Laetitia Dahan (Marseille)

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1 Laetitia Dahan (Marseille)
Coordination : Astrid Lièvre (Paris) Rédaction : Laetitia Dahan (Marseille) Olivier Dubreuil (Paris) Éric François (Nice)

2 CHAPITRE I Cancers de l'œsophage

3 Cancers de l'œsophage 1 Radiochimiothérapie néo-adjuvante versus chirurgie seule : étude de phase III randomisée FFCD-9901 La chirurgie reste le traitement de référence des cancers de l’œsophage localisés, mais la RCT est de plus en plus utilisée dans les formes localement évoluées (T3N+) Qu’en est-il pour les lésions localisées (stades I et II) ? 5-FU + Cis 4 à 6 sem. Inclusion Cancer de l'œsophage moyen résécable épidermoïde ou ADK de stade I ou II (TDM et écho.-endo.) Patients < 75 ans OMS 0-1 Perte de poids (< 15 %) CHIRURGIE RT 45 Gy R 1:1 (n = 84) (n = 98) 5-FU 800 mg/m2/j J1-J4 Cisplatine 75 mg/m2 à J1 ou J2 x 2 RT 45 Gy CHIRURGIE (n = 97) (n = 195) Objectif principal : SG Objectifs secondaires : SSR, mortalité et morbidité post-op., de résection R0 La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualisé

4 Cancers de l'œsophage 2 Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras : (hommes : > 80 % ; âge moyen : ans ; cancers épidermoïdes : > 65 % ; stade I : % ; stade IIA : 50 % ; stade IIB : %) 86 % des patients du bras RCT et 94 % de ceux du bras chirurgie ont finalement été opérés Nombre total d’effets secondaires plus important dans le bras RCT que dans le bras chirurgie (65 versus 34 % ; p = 0,003) Nombre d’effets secondaires de grade 3/4 identique dans les 2 bras (63 versus 53 % ; p = 0,59) Suivi post-opératoire RCT + chirurgie (n = 84) Chirurgie (n = 97) p Mortalité à 30 jours, n (%) 6 (7,3) 1 (1,1) 0,054 Morbidité post-opératoire, n (%) 37 (44,1) 45 (49,5) 0,18 Nombre moyen d’adénopathies réséquées, n (%) 17,7 23,9 < 0,001 Résection R0, n (%) 81 (96,4) 84 (92,3) 0,33 RC histologique, n (%) 24 (28,6) - La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualisé

5 Survie globale Cancers de l'œsophage 3 RCT+chir: 31,8 [25.2-72.5]
100 HR = 0,92 ; IC95 : 0,63-1,35 RCT+chir: 31,8 [ ] 75 Chir: 44,5 [ ] HR: 0.92 [ ] Patients vivants (%) 50 Chirurgie seule 25 RCT + chirurgie 31,8 44,5 12 24 36 48 60 72 84 96 108 Temps (mois) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualisé

6 Cancers de l'œsophage 4 RCT + Chirurgie (n = 84) Chirurgie (n = 97) p HR (IC95) SG médiane, mois (extrêmes) 31,8 (25,2-72,5) 44,5 (29,8-59,1) 0,68 0,92 (0,63-1,35) SG à 3 ans (%) 48,6 55,2 SSR médiane, mois (extrêmes) 24,6 (14,9-46,9) 26,0 (22,9-43,1) 0,98 1,01 (0,71-1,43) SSR à 3 ans (%) 41,2 43,9 Aucun sous-groupe (≤ ou > 60 ans, sexe, stade, N+ ou non) ne bénéficiait de la RCT néo-adjuvante Devant la très faible probabilité de démontrer une différence entre les 2 groupes, l’essai a été interrompu prématurément, incluant 195 malades et non 380 comme prévu initialement La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualisé

7 Conclusion Cancers de l'œsophage 5
Dans les cancers de l’œsophage de stade I-II, la RCT néo-adjuvante : N’apporte aucun bénéfice en termes de SG et de SSR N’augmente pas le taux de résection R0 malgré un taux de RC histologique élevé (28,6 %) démontrant son efficacité Est associée à une mortalité post-opératoire plus importante (p = 0,054) Donne plus d’effets secondaires sans augmenter la toxicité de grade 3/4 Questions à explorer à l’avenir : Faut-il réserver un traitement néo-adjuvant aux patients N+ ? Faut-il modifier la radiothérapie : utilisation de l’IMRT avant chirurgie ? Faut-il préférer un traitement par chimiothérapie néo-adjuvante seule ? La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualisé

8 Impact de la qualité des marges circonférentielles après chirurgie
Cancers de l'œsophage 6 Impact de la qualité des marges circonférentielles après chirurgie Survie globale pour les tumeurs T3 229 cancers de l'œsophage ou du cardia opérés (janvier juin 2007) Étude de l’impact pronostique de la marge de résection circonférentielle Analyse multivariée : confirmation de la valeur pronostique indépendante de la marge circonférentielle (OR = 3,26) 100 p = < 0,0001 80 60 Patients vivants (%) > 2,0 mm 40 1,0-1,9 mm < 1 mm 20 0 mm 1 2 3 4 5 6 7 Temps (années) Au total, 229 patients ont été opérés pour un cancer de l’œsophage entre 2000 et 2007. On peut remarquer un impact majeur de la qualité des marges circonférentielles sur la survie après un suivi médian de 35 mois. En analyse multivariée, le niveau de sécurité des marges circonférentielles est un facteur pronostic indépendant. De plus, la réalisation d’un traitement post-opératoire de type radio-chimiothérapie ne semble pas pouvoir corriger le mauvais pronostic des tumeurs avec marges < 1 mm, quels que soient leurs stades. Il faut donc pouvoir repérer, à l’instar des cancers du rectum, avec des techniques d’imagerie adaptées, les patients ayant un risque élevé de limites restreintes. Marges (mm) n SG médiane, années (IC95) (T3) SG médiane (T3), années (IC95) Positive 45 1,2 (0,9-1,4) 42 1,1 (0,7-1,4) < 1,0 48 1,9 (1,4-3,2) 39 1,5 (0,8-3,0) 1,0-1,9 31 3,5 (2,0-non atteinte) 26 2,1 (1,6-non atteinte) ≥ 2,0 105 Non atteinte 25 6,1 (3,2-non atteinte) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Landau DB et al., abstr. 711 actualisé

9 CHAPITRE II Cancers de l'estomac

10 ADK œsogastrique de stade II-III opérable
Cancers de l'estomac 7 Docétaxel, cisplatine, capécitabine en péri-opératoire dans les adénocarcinomes œsogastriques : étude de phase II (AIO) Inclusion ADK œsogastrique de stade II-III opérable 3 DCX 3 DCX CHIRURGIE DCX (J1 = J21) Docétaxel 75 mg/m2 à J1 Cisplatine 60 mg/m2 à J1 Capécitabine mg/m2 J1-J14 Objectif principal : taux de résection chirurgicale R0 La Lettre du Cancérologue ESMO 2010 – D'après Bichev D et al., abstr. 806 actualisé

11 Cancers de l'estomac 8 DCX faisable en péri-opératoire
Patients (n) 51 Âge, ans (extrêmes) 65 (37-74) Localisation Jonction œsogastrique (%) Corps gastrique (%) 45,0 43,0 Us T3 (%) 72,5 N + (%) 80,0 Résection Taux de résection R0 (%) Non réséqué (%) R1 (%) R2 (%) 91,8 2,0 6,2 RC histologique (%) 14,6 Complications post-opératoires* (%) 30,0 * Fistules anastomotiques (n = 6), hémorragie (n = 2), infections (n = 5), pneumothorax (n = 1). Pré-opératoire Post-opératoire Patients ayant reçu 3 cycles (%) 94,0 60,0 Neutropénie fébrile (%) 22,5 3,6 DCX faisable en péri-opératoire Taux élevé de neutropénie fébrile (G-CSF systématique ?) Résultats prometteurs : 14,6 % de RC histologique ; 91,8 % de résection R0 La Lettre du Cancérologue ESMO 2010 – D'après Bichev D et al., abstr. 806 actualisé

12 Principales toxicités
Cancers de l'estomac 9 TFOX dans les adénocarcinomes œsogastriques avancés : étude rétrospective d’efficacité et de tolérance (n = 38) Nombre médian de cycles reçus : 6 (extrêmes : 1-24) TFOX TFOX (J1 = J14) Docétaxel 50 mg/m2 à J1 Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1 5-FU en continu mg/m2 (48 h) Évaluation tous les 4 cycles Localement évolués Métastases Global RC, n (%) RP, n (%) 2 (11,8) 8 (47,0) 2 (9,5) 9 (42,8) 4 (17,5) 17 (44,7) RO (%) 10 (58,8) 11 (52,4) 21 (55,3) Maladie stable, n (%) 4 (23,5) 6 (15,8) Non évaluable, n (%) 3 (14,3) 5 (13,2) Total 17 21 38 Principales toxicités Hématologiques (neutropénie de grade 3/4 : 34,2 %) Neurologiques : 23,7 % Diarrhées, asthénie, alopécie, etc. Globalement, les patients étaient en bon état général (OMS 0 ou 1 dans 82 % des cas). Ils étaient plutôt jeunes (60 ans d’âge médian [extrêmes : 38-73]) et 42 % recevaient le traitement en première ligne. Traitement complémentaire possible chez 17 patients : RCT (n = 7), chirurgie (n = 10 dont 6 R0) Protocole bien toléré sans décès toxique et avec une seule neutropénie fébrile Efficacité à confirmer face aux protocoles usuels La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Pernot S et al., abstr. 718 actualisé

13 ADK de l'estomac ou cardia
Cancers de l'estomac 10 Essai stratégique de phase III intergroupe français (FNCLCC-GERCOR-FFCD) ECX puis FOLFIRI versus FOLFIRI puis ECX Inclusion ADK de l'estomac ou cardia non pré-traité ECX (jusqu’à PD)  FOLFIRI (n = 209) J1 = J21 R 1:1 FOLFIRI (jusqu’à PD)  ECX (n = 207) J1 = J14 Stratification Mesurable ou non OMS 0-1 ou 2 (R)CT adj ou non Linite ou non Estomac ou cardia Centre ECX Épirubicine 50 mg/m2 à J1 Cisplatine 60 mg/m2 à J1 Capécitabine 1 g/m2 x 2/j J2-J15 FOLFIRI Irinotécan 180 mg/m2 à J1 Acide folinique 400 mg/m2 à J1 5-FU en continu mg/m2 (46 h) Présentation des résultats finaux de l’étude stratégique intergroupe française dans le cancer gastrique évolué (localement évolué ou métastatique). Deux schémas ont été donnés de manière séquentielle. L’objectif principal était la survie jusqu’à échec thérapeutique, caractérisé par la survenue d’une progression, d’un arrêt de traitement ou du décès. Les objectifs secondaires étaient la survie sans progression, la survie globale, le taux de réponse, la qualité de vie et la tolérance. Objectif principal : TTF1 (TTF après L1) Objectifs secondaires : SSP, SG, RO, QdV, tolérance, TTF2 La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé

14 Tolérance Cancers de l'estomac 11 ECX L1 FOLFIRI p
Toxicités non hématologiques Grade 0/2 (%) Grade 3/4 (%) NA (%) 40,0 58,0 2,0 44,0 55,0 1,0 0,45 Toxicités hématologiques 30,5 65,5 3,0 61,0 37,0 < 0,0001 Décès toxiques (%) 3,5 2,5 Le FOLFIRI en première ligne a un meilleur profil de tolérance que l’ECX, pour ce qui concerne les toxicités hématologiques. En deuxième ligne, il n’y a pas de différence de tolérance entre les deux protocoles. La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé

15 Efficacité Cancers de l'estomac 12
ECX  FOLFIRI (n = 209) FOLFIRI  ECX (n = 207) p Durée de traitement médiane (mois) L1 L2 3,0 2,3 4,8 1,2 0,002 0,03 TTF, mois (extrêmes) 4,2 (3,5-4,6) 5,1 (4,5-5,7) 0,008 SSP médiane, mois (extrêmes) 5,3 (4,5-6,3) 5,7 (5,2-6,7) 0,96 SG médiane, mois (extrêmes) 9,5 (8,8-11,1) 9,7 (8,5-11,3) 0,95 Ces résultats valident le FOLFIRI comme une option thérapeutique en première ligne dans le cancer de l’estomac ou du cardia évolué. La séquence FOLFIRI puis ECX doit être préférée à la séquence inverse puisque à survie égale elle procure un meilleur TTF et est mieux tolérée La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé

16 Temps jusqu'à échappement thérapeutique
Cancers de l'estomac 13 100 Temps jusqu'à échappement thérapeutique 80 60 TTF (%) 40 20 ECX  FOLFIRI 4,2 5,1 FOLFIRI  ECX 4 8 12 16 20 24 28 32 Temps (mois) Le FOLFIRI est une option thérapeutique valide en L1 du cancer gastrique avancé La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualisé

17 Cancers de l'estomac 14 Bévacizumab et cancer de l’estomac : mise à jour de l’étude de phase III AVAGAST Capécitabine + cisplatine + bévacizumab Pas de différence significative de SG (Kang Y et al., J Clin Oncol 2010 : LBA 4007) Mais différences interrégionales : Amérique (Nord + Sud) : HR = 0,63 Europe : HR = 0,85 Asie : HR = 0,97 R 1:1 L1 (n = 774) Capécitabine + cisplatine + placebo Capécitabine mg/m2 J1-J14 Cisplatine 80 mg/m2 à J1 (6 cycles max) Bévacizumab 7,5 mg/kg à J1 Objectifs secondaires : SSP améliorée par le bév en Amérique (HR = 0,65 ; IC95 : 0,46-0,93) et en Europe (HR = 0,71 ; IC95 : 0,54-0,93), mais pas en Asie (HR = 0,92 ; IC95 : 0,74-1,14) Taux de RO amélioré par le bév en Europe (HR = 1,79 ; IC95 : 1,02-3,15, mais pas en Amérique (HR = 1,75 ; IC95 : 0,83-1,97), ni en Asie (HR = 1,10 ; IC95 : 0,69-1,77) La surveillance des effets secondaires n’a pas montré de nouvelle toxicité ou d’augmentation franche de celles connues : plus d’hypertension, de perforation digestive, de retard de cicatrisation et de saignement mais pas plus d’événements thromboemboliques veineux ou artériels dans les 2 groupes. Les grandes variations d’utilisation des deuxièmes lignes pourraient expliquer les différences de survie globale observées entre les régions. Région Patients inclus (n) Patients traités par L2 (n) % Asie 376 248 66 Europe 249 78 31 Amérique 149 32 21 Pourrait expliquer les différences de SG entre les régions La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Van Cutsem E et al., abstr. 713 actualisé

18 CHAPITRE III Cancers du pancréas

19 ADK du pancréas métastatique
Cancers du pancréas 15 Phase III randomisée comparant le FOLFIRINOX à la gemcitabine en première ligne Résultats finaux de l’essai PRODIGE 4/ACCORD 11 FOLFIRINOX (n = 171) Inclusion ADK du pancréas métastatique OMS 0 ou 1 1re ligne Bili < 1,5 N R 1:1 Gemcitabine (n = 171) FOLFIRINOX (J1 = J14) Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1 Irinotécan 180 mg/m2 à J1 5-FU bolus 400 mg/m2 à J1 Acide folinique 400 mg/m2 à J1 5-FU en continu mg/m2 (46 h) Gemcitabine mg/m2, 7 sem./8 puis 3 sem./4 Évaluation par scanner tous les 2 mois, chimiothérapie recommandée pendant 2 mois. Objectif principal : SG Objectifs secondaires : RO (RECIST), SSP, toxicité, QdV Statistiques : inclusion de 360 patients pour montrer une augmentation de la SG de 7 à 10 mois, analyse en intention de traiter La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé

20 Caractéristiques des patients
Cancers du pancréas 16 Inclusions de janvier 2005 à octobre 2009 Arrêt après 342 patients, analyse intermédiaire positive 273 décès (79,8 %) Caractéristiques des patients FOLFIRINOX (n = 171) Gemcitabine (n = 171) p Âge, ans (extrêmes) 61 (25-76) 61 (34-75) NS Sexe masculin, n (%) 106 (62,0) 105 (61,4) OMS 0, n (%) 1, n (%) 64 (37,4) 66 (38,6) Localisation tumorale Céphalique, n (%) Autre (corps, queue), n (%) 67 (39,2) 104 (60,8) 63 (36,8) 108 (63,2) Prothèse biliaire, n (%) 27 (15,8) 22 (12,9) Site métastatique Foie, n (%) Ganglions, n (%) Poumons, n (%) Péritoine, n (%) 149 (88,2) 48 (28,4) 33 (19,5) 150 (87,7) 39 (22,8) 49 (28,7) 32 (18,7) 0,049 La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé

21 Tolérance Cancers du pancréas 17 Toxicité (grade 3/4)
FOLFIRINOX (n = 167) Gemcitabine (n = 169) p Neutropénie (%) Neutropénie fébrile (%) Thrombopénie (%) Neuropathie (%) Diarrhées (%) 45,7 5,4 9,1 9 12,8 18,7 0,6 2,4 1,2 0,0001 0,009 0,008 42,5 % de G-CSF dans le bras FOLFIRINOX versus 5,3 % dans le bras gemcitabine Pas de différence de QdV La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé

22 Survie sans progression
Cancers du pancréas 18 Résultats FOLFIRINOX (n = 171) Gem (n = 171) p RO (%) 31,6 9,4 0,0001 Contrôle de la maladie (%) 70,2 50,9 0,0003 SSP (mois) 6,4 3,3 < 0,0001 SG (mois) SG à 1 an (%) SG à 18 mois (%) 11,1 48,4 18,6 6,8 20,6 6,0 Survie sans progression Survie globale 100 100 HR = 0,47 ; IC95 : 0,37-0,59 ; p < 0,0001 HR = 0,57 ; IC95 : 0,45-0,73 ; p < 0,0001 75 75 Patients sans progression (%) 50 Patients vivants (%) 50 25 25 FOLFIRINOX FOLFIRINOX Gemcitabine Gemcitabine 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps (mois) Temps (mois) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualisé

23 R Gemcitabine + erlotinib versus capécitabine + erlotinib :
Cancers du pancréas 19 Gemcitabine + erlotinib versus capécitabine + erlotinib : étude randomisée de phase III avec cross-over (AIO) Gemcitabine + erlotinib  Capécitabine (n = 147) R 1:1 Capécitabine + erlotinib  Gemcitabine Objectif principal : TTF Objectifs secondaires : RO, TTF1, SG, toxicité, QdV (n = 132) L1 Stratification par centre et stade (LA vs méta) Gemcitabine mg/m2, 7 sem./8 puis 3 sem./4 Capécitabine mg/m2 x 2/j J1-J14 (J1 = J21) Erlotinib 150 mg/m2 p.o. L’objectif principal de cette étude était le temps jusqu’à échappement thérapeutique après la deuxième ligne de traitement (TTF2). Les objectifs secondaires étaient : – le taux de réponse objective (RECIST) ; – le temps jusqu’à échappement thérapeutique après la première ligne de traitement (TTF1) ; – la survie globale ; – la toxicité ; – la qualité de vie. Au total, 17 % des tumeurs étaient localement avancées et 83 % métastatiques. Résultats globaux de survie Gem + erlo  Cap Cap + erlo  Gem p TTF2 médiane (mois) 4,2 4,4 0,43 SG médiane (mois) 6,6 6,9 0,78 La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Boeck S et al., abstr. 739 actualisé

24 Survie globale en fonction du stade, de la toxicité et du KRAS
Cancers du pancréas 20 Survie globale en fonction du stade, de la toxicité et du KRAS Temps jusqu’à échappement thérapeutique après L2 en fonction du SMP SG médiane (mois) p Stade tumoral Localement avancé Métastatique 10,5 6,2 0,0011 Rash cutané Oui (I-IV) Non 8,7 3,7 < 0,0001 SMP 9,6 5,7 0,0051 Statut de KRAS KRAS sauvage KRAS muté 8,0 6,6 0,011 TTF2 (mois) p SMP Oui (I-IV) Non 7,2 4,1 0,0004 SMP : syndrome main-pied. Les patients ayant une tumeur localement évoluée avaient une meilleure SG, de même que les patients ayant développé un rash cutané sous erlotinib, un syndrome main-pied sous capécitabine et ceux qui présentaient un statut KRAS sauvage. Seul le syndrome main-pied était associé à un meilleur temps jusqu'à échappement thérapeutique après la deuxième ligne de traitement (TTF2). Équivalence des 2 séquences thérapeutiques (Gem + Erlo  Cap ou Cap + erlo  Gem) Rash et SMP = facteurs de bon pronostic, de même que l’absence de mutation de KRAS La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Boeck S et al., abstr. 739 actualisé

25 Cancers du pancréas 21 FOLFIRINOX en deuxième ligne : résultats d’une étude rétrospective unicentrique française Adénocarcinome du pancréas avec cibles mesurables en RECIST FOLFIRINOX après gemcitabine L1 (janvier 2003 – novembre 2009) Patients (n) 27 Âge, ans (extrêmes) 63 (45-83) Chirurgie antérieure, n (%) 10 (37,0) Gem adjuvant, n (%) 6 (22,2) OMS 1 2 3 15 (50,6) 9 (33,0) 3 (11,0) Réponse RO, n (%) Maladie stable, n (%) 5 (19,0) 12 (44,0) Bénéfice clinique (%) 55,0 SSP médiane, mois (extrêmes) 5,4 (0,7-25,5) SG médiane, mois (extrêmes) 8,5 (0-26,0) FOLFIRINOX en L2 faisable et taux de réponse intéressant Mérite une étude de phase III, de stratégie ? La Lettre du Cancérologue ESMO 2010 – D'après Assaf E et al., abstr. 740 actualisé

26 Cancers des voies biliaires
CHAPITRE IV Cancers des voies biliaires

27 Cancers des voies biliaires
22 Prothèse biliaire avec ou sans thérapie photodynamique : étude de phase III multicentrique randomisée Photostent-02 Thérapie photodynamique (PDT) = perfusion d’un photosensibilisant qui, se logeant préférentiellement dans les cellules tumorales, va permettre la destruction de celles-ci sous l’action de la lumière PDT associée à une amélioration du drainage biliaire, de la QdV et de la SG par rapport au drainage biliaire seul dans une étude (Ortner ME et al., Gastroenterology 2003) Inclusion Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique Bismuth II-III, non résécable OMS 0-3 Espérance de vie > 12 sem. Drainage biliaire adéquat Drainage biliaire (voie endoscopique ou percutanée) Une étude avait montré en 2003 que la thérapie photodynamique (photodynamic therapy [PDT]) était associée à une amélioration du drainage biliaire, de la qualité de vie et de la survie globale par rapport au drainage biliaire seul (Ortner ME et al., Gastroenterology 2003). Cependant, aucune donnée n’était disponible concernant la chimiothérapie associée et l’effectif de cette étude était faible. R 1:1 Drainage biliaire + PDT (n = 240) PDT : porfimère sodique 2 mg/kg i.v. (48 h avant activation) puis pose de prothèse biliaire Objectif principal : SG La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Pereira SP et al., abstr. 802 actualisé

28 Cancers des voies biliaires
23 92 patients inclus (essai fermé suite à une analyse par un comité indépendant) 2 groupes bien équilibrés (métastatique : 33 %, vésicule : 10 %) Suivi médian : 5 mois 100 Survie globale 75 HR = 1,98 ; IC95 : 1,18-3,31 ; p = 0,010 Patients vivants (%) 50 Drainage seul 25 PDT + drainage Seuls 15 % des patients dans chaque bras avaient reçu une chimiothérapie antérieure. 6,1 9,2 3 6 9 12 15 18 21 24 Temps (mois) Pas de différence significative en termes de SSP (3,4 mois avec PDT versus 4,2 mois ; HR = 1,37 ; IC95 : 0,86-2,18 ; p = 0,18 Effets secondaires globalement comparables dans les 2 groupes La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Pereira SP et al., abstr. 802 actualisé

29 Cancers des voies biliaires
24 Cet essai montre l’absence de bénéfice de la PDT en plus du drainage biliaire dans les cholangiocarcinomes non résécables La SG, inférieure dans le bras PDT, pourrait s’expliquer par la CT reçue par les patients après le drainage biliaire avec ou sans PDT 26,1 % des patients du bras PDT versus 45,7 % des patients du bras drainage seul ont reçu une chimiothérapie après (p = 0,050) 5 des 12 patients du bras PDT ont reçu un autre protocole que les "standards" (gemcitabine ou gemcitabine + cisplatine) Le délai entre la randomisation et le début de la CT était de 36 jours dans le bras drainage seul versus 102 jours dans le bras PDT (p = 0,002) La SG des patients traités par CT a été significativement supérieure à celle des patients non traités par CT (HR = 1,65 ; IC95 : 0,97-2,78 ; p = 0,062) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Pereira SP et al., abstr. 802 actualisé

30 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
CHAPITRE V Cancers colorectaux métastatiques : traitement

31 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
25 Chimioembolisation de métastases hépatiques avec des microsphères chargées d’irinotécan versus FOLFIRI Microsphères produites à partir d'alcool polyvinylique, permettant de fixer l’irinotécan Administration par voie i.a. dans l’artère vascularisant les métastases, qui est ensuite embolisée Étude de phase III randomisée italienne Objectif principal : augmenter la SG médiane de 40 % à 2 ans Chimioembolisation DEBIRI (x 2 à 1 mois d’intervalle) Inclusion PD sous CT systémique La chimioembolisation (DEBIRI) consistait à administrer un total de 200 mg d’irinotécan. Le protocole FOLFIRI administré était classique (irinotécan : 180 mg/m2 ; bolus de 5-FU à 400 mg/m2 ; 5-FU en continu : 600 mg/m2 à J1 et J2). Tous les patients devaient avoir progressé sous chimiothérapie pour être randomisés. Le type de chimiothérapie reçue n’était cependant pas précisé. Les patients avaient déjà reçu 2 ou 3 lignes de traitement dans 23 (63,9 %) et 13 cas (36,1 %) respectivement dans le groupe DEBIRI et dans 24 (63,1 %) et 14 cas (36,8 %) respectivement dans le groupe FOLFIRI. (n = 36) R 1:1 DEBIRI : Drug-Eluting Beads + iri. FOLFIRI (x 8) (n = 74) J1 = J15 (n = 38) Au moins 2 lignes de CT antérieures La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Fiorentini G et al., abstr. 588 actualisé

32 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
26 Résultats Bras SG médiane (jours) Taux de réponse (%) SSP médiane Toxicité aiguë (grade 2/3) [%] Toxicité tardive (grade 2) [%] Amélioration de la QdV* Coût par patient (€) DEBIRI (n = 36) 690 68 225 70 20 60 6 450 (x 2D) FOLFIRI (n = 38) 482 18 94 25 80 22 10 250 (x 8CT) * Score d’Edmonton en pourcentage par rapport à la baseline. Toxicité aiguë (≤ 30 jours). Toxicité tardive (> 30 jours). Suivi médian de 24 mois (extrêmes : mois). Suivi médian : 24 mois (extrêmes : mois). Toxicités aiguës du DEBIRI comprenant principalement des douleurs aiguës (30 % de grade 3), des vomissements (25 %) et des asthénies (20 %), malgré les multiples traitements prophylactiques associés (hydratation, morphine, lidocaïne, antibiothérapie, corticothérapie et sétrons) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Fiorentini G et al., abstr. 588 actualisé

33 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
27 Survie globale Survie sans progression 100 100 80 80 60 60 Patients vivants (%) Patients sans progression (%) 40 40 DEBIRI 20 20 DEBIRI FOLFIRI FOLFIRI 250 500 750 1 000 1 250 200 400 600 800 1 000 1 250 Temps (jours) Temps (jours) Amélioration de la SG et de la SSP avec le DEBIRI (versus FOLFIRI) en L2 ou L3 d’après les auteurs (HR et p non précisés !) : Amélioration de la SG de 43 % à 2 ans Toxicité aiguë plus importante mais peu de toxicité chronique et coût inférieur du DEBIRI Les patients de cette petite étude ont été rigoureusement sélectionnés par scanner et PET scan. Ils étaient inclus s’ils ne présentaient pas de lésion secondaire extra-hépatique. Le risque de progression extra-hépatique étant important chez ces patients en progression au moment de la randomisation, des études associant DEBIRI et thérapies systémiques pourraient également se révéler intéressantes. Traitement prometteur, pour les patients avec MH isolée ou pour ceux avec MH + métastases extra-hépatiques en association avec un traitement systémique Quand l’utiliser ? En L1 chez des patients sélectionnés ? Chez les patients chimio-résistants ? La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Fiorentini G et al., abstr. 588 actualisé

34 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
28 FOLFOX ou FOLFIRI avec ou sans bévacizumab : une étude de phase III randomisée grecque surprenante… FOLFOX ou FOLFIRI + bévacizumab Inclusion Patients non pré-traités R 1:1 (n = 114) FOLFOX ou FOLFIRI (n = 108) (n = 222) FOLFOX ou FOLFIRI + bév n (%) FOLFOX ou FOLFIRI Patients (n) 114 108 RC - RP 42 (36,8) 38 (35,2) SD 50 (43,9) 50 (46,3) Survie globale 100 80 p = 0,13 60 Patients vivants (%) 40 Sans bév Avec bév 20 10 20 30 40 50 60 70 80 Temps (mois) Dans cette étude, l’ajout du bévacizumab au FOLFOX ou au FOLFIRI ne semble pas modifier la RO ni la SG, mais de nombreuses données sont manquantes (% FOLFIRI ou FOLFOX, poursuite du bévacizumab après PD, quel traitement en L2, SSP…) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Stathopoulos GP et al., abstr. 606 actualisé

35 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
29 FOLFOX ou XELOX + cediranib ou placebo : essai de phase III randomisé international HORIZON II Inclusion CCRm non pré-traité avec un OMS de 0-1 (septembre août 2008) FOLFOX ou XELOX + cediranib (n = 502) R 2:1 FOLFOX ou XELOX + placebo (n = 358) Cediranib 20 mg p.o. Cediranib (AZD2171) = ITK de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT Objectifs principaux : SG et SSP Objectifs secondaires : RO, durée de réponse, taux de résection de MH, incidence des complications de cicatrisation, tolérance Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras ; 55 et 57 % des patients de chaque bras ont reçu du XELOX (et non du FOLFOX) associé au cediranib Le cediranib (AZD2171) est un puissant inhibiteur de tyrosine kinase de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT. Après une première étude ayant permis de retenir la dose de 20 mg de cediranib (qui avait été comparée à la dose de 30 mg), les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir FOLFOX/XELOX + cediranib ou FOLFOX/XELOX + placebo : entre septembre 2006 et août 2008, 860 patients ont été inclus. La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualisé

36 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
30 Survie sans progression Survie globale 80 100 3 6 20 Placebo Cediranib 20 mg Temps (mois) 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 60 40 HR = 0,94 ; IC95 : 0,79-1,12 ; p = 0,57 80 100 3 6 20 Placebo Cediranib 20 mg Temps (mois) 9 12 15 18 21 24 27 30 33 60 40 HR = 0,84 ; IC95 : 0,73-0,98 ; p = 0,01 Patients sans progression (%) Patients vivants (%) Cediranib 20 mg (n = 502) Placebo (n = 358) SSP médiane, (mois) 8,6 8,2 SSP à 6 mois (%) 69,1 61,7 SSP à 12 mois (%) 25,3 18,9 Cediranib 20 mg (n = 502) Placebo (n = 358) SG médiane, (mois) 19,7 18,9 Décès, n (%) 233 (57,3) 234 (65,4) SG à 12 mois (%) 71,4 71,6 SG à 24 mois (%) 40,9 39,4 Aucun des sous-groupes analysés – qui tenaient compte du type de chimiothérapie associée, du performance status, du taux de LDH, de VEGF, de la fonction hépatique, de l’âge, du sexe, de la région d’inclusion et de l’administration d’une chimiothérapie adjuvante ou non – n’a tiré un bénéfice du cediranib. La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualisé

37 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
31 Réponse et taux de résection des métastases hépatiques Cediranib 20 mg placebo HR (IC95) p RO (%) 50,6 49,7 1,02 (0,77-1,34) 0,90 SD (%) 35,7 33,2 Durée de réponse (mois) 8,5 6,9 Taux de résection de MH (%) Tous les patients Patients avec MH isolées 5,4 10,1 6,3 12,0 0,85 (0,44-1,67) 0,63 Toxicité de grade 3/4 plus fréquente dans le bras cediranib (77,8 versus 62,0 %) Effets indésirables graves plus fréquents dans le bras cediranib (40,8 versus 29,3 %) Diarrhées (21 versus 8%), neutropénie (15,8 versus 10,6 %), thrombopénie (12,6 versus 7 %) et HTA (11 versus 2 %) de grade 3/4 Résultats décevants Au prix d’une toxicité plus importante, le cediranib n’a permis qu’une amélioration de la SSP mais non de la SG (autre objectif principal de l’étude), de la réponse et du taux de résection des métastases hépatiques La dose-intensité du 5-FU/capécitabine et de l’oxaliplatine était réduite d’environ 10 % dans le bras cediranib par rapport au bras placebo. La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualisé

38 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
32 FOLFOX6m + cediranib ou bévacizumab : essai de phase III randomisé international HORIZON III FOLFOX6m + cediranib Inclusion CCRm non pré-traité OMS 0-2 (n = 502) R 1:1 J1 = J14 (n = 1 422) FOLFOX6m + bévacizumab (n = 358) Stratification OMS : 0 versus 1-2 Albumine : < ou ≥ 40 g/L PAL : < ou ≥ 160 U/L Cediranib 20 mg p.o. Bévacizumab en continu 5 mg/kg Le cediranib (ou AZD2171) est un puissant inhibiteur de tyrosine kinase de VEGFR1, 2 et 3 et de c-KIT. Après les résultats d’une première étude de phase II et les premiers résultats de l’essai HORIZON II, la dose de cediranib retenue pour cet essai de phase III était de 20 mg. Si la supériorité du cediranib sur le bévacizumab n’était pas démontrée, l’étude avait prévu une analyse de sa non-infériorité (démontrée si la limite supérieure de l’IC95 était inférieure à 1,2). Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir FOLFOX6m + cediranib ou FOLFOX6m + bévacizumab : patients ont été inclus. Les caractéristiques étaient bien équilibrées dans les 2 bras : – OMS 0 dans 57 et 56 % des cas ; – métastases hépatiques isolées dans 18,6 et 22,2 % des cas ; – albuminémie < 40 g/L dans 39,9 et 37,3 % des cas ; – PAL > 160 U/L dans 39,5 et 41,9 % des cas. Cediranib (AZD2171) = ITK de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT Objectifs principaux : SSP (étude de non-infériorité prévue si supériorité du cediranib non démontrée) Objectifs secondaires : RO, SG, durée de réponse, QdV, tolérance Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Schmoll HJ et al., abstr actualisé

39 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
33 HR = 1,10 p = 0,12 SSP médiane Cediranib 9,9 mois Bévacizumab 10,3 mois Survie sans progression 100 80 Analyse de non-infériorité IC95 : 0,97-1,25 Limite requise < 1,2 60 Patients sans progression (%) 40 20 mFOLFOX6 + bévacizumab 9,9 10,3 mFOLFOX6 + cediranib 3 6 9 12 15 18 21 24 Temps (mois) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé

40 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
34 Réponse objective et survie globale Cediranib (n = 709) Bévacizumab (n = 713) HR (IC95) p RO (%) SD (%) 46,3 36,5 47,3 37,6 0,96 0,67 Durée de réponse (mois) 8,6 9,6 - SG médiane (mois)* 22,8 21,3 0,94 (0,79-1,12) 0,54 * Analyse intermédiaire (après un suivi médian de 14 mois) Traitement de L2 (bras cediranib et bévacizumab respectivement) : Administré chez 44 et 41 % des patients (comprenant de l’irinotécan dans 90 % des cas) Associé à du bévacizumab dans 5,5 et 5,3 % des cas Associé à du cétuximab dans 8 et 6,8 % des cas La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé

41 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
35 Tolérance Cediranib (n = 705) Bév (n = 704) Toxicité de grade 3/4 (%) Neutropénie Diarrhées Asthénie HTA 77,4 31,8 13,8 7,8 7,0 66,9 23,6 5,8 4,8 4,1 Effets indésirables graves (%) Décès toxiques (%) 39 2,7 32,8 3,3 Effets indésirables ayant conduit à : Réduction dose du cediranib (%) Arrêt du cediranib (%) Arrêt temporaire de la CT (%) 6,1 33,6 60,7 1,6 23,7 47,3 Le pourcentage de patients ayant reçu la dose planifiée de chimiothérapie pendant les 6 premiers mois était plus faible dans le bras cediranib que dans le bras bévacizumab : – pour le 5-FU, 35 versus 51 % ; – pour l’oxaliplatine, 27 versus 43 %. La QdV était moins bonne dans le bras cediranib : temps jusqu’à altération de l’index symptomatique FACT-C plus court (HR = 1,36 ; p < 0,0001) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé

42 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
36 Conclusion En première ligne du CCRm, le cediranib : Ne fait pas mieux que le bévacizumab en termes de SSP, de SG et de RO N’a pas démontré sa non-infériorité par rapport au bévacizumab Est plus toxique que le bévacizumab, ce qui a entraîné une diminution de la dose-intensité du FOLFOX6 dans ce bras Est associé à une moins bonne QdV Le bévacizumab reste donc l’antiangiogénique de référence La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualisé

43 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
37 CCRm en première ligne : étude de phase II randomisée AIO KRK-0204X XELIRI + cétuximab versus XELOX + cétuximab Objectif principal : taux de réponse (RECIST) Objectifs secondaires : SSP, contrôle tumoral (RO + SD), tolérance, toxicité de grade 3/4 XELIRI + cétuximab R 1:1 (n = 89) J1 = J21 XELOX + cétuximab (n = 88) XELIRI Capécitabine 800 mg/m2 J1-J14 Irinotécan 200 mg/m2 à J1 XELOX Capécitabine mg/m2 x 2/j à J1 Oxaliplatine 130 mg/m2 Cétuximab hebdomadaire 250 mg/m2 à J1 puis 250 mg/m2/sem. La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Stintzing S et al., abstr. 582 actualisé

44 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
38 Résultats Patients (n) Réponse (%) SSP médiane (mois) SG médiane (mois) Analyse en intention de traiter XELIRI + cétuximab XELOX + cétuximab 89 88 46,1 47,7 6,1 7,1 21,1 25,5 KRAS sauvage 40 49 50 45 6,2 22,1 23,5 KRAS muté 33 22 5,8 6,5 17,9 18,8 Pas de différence de résultats entre les deux schémas. Ces résultats sont cependant décevants, tant en termes de taux de réponse que de survie sans progression puisqu’ils restent dans la fourchette basse de ce que l’on peut attendre d’une bi-chimiothérapie + cétuximab. La tolérance était satisfaisante : on notait 9 % de neutropénie de grade 3/4 dans le bras XELIRI + cétuximab versus 1,1 % dans le bras XELOX + cétuximab (p = 0,03). Hormis les taux de leucopénie de grade 3/4 s'élevant à 5,6 % dans le bras XELIRI et d’infection (5,7 %), les autres toxicités hématologiques étaient inférieures à 5 %. Les décès toxiques à 60 jours étaient à 2,3 % pour le groupe XELIRI + cétuximab et à 1,1 % dans le groupe XELOX + cétuximab. Conclusion : résultats décevants La capécitabine est-elle la meilleure fluoropyrimidine à associer au cétuximab ? La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Stintzing S et al., abstr. 582 actualisé

45 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
39 Étude de phase III NORDIC VII : 5-FU bolus + oxaliplatine avec ou sans cétuximab 5-FU + acide folinique Oxaliplatine A (n = 185) FLOX 5-FU bolus 500 mg/m² Acide folinique 60 mg/m² à J1 et J2 Oxaliplatine 85 mg/m² à J1 (J1 = J14) Cétuximab 400 mg/m² à J1 puis 250 mg/m² hebdomadaire R 1:1:1 5-FU + acide folinique Oxaliplatine B (n = 194) Cétuximab Étude de phase III dans le cancer colorectal métastatique non pré-traité ayant pour hypothèse de passer d’une survie sans progression de 7 mois avec le schéma 5-FU oxaliplatine (FLOX) nord-européen à 10 mois avec le FLOX + cétuximab : 550 patients étaient requis pour donner une puissance de 80 % permettant de comparer le bras A au B et le A au C. Le bras C explore l’intérêt de la pause thérapeutique de la chimiothérapie tout en poursuivant le cétuximab. Il n’y avait pas de détermination du status KRAS au début de l’étude. L’analyse a été faite en cours sans pour autant recalculer l’effectif nécessaire. Stratification par centre 5-FU + acide folinique Oxaliplatine 5-FU + acide folinique Oxaliplatine C (n = 187) Cétuximab Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : RO, résection de MH, tolérance, SG, QdV La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé

46 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
40 Résultats en intention de traiter de survie globale et de réponse objective A (n = 185) B (n = 194) C (n =187) p (B versus A) (C versus A) RO (%) 41 49 47 0,15 - Résection MH R0 (%) 8 11 6 SSP médiane (mois) 7,9 8,3 7,3 0,31 SG médiane 20,4 19,7 20,3 0,67 0,79 100 80 60 Patients sans progression (%) 40 20 Il n'y avait pas de différence de survie sans progression entre les bras A, B et C (respectivement 7,9 mois, 8,3 mois et 7,3 mois). De même, les taux de réponses n’ont pas été différents (41 %, 49 % et 47 % respectivement), ainsi que le taux de résection des métastases (8 %, 11 % et 6 %). De façon attendue, aucun impact sur la survie globale médiane n’était observable (20,4 mois, 19,7 mois et 20,3 mois) ; B versus A : HR = 1,06 ; IC95 : 0,83-1,35 ; p = 0,67 ; C versus A : HR = 1,03 ; IC95 : 0,81-1,32 ; p = 0,79. L’association du cétuximab avec l’oxaliplatine et/ou avec le 5-FU en bolus n’est probablement pas optimale. 7,9 A B versus A : HR = 0,89 ; IC95 : 0,72-1,11 ; p = 0,31 B 7,3 8,3 C 6 12 18 24 Temps (mois) Toxicité de grade 3/4 identique dans les groupes A et B, hormis le taux de diarrhées (10 versus 17 %), la toxicité cutanée (1 versus 22 %) et les réactions allergiques (3 versus 7 %) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé

47 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
41 Survie sans progression en fonction du statut KRAS KRAS sauvage KRAS muté 100 100 HR = 1,07 ; IC95 : 0,79-1,45 ; p = 0,66 HR = 0,71 ; IC95 : 0,50-1,03 ; p = 0,07 80 80 60 60 Patients sans progression (%) Patients sans progression (%) 40 40 20 20 A 7,9 8,7 7,8 9,2 B B A 6 12 18 24 6 12 18 24 De manière surprenante, le statut KRAS n’influençait pas, dans cette étude, les résultats obtenus en taux de réponse, en survie sans progression et en survie globale. De plus, la survie sans progression des patients KRAS muté était plus importante avec le cétuximab (9,2 mois) que sans (7,9 mois), bien que cette différence ne soit pas significative (p = 0,07). Des contrôles de qualité ont été réalisés pour valider la répartition des populations KRAS. Outre le fait que l’étude n’a pas été dimensionnée pour faire une analyse de sous-groupes, il est vraisemblable que seule la chance (ou la malchance) explique ces résultats discordants par rapport aux données de la littérature. Temps (mois) Temps (mois) Il n’existait pas non plus de différence entre les bras A et B en fonction du statut KRAS concernant : la réponse : 47 et 46 % chez les KRAS sauvage versus 40 et 49 % chez les KRAS muté la SG : 22,0 et 20,1 mois chez les KRAS sauvage versus 20,4 et 21,1 mois chez les KRAS muté Raisons de ces résultats négatifs ? (schéma FLOX avec 5-FU bolus = mauvais partenaire du cétuximab ? Manque de puissance pour l’analyse selon KRAS ?) Taux de réponse (%) Bras A Bras B Bras C Odds-ratio (B versus A) Population globale (n = 566) 41 49 47 1,35 (0,90-2,02), p = 0,15 Population KRAS testée (n = 498) 45 48 1,12 (0,72-1,74), p = 0,61 Population KRAS sauvage (n = 303) 46 51 0,96 (0,55-1,69), p = 0,87 Population KRAS muté (n = 195) 40 42 1,44 (0,72-2,90), p = 0,31 La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé

48 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
42 Confirmation de la valeur pronostique péjorative des mutations de BRAF RO (%) SSP médiane (mois) SG médiane BRAF muté (n = 55) 20,0 5,1 9,5 BRAF sauvage (n = 402) 50,0 8,3 p < 0,001 Confirmation de la validité d’une chimiothérapie intermittente Aucune différence significative entre le bras C (traitement intermittent) et le bras A (traitement continu) en termes de RO, de SSP et de SG La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualisé

49 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
43 Panitumumab + irinotécan toutes les 3 semaines en deuxième ligne : étude de phase II multicentrique espagnole non randomisée Panitumumab : 9 mg/kg, irinotécan : 350 mg/m2 (J1-J21) [CT de L1 à base de fluoropyrimidine, sans plus de précision] Objectif principal : taux de RO (RECIST) 85 patients inclus (avant la connaissance de la valeur prédictive du statut KRAS) Résultats chez les patients KRAS sauvage (n = 53) RO, % (IC95) 22,6 (12,3-36,2) SSP médiane, mois (IC95) 4,5 (2,1-8,4) SG médiane, mois (IC95) 15,1 (4,5-22,5) Toxicités de grade 3/4 (%) Diarrhées (%) Acné (%) Asthénie (%) Neutropénie (%) 86,0 35,9 32,1 18,9 13,2 Phase II multicentrique du groupe espagnol TTD chez des patients ayant un CCRm traité en seconde ligne. Au total, 85 patients ont été inclus. Cette étude a été initiée avant que l’on découvre l’impact du status KRAS chez les malades devant recevoir un anticorps anti-EGFR. Une analyse en intention de traiter a été réalisée chez les 53 patients avec un status KRAS sauvage. Le schéma est intéressant par sa simplicité et les résultats sont plutôt encourageants, mais les caractéristiques des traitements de première ligne sont inconnues et il faut faire attention à la toxicité, en particulier digestive. La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Gomez A et al., abstr. 583 actualisé

50 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
44 Y a t-il encore un intérêt à évaluer le statut EGFR en IHC ? Évaluation de la reproductibilité inter-observateur (abstr. 590) Évaluation des 74 premiers patients inclus dans le protocole PETACC 8 (FOLFOX versus FOLFOX + cétuximab) par 3 pathologistes différents Pas de concordance dans 16 cas (22 %) avec au moins 1 pathologiste Concordance entre les 3 pathologistes dans 58 cas (78 %) Discordance bien distribuée entre les 3 pathologistes La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Julié C et al., abstr. 590 ; Metges JP et al., abstr. 591 actualisés

51 Cancers colorectaux métastatiques : traitement
45 Y a t-il encore un intérêt à évaluer le statut EGFR en IHC ? Impact du statut EGFR sur la réponse au traitement (abstr. 591) Évaluation du statut EGFR chez 329 patients traités par cétuximab, par 3 kits Discordance entre les 3 tests mais non significative Pas de différence en SG chez les patients EGFR+ et EGFR– Statut EGFR en IHC dépendant de la technique utilisée et du pathologiste, sans impact sur l’efficacité À ne plus pratiquer… 100 Survie globale 80 60 Patients vivants (%) 40 20 DAKO EGFR positive DAKO EGFR négative 20 40 60 80 Temps (mois) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Julié C et al., abstr. 590 ; Metges JP et al., abstr. 591 actualisés

52 Cancers colorectaux : sujets âgés
CHAPITRE VI Cancers colorectaux : sujets âgés

53 Cancers colorectaux : sujets âgés
46 Efficacité du cétuximab chez le sujet âgé : étude observationnelle chez des patients pré-traités par irinotécan ≤ 65 ans (n = 247) > 65 ans (n = 250) SSP médiane (mois) 4,0 5,0 Résection secondaire de métastases (%) 4,5 4,4 40 36,4 35,2 33,2 31,6 30 ≤ 65 ans 23,9 Patients (%) 20,8 20 > 65 ans Entre avril 2005 et novembre 2007, 497 patients pré-traités par de l’irinotécan ont été inclus dans cette étude observationnelle. Les patients ont été séparés en fonction de leur âge (plus et moins de 65 ans). Le profil de tolérance a été identique dans les 2 groupes d’âge sauf pour les toxicités cutanées de grade 2/4 qui sont plus fréquentes chez les patients âgés de plus de 65 ans. 10 1,6 3,2 RC RP SD PD Meilleure réponse Efficacité et tolérance identiques dans les 2 groupes, hormis une toxicité cutanée de grade 2/4 plus fréquente chez les patients > 65 ans (55 versus 44 % ; p < 0,05) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Jehn P et al., abstr. 601 actualisé

54 Cancers colorectaux : sujets âgés
47 Analyse combinée des études CRYSTAL et OPUS en fonction de l’âge < 70 ans ≥ 70 ans CT (n = 380) CT + cét (n = 320) (n = 67) (n = 78) SSP (IC95) 20,2 (18,6-22,0) 23,6 (20,7-26,8) 15,1 (12,6-18,8) 23,3 (16,8-25,7) HR 0,79 (0,67-0,94) 0,85 (0,58-1,23) p 0,0082 0,38 Survie sans progression 100 CT + cét ≥ 70 80 CT + cét < 70 60 Patients sans progression (%) 40 CT ≥ 70 Les tests sont non significatifs pour l’interaction traitement-âge concernant la réponse, la SSP et la SG 20 L’analyse combinée des études CRYSTAL et OPUS, selon les classes d’âge, montre que les polychimiothérapies associées au cétuximab permettent le même bénéfice thérapeutique que les sujets soient âgés d'au moins 70 ans ou qu'ils soient plus jeunes. Les tests d’interaction traitement-âge ne montrent pas de différence significative pour le taux de réponse (p = 0,22), la survie sans progression (p = 0,31) ou la survie globale (p = 0,92). Il existait cependant plus de toxicité de grade 3/4 chez les patients de plus de 70 ans, notamment concernant les diarrhées (23,1 versus 12,8 %). CT < 70 4 8 12 16 20 Temps (mois) Cette analyse confirme la même efficacité de l’association FOLFIRI/FOLFOX + cétuximab chez les patients ≥ 70 ans que chez les patients plus jeunes La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Folprecht G et al., abstr. 597 actualisé

55 Cancers colorectaux : sujets âgés
48 Sujets âgés : oxaliplatine en adjuvant ? Oui, mais avec de la capécitabine… HR (IC95) SSP SG Analyse ACCENT < 70 ans (n = 3 877), HR (IC95) ≥ 70 ans (n = 703), HR (IC95) 0,77 (0,68-0,86) 1,04 (0,80-1,35) 0,81 (0,71-0,93) 1,19 (0,90-1,57) Interaction âge-traitement p = 0,016 p = 0,037 XELOXA (NO 16968) < 70 ans (n = 1 477), HR (IC95) ≥ 70 ans (n = 409), HR (IC95) 0,79 (0,66-0,94) 0,87 (0,63-1,18) 0,86 (0,69-1,08) 0,94 (0,66-1,34) p = 0,622 p = 0,706 X-ACT < 70 ans (n = 1 589), HR (IC95) ≥ 70 ans (n = 386), HR (IC95) 0,87 (0,75-1,00) 0,97 (0,72-1,31) 0,86 (0,72-1,02) 0,91 (0,65-1,26) p = 0,050 p = 0,08 Le débat n’est pas clos en ce qui concerne la chimiothérapie adjuvante à base d’oxaliplatine chez les plus de 70 ans. L’étude XELOXA a comparé 6 mois de XELOX (capécitabine mg/m² J1-J14, oxaliplatine 130 mg/m² à J1, tous les 21 jours) à 6 mois de 5-FU + acide folinique en bolus (schéma Roswell Park ou Mayo Clinic). L’objectif principal (l'amélioration de la survie sans récidive [SSR] à 3 ans) a été atteint. On note une amélioration de la SSR à 3 ans de 4,5 %, à 4 ans de 6,1 % et à 5 ans de 6,3 % en faveur du bras XELOXA (HR = 0,80 ; IC95 : 0,69-0,93 ; p = 0,0045). Contrairement aux résultats présentés par N.A. Jackson McCleary en 2009 (J Clin Oncol 2009: abstr. 4010) à partir de la base de données ACCENT, qui ne mettaient pas en évidence de bénéfice des schémas à base d’oxaliplatine + 5-FU chez les sujets d'au moins 70 ans, l’étude XELOXA montre que le schéma capécitabine + oxaliplatine est bénéfique chez les sujets âgés en raison de l’absence de significativité du test d’interaction âge-traitement. L’impression favorable pour la capécitabine est renforcée par la communication de C. Twelves et al. (abstr. 642) qui ont retrouvé les mêmes résultats que l’étude XELOXA. L’absence de bénéfice de la CT adjuvante par 5-FU + oxaliplatine rapportée par l’étude ACCENT n’est pas retrouvée dans les essais XELOXA (XELODA + oxaliplatine) et X-ACT (XELODA) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Haller D et al., abstr. 641 ; Twelves C et al., abstr 642 actualisés

56 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
CHAPITRE VII Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs

57 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
49 Valeur pronostique de la détection simultanée d’altérations moléculaires quantitatives somatiques dans le cancer colique de stade II-III Instabilité chromosomique dans 70 à 80 % des CCR (perte/gain de régions chromosomiques) Principales altérations quantitatives connues : pertes en 18q, 17p, 8p, 5q gain en 20q 92 cancers du côlon stade II-III Données sur valeur pronostique limitées car groupe hétérogène de patients et études rétrospective Gène Région chromosomique Altération DCC TP53 BLK APC 18q 17p 8p 5q LOH EGFR MYC ERBB2 STK6 7p 8q 20q Amplification Étude prospective de l’impact de la détection simultanée de ces altérations moléculaires quantitatives par QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short fluorescent Fragments Method) : 8 altérations analysées en 1 temps LOH : loss of heterozygosity (perte allélique). La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Debeir L et al., abstr. 167 actualisé

58 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
50 Altérations isolées les + fréquentes Altérations combinées les + fréquentes (QMPSF) Perte % Gain 18q 17p 8p 5q 37 23 24 13 7p 8q 20q 25 31 16 61 Perte % Perte 18q + gain 20q Perte 18q + perte 8p + gain 20q 32 16 Analyse des récidives : 12 % après un suivi médian de 31 mois Analyse multivariée HR p Perte 18q Perte 18q + perte 8p Perte 18q + perte 8p + gain 20q 8,47 7,00 17,28 0,028 0,031 0,014 La QMPSF permet l’analyse rapide et simultanée de plusieurs altérations chromosomiques quantitatives ayant une valeur pronostique péjorative dans les cancers coliques opérés La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Debeir L et al., abstr. 167 actualisé

59 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
51 Taux plasmatique d’amphiréguline : marqueur de réponse au cétuximab ? Analyse dynamique des taux plasmatiques de ligands d’EGFR (amphiréguline, EGF, TGFα et HB-EGF [heparin binding EGF]) chez 79 patients traités par cétuximab + irinotécan AR 1 h élevée (n = 17) AR 1 h faible (n = 14) Répondeurs, n (%) 1 (6) 5 (36) Pas répondeurs, n (%) 16 (94) 9 (64) Taux plasmatique d’amphiréguline 1 h après l’injection de cétuximab (AR 1 h) = marqueur précoce de réponse au cétuximab chez les patients KRAS sauvage Chi-square test : p = 0,067 Survie sans progression 100 100 Survie globale HR = 2,25 ; IC95 : 1,04-4,87 ; p = 0,1040 80 80 60 60 HR = 2,28 ; IC95 : 1,02-4,83 ; p = 0,045 Patients vivants (%) Patients sans progression (%) 40 AR 1 h faible 40 AR 1 h élevée 20 20 AR 1 h faible 2,5 4,4 4,5 8,4 AR 1 h élevée 2 4 6 8 10 20 30 40 Temps (mois) Temps (mois) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Cremolini et al., abstr. 175 actualisé

60 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
52 Diminution précoce de la taille tumorale : facteur prédictif de réponse au cétuximab dans l’étude CRYSTAL Impact de la diminution précoce de la taille tumorale (< ou ≥ 20 %) à 8 semaines sur la survie Évaluation radiologique de 931 patients (sur au total) Patients KRAS sauvage (n = 527) FOLFIRI + cét (n = 251) FOLFIRI (n = 276) Diminution taille tumorale < 20 % ≥ 20 % Patients, n (%) 91 (36) 160 (64) 151 (55) 125 (45) SSP médiane (mois) 7,3 11,8 7,7 9,7 HR ; IC95 ; p 0,37 ; 0,26-0,53 ; p < 0,0001 0,69 ; 0,49-0,96 ; p = 0,026 SG médiane (mois) 19,6 28,3 20,2 21,2 0,64 ; 0,48-0,86 ; p = 0,003 0,81 ; 0,63-1,06 ; p = 0,12 Chez les patients KRAS sauvage, une diminution précoce de la taille tumorale ≥ 20 % est associée à une amélioration significative de la SSP et de la SG sous cét La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Piessevaux et al., abstr. 596 actualisé

61 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
53 Survie sans progression FOLFIRI + cétuximab Survie globale FOLFIRI + cétuximab HR = 0,37 ; IC95 : 0,26-0,53 ; p < 0,0001 HR = 0,64 ; IC95 : 0,48-0,86 ; p = 0,003 100 100 80 80 60 60 Patients vivants (%) Patients sans progression (%) 40 40 ≥ 20 % ≥ 20 % 20 20 < 20 % < 20 % 7,3 11,8 19,6 28,3 5 10 15 20 25 10 20 30 40 50 60 Temps (mois) Temps (mois) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Piessevaux et al., abstr. 596 actualisé

62 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
54 Impact du statut KRAS chez les patients traités par bévacizumab pour un cancer colorectal métastatique Détermination du statut tumoral KRAS de 142 patients parmi les 255 randomisés dans l’étude de phase II AIO KRK 0604 : CAPOX (cétuximab + oxaliplatine + capécitabine) + bévacizumab versus CAPIRI (capécitabine + irinotécan) + bévacizumab 42 patients (29,6 %) avec une mutation KRAS (sur l’exon 12, 13 ou 61) 100 Survie sans progression Pas de différence significative sur la SSP (p = 0,32) ni sur la SG (p = 0,19) entre les patients avec ou sans mutation KRAS, que ce soit dans les groupes CAPOX + bévacizumab ou CAPIRI + bévacizumab Le statut KRAS n’influence pas la réponse au bévacizumab, quelle que soit la chimiothérapie associée (confirme les données de 2 études antérieures) 80 Ces résultats confirment les données des deux études rétrospectives précédentes (Ince WL et al., J Natl Cancer Inst 2005 et Hurwitz HI et al., Oncologist 2009), qui elles aussi avaient repris les données d’études de phase III randomisées. Même si les résultats ne sont pas significatifs, on s’aperçoit qu’il y a une tendance vers une meilleure survie globale des patients KRAS non muté, ce qui peut s’expliquer par la probable utilisation, dans les lignes ultérieures, d’un anti-EGFR chez ces patients. p = 0,32 60 Patients sans progression (%) Sauvage (n = 100, 83 événements) 40 Muté (n = 42, 37 événements) 20 9,3 10,8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Temps (mois) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Reinacher-Schick AC et al., abstr. 584 actualisé

63 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
55 Taux de cellules circulantes tumorales (CTC) : facteur pronostique chez des patients traités en 1re ligne par XELOX + bévacizumab Nombre de patients répondeurs/nombre de patients total (%) Avant traitement Après 3 cycles Taux de CTC < 3 pour 7,5 mL ≥ 3 pour 7,5 mL 45/95 (47,4 %) 33/85 (38,8 %) 84/124 (67,7 %) 7/23 (30,4 %) p 0,25 0,0007 Objectif : évaluer l’impact pronostique (SSP et SG) du taux de CTC chez des patients traités par XELOX + bévacizumab 480 patients inclus dans l’étude MACRO (XELOX + bévacizumab pendant 6 cycles suivis, après randomisation, de XELOX + bévacizumab ou bévacizumab seul) 180 patients (38 %) prélevés avant traitement et 147 (31 %) au cycle 3 100 Survie sans progression 75 Patients sans progression (%) 50 CTC < 3 25 CTC ≥ 3 p = 0,0002 3 6 9 12 15 18 21 24 Temps (mois) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Sastre J et al., abstr. 173 actualisé

64 Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
56 Survie sans progression en fonction du taux de CTC après 3 cycles Survie sans progression en fonction du taux de CTC avant traitement et après 3 cycles 100 100 CTC < 3 à la baseline et à C3 75 75 p = 0,0052 Patients sans progression (%) 50 Patients sans progression (%) 50 CTC ≥ 3 25 25 CTC < 3 p = 0,005 CTC ≥ 3 à la baseline et CTC < 3 à C3 3 6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12 15 18 21 24 Des résultats similaires peuvent être observés pour la survie globale. Temps (mois) Temps (mois) Taux de CTC corrélé à la survie des patients traités par XELOX + bévacizumab CTC prédictif de la réponse au bévacizumab ou au XELOX ? Intéressant mais ne change pas nos pratiques La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Sastre J et al., abstr. 173 actualisé

65 Cancers de l'intestin grêle
CHAPITRE VIII Cancers de l'intestin grêle

66 Cancers de l'intestin grêle
57 FOLFIRI en deuxième ligne après progression sous CT à base de platine : étude multicentrique française de l’AGEO Analyse rétrospective multicentrique de 51 patients consécutifs traités en L2 après progresion sous sel de platine (novembre février 2008) 28 patients (55 %) traités par FOLFIRI (âge médian : 54 ans, OMS 0-1 : 72 %) L1 : FOLFOX (68 %), LV5FU2 (32 %) Tolérance Résultats Toxicités sévères (grade 3/4) Patients, n (%) Neutropénie Neutropénie fébrile Thrombopénie Anémie Diarrhées Nausées/vomissements Asthénie Décès toxique 10 (37) 3 (11) 1 (3) 2 (7) Total 13 (48) Patients (%) RC, n (%) RP, n (%) SD, n (%) PD, n (%) 0 (0) 5 (20) 8 (32) 12 (48) SSP médiane (mois) SG médiane (mois) 3,2 10,5 SG médiane depuis L1 (mois) 18,7 Dans cette étude : – 27 tumeurs (96 %) étaient métastatiques et 1 (4 %) localement avancée ; – localisation tumorale : duodénum (n = 12), jéjunum-iléon (n = 16) ; – 12 patients ont pu recevoir une troisième ligne de traitement. Suivi médian : 21,5 mois ; réponse selon critères OMS. La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Aparicio T et al., abstr. 755 actualisé

67 CHAPITRE IX Tumeurs endocrines

68 Placebo + Octréotide LP
Tumeurs endocrines 58 Octréotide retard + évérolimus ou placebo dans les tumeurs endocrines bien différenciées "carcinoïdes" : phase III randomisée internationale RADIANT-II Évérolimus + Octréotide LP (n = 216) Inclusion Carcinome endocrine bien différencié en progression avec symptômes carcinoïdes R 1:1 Cross-over Placebo + Octréotide LP (n = 213) (n = 429) L’éverolimus est un inhibiteur de mTOR. Ont été inclus des patients en progression durant les 12 derniers mois, mesurables en RECIST, qui présentaient des symptômes carcinoïdes actifs à l'inclusion et qui avaient, ou non, déjà été traités, ainsi que ceux pour lesquels l'OMS était inférieur ou égal à 2. On peut noter que p = 0,0246 du fait de la réalisation d’une analyse intermédiaire. Évérolimus 10 mg/j Octréotide LP 30 mg/28 j Objectif principal : SSP (RECIST), relecture centralisée Objectifs secondaires : RO, SG, toxicité, étude pharmacocinétique Statistiques : pour une puissance de 92 %, 287 événements sont nécessaires avec un seuil de significativité p < 0,0246 La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualisé

69 Évérolimus + octréotide
Tumeurs endocrines 59 Caractéristiques patients Évérolimus + octréotide (n = 216) Placebo + octréotide (n = 213) p Âge, ans (extrêmes) 60 (22-83) 60 (27-81) NS Sexe masculin (%) 45,0 58,0 Traitement antérieur Analogues de la somatostatine (%) Chimiothérapie (%) Immunothérapie (%) Biothérapie (%) Autre (%) 80,1 34,7 12,5 6,9 9,7 77,9 25,8 9,4 7,5 13,1 < 0,05 OMS 0 (%) 1 (%) 2 (%) 55,0 39,0 7,0 66,0 29,0 5,0 Localisation primitive Grêle (%) Poumon (%) Côlon (%) Pancréas (%) Foie (%) Autres (%) 51,0 15,0 3,0 19,0 53,0 23,0 La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualisé

70 Évérolimus + octréotide Évérolimus + octréotide
Tumeurs endocrines 60 Traitement Évérolimus + octréotide (n = 216) Placebo + octréotide (n = 213) Poursuite du traitement, n (%) 37 (17,1) 34 (16,0) Arrêt du traitement Arrêt pour progression, n (%) Arrêt pour toxicité, n (%) 179 (82,9) 95 (44,0) 57 (26,4) 179 (84,0) 146 (68,5) 14 (6,6) Cross-over - 123 Tolérance Toxicité de grade 3/4 Évérolimus + octréotide (n = 216) Placebo + octréotide (n = 213) Mucite (%) 7 Asthénie (%) 3 Infections (%) 5 1 Pneumopathie (%) 2 Hyperglycémie (%) Effets indésirables les plus fréquents sous évérolimus + octréotide, souvent de grade 1 ou 2 : stomatite (62 %), rash (37 %), asthénie (31 %) et diarrhées (27 %) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualisé

71 Survie sans progression après relecture centralisée
Tumeurs endocrines 61 Survie sans progression après relecture centralisée Survie sans progression d’après les investigateurs locaux 100 100 HR = 0,77 ; IC95 : 0,59-1,00 ; p = 0,026 HR = 0,78 ; IC95 : 0,62-0,98 ; p = 0,018 80 80 60 Évérolimus + octréotide 60 Évérolimus + octréotide Patients sans progression (%) Patients sans progression (%) 40 40 20 20 Placebo + octréotide Placebo + octréotide 4 8 12 16 20 24 28 32 36 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Temps (mois) Temps (mois) Évérolimus Placebo p SSP après relecture, mois (extrêmes) 16,4 (13,67-21,19) 11,3 (8,08-11,14) 0,026 HR = 0,77 (diminution de 23 % du risque de progression) SSP investigateurs, mois (extrêmes) 12 (10,61-16,13) 8,6 0,018 HR = 0,78 (diminution de 22 % du risque de progression) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualisé

72 Donc, bénéfice clinique probable : à suivre…
Tumeurs endocrines 62 Résultats identiques quels que soient l’âge, le sexe, le grade histologique, les traitements antérieurs, le site tumoral Résultats négatifs en SG Au total, essai négatif sur le plan statistique concernant l’objectif principal (SSP) mais… Gain d'au moins 5 mois en SSP et valeur de p inhabituelle Gain en SSP significatif quand l’imagerie a été relue par les investigateurs locaux et non significatif après relecture centralisée : les critères RECIST sont-ils adéquats pour l’évaluation des biothérapies ? L’absence de bénéfice en SG peut s’expliquer par un cross-over chez plus de 50 % des patients du groupe placebo Donc, bénéfice clinique probable : à suivre… La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualisé

73 Tumeurs endocrines 63 Évérolimus versus placebo dans les tumeurs endocrines pancréatiques bien différenciées : phase III randomisée internationale RADIANT-III Évérolimus 10 mg/j + soins de confort* Inclusion Carcinome endocrine bien différencié pancréatique en progression dans les 12 derniers mois Traitements antérieurs analogues de la somatostatine autorisés (n = 207) R 1:1 Cross-over Placebo + soins de confort* (n = 203) Inclusion de patients progressifs dans les 12 mois, avec des cibles mesurables en RECIST, OMS ≤ 2, traitements antérieurs autorisés, analogues de la somatostatine (SMS) autorisés. (n = 410) * Analogues de la somatostatine inclus Objectif principal : SSP (relecture centralisée) Objectifs secondaires : RO, SG, toxicité, étude de biomarqueurs La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualisé

74 Tumeurs endocrines 64 Caractéristiques des patients
Évérolimus (n = 207) Placebo (n = 203) Âge, ans (extrêmes) 58 (23-87) 57 (20-82) Sexe masculin (%) 53 58 Traitement antérieur Analogues de la somatostatine (%) Chimiothérapie (%) Biothérapie (%) Immunothérapie (%) Hormonothérapie (%) Autre 49 50 5 3 1 10 7 4 13 OMS 0 (%) 1 (%) 2 (%) 67 30 66 32 Grade histologique Bien différenciée (%) Moyennement différencié (%) Inconnu (%) 82 17 84 15 La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualisé

75 Évérolimus + octréotide
Tumeurs endocrines 65 Traitement Évérolimus + octréotide (n = 207) Placebo + octréotide (n = 203) Poursuite du traitement, n (%) 66 (3) 26 (13) Arrêt du traitement, n (%) Arrêt pour progression, n (%) Arrêt pour toxicité, n (%) 141 (68) 92 (44) 36 (17) 177 (87) 163 (80) 7 (3) Cross-over - 148 Tolérance Toxicité de grade 3/4 Éverolimus (n = 207) Placebo (n = 203) Mucite (%) 7 Asthénie (%) 1 Infection (%) 3 Pneumopathie (%) Hyperglycémie (%) 5 2 Effets indésirables les plus fréquents sous évérolimus, souvent de grade 1 ou 2 : stomatite (64 %), rash (49 %), asthénie (31 %) et diarrhée (34 %) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualisé

76 Résultats de survie et de réponse
Tumeurs endocrines 66 Survie sans progression après relecture centralisée Survie sans progression d’après les investigateurs locaux HR = 0,34 ; IC95 : 0,26-0,44 ; p < 0,0001 HR = 0,35 ; IC95 : 0,27-0,45 ; p < 0,0001 100 100 80 80 Patients sans progression (%) 60 Évérolimus Patients sans progression (%) 60 Évérolimus 40 40 20 20 Placebo Placebo 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 28 Temps (mois) Temps (mois) Résultats de survie et de réponse Évérolimus (n = 207) Placebo (n = 203) p SSP médiane après relecture (mois) SSP médiane d’après investigateur (mois) SSP à 1 an (%) 11,4 11 45,6 5,4 4,6 15,4 < 0,0001 RO, n (%) SD, n (%) PD, n (%) 10 (4,8) 151 (72,9) 29 (14,0) 4 (2,0) 103 (50,7) 85 (41,9) Diminution du risque de progression de 65 % (HR = 0,35) La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualisé

77 Au total, essai TRÈS POSITIF pour son objectif principal (SSP)
Tumeurs endocrines 67 Résultats toujours très significatifs en analyse de sous-groupes Résultats négatifs en SG (mais cross-over dans 75 % des cas) Au total, essai TRÈS POSITIF pour son objectif principal (SSP) Évérolimus = nouveau "standard" des tumeurs endocrines pancréatiques bien différenciées avancées après traitement par sunitinib Avenir : une étude de phase III randomisée sunitinib versus évérolimus ? La Lettre du Cancérologue ESMO D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualisé