Faut-il préférer un traitement par chimiothérapie néo-adjuvante seule ? Conclusion ESMO Daprès Mariette C et al., abstr. 800 actualisé La Lettre du Cancérologue 5

8 Cancers de l'œsophage 229 cancers de l'œsophage ou du cardia opérés (janvier juin 2007) Étude de limpact pronostique de la marge de résection circonférentielle Analyse multivariée : confirmation de la valeur pronostique indépendante de la marge circonférentielle (OR = 3,26) Impact de la qualité des marges circonférentielles après chirurgie ESMO Daprès Landau DB et al., abstr. 711 actualisé La Lettre du Cancérologue Marges (mm) nSG médiane, années (IC 95 ) n (T3) SG médiane (T3), années (IC 95 ) Positive451,2 (0,9-1,4)421,1 (0,7-1,4) < 1,0481,9 (1,4-3,2)391,5 (0,8-3,0) 1,0-1,9313,5 (2,0-non atteinte)262,1 (1,6-non atteinte) 2,0105Non atteinte256,1 (3,2-non atteinte) Survie globale pour les tumeurs T Patients vivants (%) 136 Temps (années) mm < 1 mm 1,0-1,9 mm > 2,0 mm 7524 p = < 0,0001 6

9 Cancers de l'estomac CHAPITRE II

10 Cancers de l'estomac DCX (J1 = J21) –Docétaxel 75 mg/m 2 à J1 –Cisplatine 60 mg/m 2 à J1 –Capécitabine mg/m 2 J1-J14 Docétaxel, cisplatine, capécitabine en péri-opératoire dans les adénocarcinomes œsogastriques : étude de phase II (AIO) ESMO 2010 – D'après Bichev D et al., abstr. 806 actualisé La Lettre du Cancérologue 7 Inclusion ADK œsogastrique de stade II-III opérable 3 DCX Objectif principal : taux de résection chirurgicale R0 CHIRURGIE

11 DCX faisable en péri-opératoire Taux élevé de neutropénie fébrile (G-CSF systématique ?) Résultats prometteurs : 14,6 % de RC histologique ; 91,8 % de résection R0 ESMO 2010 – D'après Bichev D et al., abstr. 806 actualisé La Lettre du Cancérologue 8 Patients (n)51 Âge, ans (extrêmes)65 (37-74) Localisation Jonction œsogastrique (%) Corps gastrique (%) 45,0 43,0 Us T3 (%)72,5 N + (%)80,0 Pré-opératoirePost-opératoire Patients ayant reçu 3 cycles (%)94,060,0 Neutropénie fébrile (%)22,53,6 Résection Taux de résection R0 (%) Non réséqué (%) R1 (%) R2 (%) 91,8 2,0 6,2 0 RC histologique (%)14,6 Complications post-opératoires* (%) 30,0 Cancers de l'estomac * Fistules anastomotiques (n = 6), hémorragie (n = 2), infections (n = 5), pneumothorax (n = 1).

12 Cancers de l'estomac Traitement complémentaire possible chez 17 patients : RCT (n = 7), chirurgie (n = 10 dont 6 R0) Protocole bien toléré sans décès toxique et avec une seule neutropénie fébrile Efficacité à confirmer face aux protocoles usuels TFOX dans les adénocarcinomes œsogastriques avancés : étude rétrospective defficacité et de tolérance ESMO Daprès Pernot S et al., abstr. 718 actualisé La Lettre du Cancérologue 9 TFOX (n = 38) Localement évolués MétastasesGlobal RC, n (%) RP, n (%) 2 (11,8) 8 (47,0) 2 (9,5) 9 (42,8) 4 (17,5) 17 (44,7) RO (%)10 (58,8)11 (52,4)21 (55,3) Maladie stable, n (%)4 (23,5)2 (9,5)6 (15,8) Non évaluable, n (%)2 (11,8)3 (14,3)5 (13,2) Total Nombre médian de cycles reçus : 6 (extrêmes : 1-24) Principales toxicités Hématologiques (neutropénie de grade 3/4 : 34,2 %) Neurologiques : 23,7 % Diarrhées, asthénie, alopécie, etc. Évaluation tous les 4 cycles TFOX (J1 = J14) –Docétaxel 50 mg/m 2 à J1 –Oxaliplatine 85 mg/m 2 à J1 –5-FU en continu mg/m 2 (48 h)

13 Cancers de l'estomac Essai stratégique de phase III intergroupe français (FNCLCC-GERCOR-FFCD) ECX puis FOLFIRI versus FOLFIRI puis ECX ESMO Daprès Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé La Lettre du Cancérologue 10 Inclusion ADK de l'estomac ou cardia non pré-traité ECX (jusquà PD) FOLFIRI FOLFIRI (jusquà PD) ECX Stratification Mesurable ou non OMS 0-1 ou 2 (R)CT adj ou non Linite ou non Estomac ou cardia Centre Objectif principal : TTF1 (TTF après L1) Objectifs secondaires : SSP, SG, RO, QdV, tolérance, TTF2 R 1:1 (n = 209) (n = 207) J1 = J21 ECX –Épirubicine 50 mg/m 2 à J1 –Cisplatine 60 mg/m 2 à J1 –Capécitabine 1 g/m 2 x 2/j J2-J15 FOLFIRI –Irinotécan 180 mg/m 2 à J1 –Acide folinique 400 mg/m 2 à J1 –5-FU en continu mg/m 2 (46 h) J1 = J14

14 Cancers de l'estomac Tolérance ESMO Daprès Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé La Lettre du Cancérologue 11 ECX L1 FOLFIRI L1 p Toxicités non hématologiques Grade 0/2 (%) Grade 3/4 (%) NA (%) 40,0 58,0 2,0 44,0 55,0 1,0 0,45 Toxicités hématologiques Grade 0/2 (%) Grade 3/4 (%) NA (%) 30,5 65,5 3,0 61,0 37,0 2,0 < 0,0001 Décès toxiques (%)3,52,5

15 Cancers de l'estomac La séquence FOLFIRI puis ECX doit être préférée à la séquence inverse puisque à survie égale elle procure un meilleur TTF et est mieux tolérée Efficacité ESMO Daprès Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé La Lettre du Cancérologue 12 ECX FOLFIRI (n = 209) FOLFIRI ECX (n = 207) p Durée de traitement médiane (mois) L1 L2 3,0 2,3 4,8 1,2 0,002 0,03 TTF, mois (extrêmes)4,2 (3,5-4,6)5,1 (4,5-5,7)0,008 SSP médiane, mois (extrêmes)5,3 (4,5-6,3)5,7 (5,2-6,7)0,96 SG médiane, mois (extrêmes)9,5 (8,8-11,1)9,7 (8,5-11,3)0,95

16 Cancers de l'estomac Temps jusqu'à échappement thérapeutique ESMO Daprès Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé La Lettre du Cancérologue 13 FOLFIRI ECX TTF (%) Temps (mois) ECX FOLFIRI 4,25,1 Le FOLFIRI est une option thérapeutique valide en L1 du cancer gastrique avancé

17 Cancers de l'estomac Objectifs secondaires : –SSP améliorée par le bév en Amérique (HR = 0,65 ; IC 95 : 0,46-0,93) et en Europe (HR = 0,71 ; IC 95 : 0,54-0,93), mais pas en Asie (HR = 0,92 ; IC 95 : 0,74-1,14) –Taux de RO amélioré par le bév en Europe (HR = 1,79 ; IC 95 : 1,02-3,15, mais pas en Amérique (HR = 1,75 ; IC 95 : 0,83-1,97), ni en Asie (HR = 1,10 ; IC 95 : 0,69-1,77) Bévacizumab et cancer de lestomac : mise à jour de létude de phase III AVAGAST ESMO Daprès Van Cutsem E et al., abstr. 713 actualisé La Lettre du Cancérologue 14 RégionPatients inclus (n) Patients traités par L2 (n) % Asie Europe Amérique Pourrait expliquer les différences de SG entre les régions Pas de différence significative de SG (Kang Y et al., J Clin Oncol 2010 : LBA 4007) Mais différences interrégionales : –Amérique (Nord + Sud) : HR = 0,63 –Europe : HR = 0,85 –Asie : HR = 0,97 Capécitabine + cisplatine + bévacizumab R 1:1 Capécitabine + cisplatine + placebo L1 (n = 774) Capécitabine mg/m 2 J1-J14 Cisplatine 80 mg/m 2 à J1 (6 cycles max) Bévacizumab 7,5 mg/kg à J1

18 Cancers du pancréas CHAPITRE III

19 Cancers du pancréas Objectif principal : SG Objectifs secondaires : RO (RECIST), SSP, toxicité, QdV Statistiques : inclusion de 360 patients pour montrer une augmentation de la SG de 7 à 10 mois, analyse en intention de traiter Phase III randomisée comparant le FOLFIRINOX à la gemcitabine en première ligne Résultats finaux de lessai PRODIGE 4/ACCORD 11 ESMO Daprès Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé La Lettre du Cancérologue 15 Inclusion ADK du pancréas métastatique OMS 0 ou 1 1 re ligne Bili < 1,5 N FOLFIRINOX Gemcitabine R 1:1 (n = 171) FOLFIRINOX (J1 = J14) –Oxaliplatine 85 mg/m 2 à J1 –Irinotécan 180 mg/m 2 à J1 –5-FU bolus 400 mg/m 2 à J1 –Acide folinique 400 mg/m 2 à J1 –5-FU en continu mg/m 2 (46 h) Gemcitabine mg/m 2, 7 sem./8 puis 3 sem./4

20 Cancers du pancréas Inclusions de janvier 2005 à octobre 2009 Arrêt après 342 patients, analyse intermédiaire positive 273 décès (79,8 %) ESMO Daprès Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé La Lettre du Cancérologue 16 Caractéristiques des patientsFOLFIRINOX (n = 171)Gemcitabine (n = 171)p Âge, ans (extrêmes)61 (25-76)61 (34-75)NS Sexe masculin, n (%)106 (62,0)105 (61,4)NS OMS 0, n (%) 1, n (%) 64 (37,4) 106 (62,0) 66 (38,6) 105 (61,4) NS Localisation tumorale Céphalique, n (%) Autre (corps, queue), n (%) 67 (39,2) 104 (60,8) 63 (36,8) 108 (63,2) NS Prothèse biliaire, n (%)27 (15,8)22 (12,9)NS Site métastatique Foie, n (%) Ganglions, n (%) Poumons, n (%) Péritoine, n (%) 149 (88,2) 48 (28,4) 33 (19,5) 150 (87,7) 39 (22,8) 49 (28,7) 32 (18,7) NS 0,049 NS

21 Cancers du pancréas 42,5 % de G-CSF dans le bras FOLFIRINOX versus 5,3 % dans le bras gemcitabine Pas de différence de QdV Tolérance ESMO Daprès Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé La Lettre du Cancérologue 17 Toxicité (grade 3/4) FOLFIRINOX (n = 167) Gemcitabine (n = 169) p Neutropénie (%) Neutropénie fébrile (%) Thrombopénie (%) Neuropathie (%) Diarrhées (%) 45,7 5,4 9,1 9 12,8 18,7 0,6 2,4 0 1,2 0,0001 0,009 0,008 0,0001

22 Cancers du pancréas Résultats ESMO Daprès Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé La Lettre du Cancérologue 18 FOLFIRINOX (n = 171)Gem (n = 171)p RO (%)31,69,40,0001 Contrôle de la maladie (%)70,250,90,0003 SSP (mois)6,43,3< 0,0001 SG (mois) SG à 1 an (%) SG à 18 mois (%) 11,1 48,4 18,6 6,8 20,6 6,0 < 0,0001 Survie sans progression 100 Patients sans progression (%) Temps (mois) HR = 0,47 ; IC 95 : 0,37-0,59 ; p < 0,0001 Survie globale Gemcitabine FOLFIRINOX Patients vivants (%) Temps (mois) HR = 0,57 ; IC 95 : 0,45-0,73 ; p < 0,0001 Gemcitabine FOLFIRINOX

23 Cancers du pancréas Gemcitabine + erlotinib versus capécitabine + erlotinib : étude randomisée de phase III avec cross-over (AIO) ESMO Daprès Boeck S et al., abstr. 739 actualisé La Lettre du Cancérologue 19 L1 Stratification par centre et stade (LA vs méta) Objectif principal : TTF Objectifs secondaires : RO, TTF1, SG, toxicité, QdV Gem + erlo CapCap + erlo Gemp TTF2 médiane (mois)4,24,40,43 SG médiane (mois)6,66,90,78 Résultats globaux de survie Gemcitabine + erlotinib Capécitabine R 1:1 Capécitabine + erlotinib Gemcitabine (n = 147) (n = 132) Gemcitabine mg/m 2, 7 sem./8 puis 3 sem./4 Capécitabine mg/m 2 x 2/j J1-J14 (J1 = J21) Erlotinib 150 mg/m 2 p.o.

24 Cancers du pancréas Équivalence des 2 séquences thérapeutiques (Gem + Erlo Cap ou Cap + erlo Gem) Rash et SMP = facteurs de bon pronostic, de même que labsence de mutation de KRAS Survie globale en fonction du stade, de la toxicité et du KRAS ESMO Daprès Boeck S et al., abstr. 739 actualisé La Lettre du Cancérologue 20 Temps jusquà échappement thérapeutique après L2 en fonction du SMP SG médiane (mois) p Stade tumoral Localement avancé Métastatique 10,5 6,2 0,0011 Rash cutané Oui (I-IV) Non 8,7 3,7 < 0,0001 SMP Oui (I-IV) Non 9,6 5,7 0,0051 Statut de KRAS KRAS sauvage KRAS muté 8,0 6,6 0,011 TTF2 (mois) p SMP Oui (I-IV) Non 7,2 4,1 0,0004 SMP : syndrome main-pied.

25 Cancers du pancréas Adénocarcinome du pancréas avec cibles mesurables en RECIST FOLFIRINOX après gemcitabine L1 (janvier 2003 – novembre 2009) FOLFIRINOX en deuxième ligne : résultats dune étude rétrospective unicentrique française ESMO 2010 – D'après Assaf E et al., abstr. 740 actualisé La Lettre du Cancérologue FOLFIRINOX en L2 faisable et taux de réponse intéressant Mérite une étude de phase III, de stratégie ? Patients (n)27 Âge, ans (extrêmes)63 (45-83) Chirurgie antérieure, n (%)10 (37,0) Gem adjuvant, n (%)6 (22,2) OMS (50,6) 9 (33,0) 3 (11,0) Réponse RO, n (%) Maladie stable, n (%) 5 (19,0) 12 (44,0) Bénéfice clinique (%)55,0 SSP médiane, mois (extrêmes) 5,4 (0,7-25,5) SG médiane, mois (extrêmes) 8,5 (0-26,0) 21

26 Cancers des voies biliaires CHAPITRE IV

27 Cancers des voies biliaires Thérapie photodynamique (PDT) = perfusion dun photosensibilisant qui, se logeant préférentiellement dans les cellules tumorales, va permettre la destruction de celles-ci sous laction de la lumière PDT associée à une amélioration du drainage biliaire, de la QdV et de la SG par rapport au drainage biliaire seul dans une étude (Ortner ME et al., Gastroenterology 2003) Prothèse biliaire avec ou sans thérapie photodynamique : étude de phase III multicentrique randomisée Photostent-02 ESMO Daprès Pereira SP et al., abstr. 802 actualisé La Lettre du Cancérologue 22 R 1:1 Inclusion Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique Bismuth II-III, non résécable OMS 0-3 Espérance de vie > 12 sem. Drainage biliaire adéquat Drainage biliaire (voie endoscopique ou percutanée) Drainage biliaire + PDT (n = 240) PDT : porfimère sodique 2 mg/kg i.v. (48 h avant activation) puis pose de prothèse biliaire Objectif principal : SG

28 Cancers des voies biliaires 92 patients inclus (essai fermé suite à une analyse par un comité indépendant) 2 groupes bien équilibrés (métastatique : 33 %, vésicule : 10 %) Suivi médian : 5 mois ESMO Daprès Pereira SP et al., abstr. 802 actualisé La Lettre du Cancérologue 23 Pas de différence significative en termes de SSP (3,4 mois avec PDT versus 4,2 mois ; HR = 1,37 ; IC 95 : 0,86-2,18 ; p = 0,18 Effets secondaires globalement comparables dans les 2 groupes Patients vivants (%) 0615 Temps (mois) Drainage seul PDT + drainage 123 HR = 1,98 ; IC 95 : 1,18-3,31 ; p = 0, ,26,1 Survie globale

29 Cancers des voies biliaires Cet essai montre labsence de bénéfice de la PDT en plus du drainage biliaire dans les cholangiocarcinomes non résécables La SG, inférieure dans le bras PDT, pourrait sexpliquer par la CT reçue par les patients après le drainage biliaire avec ou sans PDT –26,1 % des patients du bras PDT versus 45,7 % des patients du bras drainage seul ont reçu une chimiothérapie après (p = 0,050) –5 des 12 patients du bras PDT ont reçu un autre protocole que les "standards" (gemcitabine ou gemcitabine + cisplatine) –Le délai entre la randomisation et le début de la CT était de 36 jours dans le bras drainage seul versus 102 jours dans le bras PDT (p = 0,002) –La SG des patients traités par CT a été significativement supérieure à celle des patients non traités par CT (HR = 1,65 ; IC 95 : 0,97-2,78 ; p = 0,062) ESMO Daprès Pereira SP et al., abstr. 802 actualisé La Lettre du Cancérologue 24

30 Cancers colorectaux métastatiques : traitement CHAPITRE V

31 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Microsphères produites à partir d'alcool polyvinylique, permettant de fixer lirinotécan Administration par voie i.a. dans lartère vascularisant les métastases, qui est ensuite embolisée Étude de phase III randomisée italienne Objectif principal : augmenter la SG médiane de 40 % à 2 ans Chimioembolisation de métastases hépatiques avec des microsphères chargées dirinotécan versus FOLFIRI ESMO Daprès Fiorentini G et al., abstr. 588 actualisé La Lettre du Cancérologue Inclusion PD sous CT systémique Chimioembolisation DEBIRI (x 2 à 1 mois dintervalle) FOLFIRI (x 8) R 1:1 (n = 36) (n = 38) Au moins 2 lignes de CT antérieures 25 DEBIRI : Drug-Eluting Beads + iri. (n = 74) J1 = J15

32 Toxicités aiguës du DEBIRI comprenant principalement des douleurs aiguës (30 % de grade 3), des vomissements (25 %) et des asthénies (20 %), malgré les multiples traitements prophylactiques associés (hydratation, morphine, lidocaïne, antibiothérapie, corticothérapie et sétrons) Résultats ESMO Daprès Fiorentini G et al., abstr. 588 actualisé La Lettre du Cancérologue Bras SG médiane (jours) Taux de réponse (%) SSP médiane (jours) Toxicité aiguë (grade 2/3) [%] Toxicité tardive (grade 2) [%] Amélioration de la QdV* Coût par patient () DEBIRI (n = 36) (x 2D) FOLFIRI (n = 38) (x 8CT) Cancers colorectaux métastatiques : traitement * Score dEdmonton en pourcentage par rapport à la baseline. Suivi médian : 24 mois (extrêmes : mois). 26

33 Amélioration de la SG et de la SSP avec le DEBIRI (versus FOLFIRI) en L2 ou L3 daprès les auteurs (HR et p non précisés !) : –Amélioration de la SG de 43 % à 2 ans Toxicité aiguë plus importante mais peu de toxicité chronique et coût inférieur du DEBIRI Survie globale ESMO Daprès Fiorentini G et al., abstr. 588 actualisé La Lettre du Cancérologue Survie sans progression DEBIRI FOLFIRI Patients vivants (%) DEBIRI FOLFIRI Patients sans progression (%) Cancers colorectaux métastatiques : traitement Traitement prometteur, pour les patients avec MH isolée ou pour ceux avec MH + métastases extra-hépatiques en association avec un traitement systémique Quand lutiliser ? En L1 chez des patients sélectionnés ? Chez les patients chimio- résistants ? 27 Temps (jours)

34 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Dans cette étude, lajout du bévacizumab au FOLFOX ou au FOLFIRI ne semble pas modifier la RO ni la SG, mais de nombreuses données sont manquantes (% FOLFIRI ou FOLFOX, poursuite du bévacizumab après PD, quel traitement en L2, SSP…) FOLFOX ou FOLFIRI avec ou sans bévacizumab : une étude de phase III randomisée grecque surprenante… ESMO Daprès Stathopoulos GP et al., abstr. 606 actualisé La Lettre du Cancérologue 28 (n = 108) (n = 114) R 1:1 Inclusion Patients non pré-traités FOLFOX ou FOLFIRI + bévacizumab FOLFOX ou FOLFIRI FOLFOX ou FOLFIRI + bév n (%) FOLFOX ou FOLFIRI n (%) Patients (n) RC-- RP42 (36,8)38 (35,2) SD50 (43,9)50 (46,3) Survie globale Patients vivants (%) Temps (mois) Sans bév Avec bév p = 0,13 80 (n = 222)

35 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Cediranib (AZD2171) = ITK de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT Objectifs principaux : SG et SSP Objectifs secondaires : RO, durée de réponse, taux de résection de MH, incidence des complications de cicatrisation, tolérance Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras ; 55 et 57 % des patients de chaque bras ont reçu du XELOX (et non du FOLFOX) associé au cediranib FOLFOX ou XELOX + cediranib ou placebo : essai de phase III randomisé international HORIZON II ESMO Daprès Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualisé La Lettre du Cancérologue 29 FOLFOX ou XELOX + cediranib FOLFOX ou XELOX + placebo R 2:1 Inclusion CCRm non pré-traité avec un OMS de 0-1 (septembre août 2008) (n = 358) (n = 502) Cediranib 20 mg p.o.

36 Cancers colorectaux métastatiques : traitement ESMO Daprès Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualisé La Lettre du Cancérologue 30 Survie sans progressionSurvie globale Patients sans progression (%) Patients vivants (%) Cediranib 20 mg (n = 502) Placebo (n = 358) SSP médiane, (mois)8,68,2 SSP à 6 mois (%)69,161,7 SSP à 12 mois (%)25,318,9 Cediranib 20 mg (n = 502) Placebo (n = 358) SG médiane, (mois)19,718,9 Décès, n (%)233 (57,3)234 (65,4) SG à 12 mois (%)71,471,6 SG à 24 mois (%)40,939, Placebo 0 Cediranib 20 mg Temps (mois) HR = 0,84 ; IC 95 : 0,73-0,98 ; p = 0, Placebo 0 Cediranib 20 mg Temps (mois) HR = 0,94 ; IC 95 : 0,79-1,12 ; p = 0,57

37 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Toxicité de grade 3/4 plus fréquente dans le bras cediranib (77,8 versus 62,0 %) Effets indésirables graves plus fréquents dans le bras cediranib (40,8 versus 29,3 %) –Diarrhées (21 versus 8%), neutropénie (15,8 versus 10,6 %), thrombopénie (12,6 versus 7 %) et HTA (11 versus 2 %) de grade 3/4 Résultats décevants Au prix dune toxicité plus importante, le cediranib na permis quune amélioration de la SSP mais non de la SG (autre objectif principal de létude), de la réponse et du taux de résection des métastases hépatiques Réponse et taux de résection des métastases hépatiques ESMO Daprès Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualisé La Lettre du Cancérologue 31 Cediranib 20 mgplaceboHR (IC 95 )p RO (%)50,649,71,02 (0,77-1,34)0,90 SD (%)35,733,2 Durée de réponse (mois)8,56,9 Taux de résection de MH (%) Tous les patients Patients avec MH isolées 5,4 10,1 6,3 12,0 0,85 (0,44-1,67)0,63

38 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Cediranib (AZD2171) = ITK de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT Objectifs principaux : SSP (étude de non-infériorité prévue si supériorité du cediranib non démontrée) Objectifs secondaires : RO, SG, durée de réponse, QdV, tolérance Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras FOLFOX6m + cediranib ou bévacizumab : essai de phase III randomisé international HORIZON III ESMO Daprès Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé La Lettre du Cancérologue 32 FOLFOX6m + cediranib FOLFOX6m + bévacizumab R 1:1 Stratification OMS : 0 versus 1-2 Albumine : < ou 40 g/L PAL : < ou 160 U/L (n = 358) (n = 502) Inclusion CCRm non pré-traité OMS 0-2 (n = 1 422) J1 = J14 Cediranib 20 mg p.o. Bévacizumab en continu 5 mg/kg

39 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Survie sans progression ESMO Daprès Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé La Lettre du Cancérologue mFOLFOX6 + bévacizumab 0 mFOLFOX6 + cediranib Temps (mois) Patients sans progression (%) ,910, HR = 1,10 p = 0,12 SSP médiane –Cediranib 9,9 mois –Bévacizumab 10,3 mois Analyse de non-infériorité –IC 95 : 0,97-1,25 –Limite requise < 1,2

40 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Traitement de L2 (bras cediranib et bévacizumab respectivement ) : –Administré chez 44 et 41 % des patients (comprenant de lirinotécan dans 90 % des cas) –Associé à du bévacizumab dans 5,5 et 5,3 % des cas –Associé à du cétuximab dans 8 et 6,8 % des cas Réponse objective et survie globale ESMO Daprès Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé La Lettre du Cancérologue 34 Cediranib (n = 709) Bévacizumab (n = 713) HR (IC 95 )p RO (%) SD (%) 46,3 36,5 47,3 37,6 0,960,67 Durée de réponse (mois)8,69,6-- SG médiane (mois)*22,821,30,94 (0,79-1,12)0,54 * Analyse intermédiaire (après un suivi médian de 14 mois)

41 Cancers colorectaux métastatiques : traitement La QdV était moins bonne dans le bras cediranib : temps jusquà altération de lindex symptomatique FACT-C plus court (HR = 1,36 ; p < 0,0001) Tolérance ESMO Daprès Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé La Lettre du Cancérologue 35 Cediranib (n = 705) Bév (n = 704) Toxicité de grade 3/4 (%) Neutropénie Diarrhées Asthénie HTA 77,4 31,8 13,8 7,8 7,0 66,9 23,6 5,8 4,8 4,1 Effets indésirables graves (%) Décès toxiques (%) 39 2,7 32,8 3,3 Effets indésirables ayant conduit à : Réduction dose du cediranib (%) Arrêt du cediranib (%) Arrêt temporaire de la CT (%) 6,1 33,6 60,7 1,6 23,7 47,3

42 Cancers colorectaux métastatiques : traitement En première ligne du CCRm, le cediranib : –Ne fait pas mieux que le bévacizumab en termes de SSP, de SG et de RO –Na pas démontré sa non-infériorité par rapport au bévacizumab –Est plus toxique que le bévacizumab, ce qui a entraîné une diminution de la dose-intensité du FOLFOX6 dans ce bras –Est associé à une moins bonne QdV Le bévacizumab reste donc lantiangiogénique de référence Conclusion ESMO Daprès Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé La Lettre du Cancérologue 36

43 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Objectif principal : taux de réponse (RECIST) Objectifs secondaires : SSP, contrôle tumoral (RO + SD), tolérance, toxicité de grade 3/4 CCRm en première ligne : étude de phase II randomisée AIO KRK-0204X XELIRI + cétuximab versus XELOX + cétuximab ESMO Daprès Stintzing S et al., abstr. 582 actualisé La Lettre du Cancérologue 37 XELIRI + cétuximab XELOX + cétuximab (n = 89) (n = 88) R 1:1 J1 = J21 XELIRI –Capécitabine 800 mg/m 2 J1-J14 –Irinotécan 200 mg/m 2 à J1 XELOX –Capécitabine mg/m 2 x 2/j à J1 –Oxaliplatine 130 mg/m 2 Cétuximab hebdomadaire 250 mg/m 2 à J1 puis 250 mg/m 2 /sem.

44 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Conclusion : résultats décevants La capécitabine est-elle la meilleure fluoropyrimidine à associer au cétuximab ? ESMO Daprès Stintzing S et al., abstr. 582 actualisé La Lettre du Cancérologue 38 Patients (n) Réponse (%) SSP médiane (mois) SG médiane (mois) Analyse en intention de traiter XELIRI + cétuximab XELOX + cétuximab ,1 47,7 6,1 7,1 21,1 25,5 KRAS sauvage XELIRI + cétuximab XELOX + cétuximab ,2 7,1 22,1 23,5 KRAS muté XELIRI + cétuximab XELOX + cétuximab ,8 6,5 17,9 18,8 Résultats

45 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Étude de phase III NORDIC VII : 5-FU bolus + oxaliplatine avec ou sans cétuximab ESMO Daprès Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé La Lettre du Cancérologue 39 Stratification par centre A (n = 185) B (n = 194) C (n = 187) R 1:1:1 Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : RO, résection de MH, tolérance, SG, QdV 5-FU + acide folinique Oxaliplatine 5-FU + acide folinique Oxaliplatine Cétuximab 5-FU + acide folinique Oxaliplatine 5-FU + acide folinique Oxaliplatine Cétuximab FLOX – 5-FU bolus 500 mg/m² – Acide folinique 60 mg/m² à J1 et J2 – Oxaliplatine 85 mg/m² à J1 (J1 = J14) Cétuximab 400 mg/m² à J1 puis 250 mg/m² hebdomadaire

46 Cancers colorectaux métastatiques : traitement –Toxicité de grade 3/4 identique dans les groupes A et B, hormis le taux de diarrhées (10 versus 17 %), la toxicité cutanée (1 versus 22 %) et les réactions allergiques (3 versus 7 %) Résultats en intention de traiter de survie globale et de réponse objective ESMO Daprès Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé La Lettre du Cancérologue 40 7, Patients sans progression (%) Temps (mois) B versus A : HR = 0,89 ; IC 95 : 0,72-1,11 ; p = 0, ,3 7,3 A (n = 185) B (n = 194) C (n =187) p (B versus A) p (C versus A) RO (%) ,15- Résection MH R0 (%) SSP médiane (mois) 7,98,37,30,31- SG médiane (mois) 20,419,720,30,670,79 C B A

47 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Il nexistait pas non plus de différence entre les bras A et B en fonction du statut KRAS concernant : –la réponse : 47 et 46 % chez les KRAS sauvage versus 40 et 49 % chez les KRAS muté –la SG : 22,0 et 20,1 mois chez les KRAS sauvage versus 20,4 et 21,1 mois chez les KRAS muté Raisons de ces résultats négatifs ? (schéma FLOX avec 5-FU bolus = mauvais partenaire du cétuximab ? Manque de puissance pour lanalyse selon KRAS ?) Survie sans progression en fonction du statut KRAS ESMO Daprès Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé La Lettre du Cancérologue Patients sans progression (%) Temps (mois) HR = 1,07 ; IC 95 : 0,79-1,45 ; p = 0, ,98,7 KRAS sauvage Patients sans progression (%) Temps (mois) HR = 0,71 ; IC 95 : 0,50-1,03 ; p = 0, KRAS muté A B 9,27,8 A B

48 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Confirmation de la valeur pronostique péjorative des mutations de BRAF ESMO Daprès Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé La Lettre du Cancérologue 42 Confirmation de la validité dune chimiothérapie intermittente –Aucune différence significative entre le bras C (traitement intermittent) et le bras A (traitement continu) en termes de RO, de SSP et de SG RO (%) SSP médiane (mois) SG médiane (mois) BRAF muté (n = 55)20,05,19,5 BRAF sauvage (n = 402)50,08,320,0 p< 0,001

49 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Panitumumab : 9 mg/kg, irinotécan : 350 mg/m 2 (J1-J21) [CT de L1 à base de fluoropyrimidine, sans plus de précision] Objectif principal : taux de RO (RECIST) 85 patients inclus (avant la connaissance de la valeur prédictive du statut KRAS) Panitumumab + irinotécan toutes les 3 semaines en deuxième ligne : étude de phase II multicentrique espagnole non randomisée ESMO Daprès Gomez A et al., abstr. 583 actualisé La Lettre du Cancérologue 43 RO, % (IC 95 )22,6 (12,3-36,2) SSP médiane, mois (IC 95 )4,5 (2,1-8,4) SG médiane, mois (IC 95 )15,1 (4,5-22,5) Toxicités de grade 3/4 (%) Diarrhées (%) Acné (%) Asthénie (%) Neutropénie (%) 86,0 35,9 32,1 18,9 13,2 Résultats chez les patients KRAS sauvage (n = 53)

50 Cancers colorectaux métastatiques : traitement Évaluation de la reproductibilité inter-observateur (abstr. 590) –Évaluation des 74 premiers patients inclus dans le protocole PETACC 8 (FOLFOX versus FOLFOX + cétuximab) par 3 pathologistes différents –Pas de concordance dans 16 cas (22 %) avec au moins 1 pathologiste –Concordance entre les 3 pathologistes dans 58 cas (78 %) –Discordance bien distribuée entre les 3 pathologistes Y a t-il encore un intérêt à évaluer le statut EGFR en IHC ? ESMO Daprès Julié C et al., abstr. 590 ; Metges JP et al., abstr. 591 actualisés La Lettre du Cancérologue 44

51 Cancers colorectaux métastatiques : traitement ESMO Daprès Julié C et al., abstr. 590 ; Metges JP et al., abstr. 591 actualisés La Lettre du Cancérologue 45 Survie globale Patients vivants (%) Temps (mois) DAKO EGFR positive DAKO EGFR négative Impact du statut EGFR sur la réponse au traitement (abstr. 591) –Évaluation du statut EGFR chez 329 patients traités par cétuximab, par 3 kits –Discordance entre les 3 tests mais non significative –Pas de différence en SG chez les patients EGFR+ et EGFR– Statut EGFR en IHC dépendant de la technique utilisée et du pathologiste, sans impact sur lefficacité À ne plus pratiquer… Y a t-il encore un intérêt à évaluer le statut EGFR en IHC ?

52 Cancers colorectaux : sujets âgés CHAPITRE VI

53 Cancers colorectaux : sujets âgés Efficacité du cétuximab chez le sujet âgé : étude observationnelle chez des patients pré-traités par irinotécan ESMO Daprès Jehn P et al., abstr. 601 actualisé La Lettre du Cancérologue ans (n = 247) > 65 ans (n = 250) SSP médiane (mois)4,05,0 Résection secondaire de métastases (%)4,54,4 65 ans 40 RC > 65 ans RPSDPD Efficacité et tolérance identiques dans les 2 groupes, hormis une toxicité cutanée de grade 2/4 plus fréquente chez les patients > 65 ans (55 versus 44 % ; p < 0,05) Patients (%) Meilleure réponse 1,6 3,2 36,4 33,2 31,6 35,2 23,9 20,8

54 Cancers colorectaux : sujets âgés Cette analyse confirme la même efficacité de lassociation FOLFIRI/FOLFOX + cétuximab chez les patients 70 ans que chez les patients plus jeunes Analyse combinée des études CRYSTAL et OPUS en fonction de lâge ESMO Daprès Folprecht G et al., abstr. 597 actualisé La Lettre du Cancérologue 47 < 70 ans 70 ans CT (n = 380) CT + cét (n = 320) CT (n = 67) CT + cét (n = 78) SSP (IC 95 ) 20,2 (18,6-22,0) 23,6 (20,7-26,8) 15,1 (12,6-18,8) 23,3 (16,8-25,7) HR (IC 95 ) 0,79 (0,67-0,94) 0,85 (0,58-1,23) p0,00820,38 Les tests sont non significatifs pour linteraction traitement-âge concernant la réponse, la SSP et la SG Patients sans progression (%) 4816 Temps (mois) CT < 70 CT 70 CT + cét < 70 CT + cét Survie sans progression

55 Cancers colorectaux : sujets âgés Sujets âgés : oxaliplatine en adjuvant ? Oui, mais avec de la capécitabine… ESMO Daprès Haller D et al., abstr. 641 ; Twelves C et al., abstr 642 actualisés La Lettre du Cancérologue 48 HR (IC 95 ) SSPSG Analyse ACCENT < 70 ans (n = 3 877), HR (IC 95 ) 70 ans (n = 703), HR (IC 95 ) 0,77 (0,68-0,86) 1,04 (0,80-1,35) 0,81 (0,71-0,93) 1,19 (0,90-1,57) Interaction âge-traitementp = 0,016p = 0,037 XELOXA (NO 16968) < 70 ans (n = 1 477), HR (IC 95 ) 70 ans (n = 409), HR (IC 95 ) 0,79 (0,66-0,94) 0,87 (0,63-1,18) 0,86 (0,69-1,08) 0,94 (0,66-1,34) Interaction âge-traitementp = 0,622p = 0,706 X-ACT < 70 ans (n = 1 589), HR (IC 95 ) 70 ans (n = 386), HR (IC 95 ) 0,87 (0,75-1,00) 0,97 (0,72-1,31) 0,86 (0,72-1,02) 0,91 (0,65-1,26) Interaction âge-traitementp = 0,050p = 0,08 Labsence de bénéfice de la CT adjuvante par 5-FU + oxaliplatine rapportée par létude ACCENT nest pas retrouvée dans les essais XELOXA (XELODA + oxaliplatine) et X-ACT (XELODA)

56 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs CHAPITRE VII

57 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs Instabilité chromosomique dans 70 à 80 % des CCR (perte/gain de régions chromosomiques) –Principales altérations quantitatives connues : pertes en 18q, 17p, 8p, 5q gain en 20q 92 cancers du côlon stade II-III Valeur pronostique de la détection simultanée daltérations moléculaires quantitatives somatiques dans le cancer colique de stade II-III ESMO Daprès Debeir L et al., abstr. 167 actualisé La Lettre du Cancérologue Données sur valeur pronostique limitées car groupe hétérogène de patients et études rétrospective GèneRégion chromosomiqueAltération DCC TP53 BLK APC 18q 17p 8p 5q LOH EGFR MYC ERBB2 STK6 7p 8q 17p 20q Amplification 49 Étude prospective de limpact de la détection simultanée de ces altérations moléculaires quantitatives par QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short fluorescent Fragments Method) : 8 altérations analysées en 1 temps LOH : loss of heterozygosity (perte allélique).

58 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs Analyse des récidives : 12 % après un suivi médian de 31 mois ESMO Daprès Debeir L et al., abstr. 167 actualisé La Lettre du Cancérologue Perte%Gain% 18q 17p 8p 5q p 8q 17p 20q Altérations isolées les + fréquentes Altérations combinées les + fréquentes (QMPSF) Perte% Perte 18q + gain 20q Perte 18q + perte 8p + gain 20q Analyse multivariéeHRp Perte 18q Perte 18q + perte 8p Perte 18q + perte 8p + gain 20q 8,47 7,00 17,28 0,028 0,031 0, La QMPSF permet lanalyse rapide et simultanée de plusieurs altérations chromosomiques quantitatives ayant une valeur pronostique péjorative dans les cancers coliques opérés

59 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs Analyse dynamique des taux plasmatiques de ligands dEGFR (amphiréguline, EGF, TGFα et HB-EGF [heparin binding EGF]) chez 79 patients traités par cétuximab + irinotécan Taux plasmatique damphiréguline : marqueur de réponse au cétuximab ? ESMO Daprès Cremolini et al., abstr. 175 actualisé La Lettre du Cancérologue 51 Taux plasmatique damphiréguline 1 h après linjection de cétuximab (AR 1 h) = marqueur précoce de réponse au cétuximab chez les patients KRAS sauvage AR 1 h élevée (n = 17) AR 1 h faible (n = 14) Répondeurs, n (%)1 (6)5 (36) Pas répondeurs, n (%)16 (94)9 (64) Chi-square test : p = 0, AR 1 h faible 86 HR = 2,25 ; IC 95 : 1,04-4,87 ; p = 0, AR 1 h faible 4030 HR = 2,28 ; IC 95 : 1,02-4,83 ; p = 0,045 0 AR 1 h élevée Patients sans progression (%) Temps (mois) Patients vivants (%) Temps (mois) 2,54,4 4,58,4 AR 1 h élevée Survie sans progression Survie globale

60 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs Impact de la diminution précoce de la taille tumorale (< ou 20 %) à 8 semaines sur la survie Évaluation radiologique de 931 patients (sur au total) Diminution précoce de la taille tumorale : facteur prédictif de réponse au cétuximab dans létude CRYSTAL ESMO Daprès Piessevaux et al., abstr. 596 actualisé La Lettre du Cancérologue 52 Chez les patients KRAS sauvage, une diminution précoce de la taille tumorale 20 % est associée à une amélioration significative de la SSP et de la SG sous cét FOLFIRI + cét (n = 251)FOLFIRI (n = 276) Diminution taille tumorale< 20 % 20 %< 20 % 20 % Patients, n (%)91 (36)160 (64)151 (55)125 (45) SSP médiane (mois)7,311,87,79,7 HR ; IC 95 ; p0,37 ; 0,26-0,53 ; p < 0,00010,69 ; 0,49-0,96 ; p = 0,026 SG médiane (mois)19,628,320,221,2 HR ; IC 95 ; p0,64 ; 0,48-0,86 ; p = 0,0030,81 ; 0,63-1,06 ; p = 0,12 Patients KRAS sauvage (n = 527)

61 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs ESMO Daprès Piessevaux et al., abstr. 596 actualisé La Lettre du Cancérologue % 1510 HR = 0,37 ; IC 95 : 0,26-0,53 ; p < 0, < 20 % Patients sans progression (%) Temps (mois) 7,311, % 3020 HR = 0,64 ; IC 95 : 0,48-0,86 ; p = 0,003 0 < 20 % Patients vivants (%) Temps (mois) 19,628, Survie sans progression FOLFIRI + cétuximab Survie globale FOLFIRI + cétuximab

62 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs Détermination du statut tumoral KRAS de 142 patients parmi les 255 randomisés dans létude de phase II AIO KRK 0604 : –CAPOX (cétuximab + oxaliplatine + capécitabine) + bévacizumab versus CAPIRI (capécitabine + irinotécan) + bévacizumab –42 patients (29,6 %) avec une mutation KRAS (sur lexon 12, 13 ou 61) Impact du statut KRAS chez les patients traités par bévacizumab pour un cancer colorectal métastatique ESMO Daprès Reinacher-Schick AC et al., abstr. 584 actualisé La Lettre du Cancérologue Pas de différence significative sur la SSP (p = 0,32) ni sur la SG (p = 0,19) entre les patients avec ou sans mutation KRAS, que ce soit dans les groupes CAPOX + bévacizumab ou CAPIRI + bévacizumab Le statut KRAS ninfluence pas la réponse au bévacizumab, quelle que soit la chimiothérapie associée (confirme les données de 2 études antérieures) Sauvage (n = 100, 83 événements) Muté (n = 42, 37 événements) Temps (mois) p = 0,32 9,310,8 Patients sans progression (%) Survie sans progression 54

63 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs Objectif : évaluer limpact pronostique (SSP et SG) du taux de CTC chez des patients traités par XELOX + bévacizumab 480 patients inclus dans létude MACRO (XELOX + bévacizumab pendant 6 cycles suivis, après randomisation, de XELOX + bévacizumab ou bévacizumab seul) 180 patients (38 %) prélevés avant traitement et 147 (31 %) au cycle 3 Taux de cellules circulantes tumorales (CTC) : facteur pronostique chez des patients traités en 1 re ligne par XELOX + bévacizumab ESMO Daprès Sastre J et al., abstr. 173 actualisé La Lettre du Cancérologue 55 Nombre de patients répondeurs/nombre de patients total (%) Avant traitementAprès 3 cycles Taux de CTC < 3 pour 7,5 mL 3 pour 7,5 mL 45/95 (47,4 %) 33/85 (38,8 %) 84/124 (67,7 %) 7/23 (30,4 %) p0,250,0007 CTC 3 CTC < Patients sans progression (%) Temps (mois) Survie sans progression p = 0,0002

64 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs Taux de CTC corrélé à la survie des patients traités par XELOX + bévacizumab CTC prédictif de la réponse au bévacizumab ou au XELOX ? Intéressant mais ne change pas nos pratiques ESMO Daprès Sastre J et al., abstr. 173 actualisé La Lettre du Cancérologue 56 Survie sans progression en fonction du taux de CTC après 3 cycles Survie sans progression en fonction du taux de CTC avant traitement et après 3 cycles CTC 3 CTC < Patients sans progression (%) Temps (mois) p = 0,005 CTC 3 à la baseline et CTC < 3 à C3 CTC < 3 à la baseline et à C Patients sans progression (%) Temps (mois) p = 0,0052

65 Cancers de l'intestin grêle CHAPITRE VIII

66 Cancers de l'intestin grêle Analyse rétrospective multicentrique de 51 patients consécutifs traités en L2 après progresion sous sel de platine (novembre février 2008) 28 patients (55 %) traités par FOLFIRI (âge médian : 54 ans, OMS 0-1 : 72 %) L1 : FOLFOX (68 %), LV5FU2 (32 %) FOLFIRI en deuxième ligne après progression sous CT à base de platine : étude multicentrique française de lAGEO ESMO Daprès Aparicio T et al., abstr. 755 actualisé La Lettre du Cancérologue 57 Toxicités sévères (grade 3/4) Patients, n (%) Neutropénie Neutropénie fébrile Thrombopénie Anémie Diarrhées Nausées/vomissements Asthénie Décès toxique 10 (37) 3 (11) 1 (3) 2 (7) 1 (3) 3 (11) 1 (3) Total13 (48) ToléranceRésultats Patients (%) RC, n (%) RP, n (%) SD, n (%) PD, n (%) 0 (0) 5 (20) 8 (32) 12 (48) SSP médiane (mois) SG médiane (mois) 3,2 10,5 SG médiane depuis L1 (mois)18,7 Suivi médian : 21,5 mois ; réponse selon critères OMS.

67 Tumeurs endocrines CHAPITRE IX

68 Tumeurs endocrines Objectif principal : SSP (RECIST), relecture centralisée Objectifs secondaires : RO, SG, toxicité, étude pharmacocinétique Statistiques : pour une puissance de 92 %, 287 événements sont nécessaires avec un seuil de significativité p < 0,0246 Octréotide retard + évérolimus ou placebo dans les tumeurs endocrines bien différenciées "carcinoïdes" : phase III randomisée internationale RADIANT-II ESMO Daprès Pavel M et al., abstr. LBA8 actualisé La Lettre du Cancérologue 58 Inclusion Carcinome endocrine bien différencié en progression avec symptômes carcinoïdes Évérolimus + Octréotide LP R 1:1 Placebo + Octréotide LP Cross-over (n = 216) (n = 213) (n = 429) Évérolimus 10 mg/j Octréotide LP 30 mg/28 j

69 Tumeurs endocrines ESMO Daprès Pavel M et al., abstr. LBA8 actualisé La Lettre du Cancérologue 59 Caractéristiques patients Évérolimus + octréotide (n = 216) Placebo + octréotide (n = 213) p Âge, ans (extrêmes)60 (22-83)60 (27-81)NS Sexe masculin (%)45,058,0NS Traitement antérieur Analogues de la somatostatine (%) Chimiothérapie (%) Immunothérapie (%) Biothérapie (%) Autre (%) 80,1 34,7 12,5 6,9 9,7 77,9 25,8 9,4 7,5 13,1 NS < 0,05 NS OMS 0 (%) 1 (%) 2 (%) 55,0 39,0 7,0 66,0 29,0 5,0 NS Localisation primitive Grêle (%) Poumon (%) Côlon (%) Pancréas (%) Foie (%) Autres (%) 51,0 15,0 7,0 5,0 3,0 19,0 53,0 5,0 7,0 5,0 23,0 NS < 0,05 NS

70 Tumeurs endocrines Effets indésirables les plus fréquents sous évérolimus + octréotide, souvent de grade 1 ou 2 : stomatite (62 %), rash (37 %), asthénie (31 %) et diarrhées (27 %) Tolérance ESMO Daprès Pavel M et al., abstr. LBA8 actualisé La Lettre du Cancérologue 60 Toxicité de grade 3/4 Évérolimus + octréotide (n = 216) Placebo + octréotide (n = 213) Mucite (%)70 Asthénie (%)73 Infections (%)51 Pneumopathie (%)20 Hyperglycémie (%)51 Traitement Évérolimus + octréotide (n = 216) Placebo + octréotide (n = 213) Poursuite du traitement, n (%)37 (17,1)34 (16,0) Arrêt du traitement Arrêt pour progression, n (%) Arrêt pour toxicité, n (%) 179 (82,9) 95 (44,0) 57 (26,4) 179 (84,0) 146 (68,5) 14 (6,6) Cross-over-123

71 Tumeurs endocrines Survie sans progression après relecture centralisée ESMO Daprès Pavel M et al., abstr. LBA8 actualisé La Lettre du Cancérologue 61 ÉvérolimusPlacebop SSP après relecture, mois (extrêmes) 16,4 (13,67-21,19) 11,3 (8,08-11,14) 0,026 HR = 0,77 (diminution de 23 % du risque de progression) SSP investigateurs, mois (extrêmes) 12 (10,61-16,13) 8,6 (8,08-11,14) 0,018 HR = 0,78 (diminution de 22 % du risque de progression) Survie sans progression daprès les investigateurs locaux Patients sans progression (%) 0820 Temps (mois) Évérolimus + octréotide Placebo + octréotide HR = 0,77 ; IC 95 : 0,59-1,00 ; p = 0, Temps (mois) Évérolimus + octréotide Placebo + octréotide HR = 0,78 ; IC 95 : 0,62-0,98 ; p = 0, Patients sans progression (%)

72 Tumeurs endocrines Résultats identiques quels que soient lâge, le sexe, le grade histologique, les traitements antérieurs, le site tumoral Résultats négatifs en SG Au total, essai négatif sur le plan statistique concernant lobjectif principal (SSP) mais… –Gain d'au moins 5 mois en SSP et valeur de p inhabituelle –Gain en SSP significatif quand limagerie a été relue par les investigateurs locaux et non significatif après relecture centralisée : les critères RECIST sont- ils adéquats pour lévaluation des biothérapies ? –Labsence de bénéfice en SG peut sexpliquer par un cross-over chez plus de 50 % des patients du groupe placebo Donc, bénéfice clinique probable : à suivre… ESMO Daprès Pavel M et al., abstr. LBA8 actualisé La Lettre du Cancérologue 62

73 Tumeurs endocrines Objectif principal : SSP (relecture centralisée) Objectifs secondaires : RO, SG, toxicité, étude de biomarqueurs Évérolimus versus placebo dans les tumeurs endocrines pancréatiques bien différenciées : phase III randomisée internationale RADIANT-III ESMO Daprès Yao J et al., abstr. LBA9 actualisé La Lettre du Cancérologue 63 Inclusion Carcinome endocrine bien différencié pancréatique en progression dans les 12 derniers mois Traitements antérieurs analogues de la somatostatine autorisés Évérolimus 10 mg/j + soins de confort* Placebo + soins de confort* * Analogues de la somatostatine inclus Cross-over (n = 207) (n = 203) (n = 410) R 1:1

74 Tumeurs endocrines ESMO Daprès Yao J et al., abstr. LBA9 actualisé La Lettre du Cancérologue 64 Caractéristiques des patients Évérolimus (n = 207) Placebo (n = 203) Âge, ans (extrêmes)58 (23-87)57 (20-82) Sexe masculin (%)5358 Traitement antérieur Analogues de la somatostatine (%) Chimiothérapie (%) Biothérapie (%) Immunothérapie (%) Hormonothérapie (%) Autre OMS 0 (%) 1 (%) 2 (%) Grade histologique Bien différenciée (%) Moyennement différencié (%) Inconnu (%)

75 Tumeurs endocrines Effets indésirables les plus fréquents sous évérolimus, souvent de grade 1 ou 2 : stomatite (64 %), rash (49 %), asthénie (31 %) et diarrhée (34 %) ESMO Daprès Yao J et al., abstr. LBA9 actualisé La Lettre du Cancérologue 65 Tolérance Toxicité de grade 3/4Éverolimus (n = 207) Placebo (n = 203) Mucite (%)70 Asthénie (%)11 Infection (%)31 Pneumopathie (%)30 Hyperglycémie (%)52 TraitementÉvérolimus + octréotide (n = 207) Placebo + octréotide (n = 203) Poursuite du traitement, n (%)66 (3)26 (13) Arrêt du traitement, n (%) Arrêt pour progression, n (%) Arrêt pour toxicité, n (%) 141 (68) 92 (44) 36 (17) 177 (87) 163 (80) 7 (3) Cross-over-148

76 Tumeurs endocrines Diminution du risque de progression de 65 % (HR = 0,35) ESMO Daprès Yao J et al., abstr. LBA9 actualisé La Lettre du Cancérologue 66 Évérolimus (n = 207)Placebo (n = 203)p SSP médiane après relecture (mois) SSP médiane daprès investigateur (mois) SSP à 1 an (%) 11, ,6 5,4 4,6 15,4 < 0,0001 RO, n (%) SD, n (%) PD, n (%) 10 (4,8) 151 (72,9) 29 (14,0) 4 (2,0) 103 (50,7) 85 (41,9) < 0,0001 Survie sans progression après relecture centralisée Survie sans progression daprès les investigateurs locaux Patients sans progression (%) 0816 Temps (mois) Évérolimus Placebo 124 HR = 0,34 ; IC 95 : 0,26-0,44 ; p < 0, Temps (mois) Évérolimus Placebo 124 HR = 0,35 ; IC 95 : 0,27-0,45 ; p < 0, Résultats de survie et de réponse Patients sans progression (%)

77 Tumeurs endocrines Résultats toujours très significatifs en analyse de sous-groupes Résultats négatifs en SG (mais cross-over dans 75 % des cas) Au total, essai TRÈS POSITIF pour son objectif principal (SSP) Évérolimus = nouveau "standard" des tumeurs endocrines pancréatiques bien différenciées avancées après traitement par sunitinib Avenir : une étude de phase III randomisée sunitinib versus évérolimus ? ESMO Daprès Yao J et al., abstr. LBA9 actualisé La Lettre du Cancérologue 67


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