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I.Cancer de lœsophage, 2-5 II.Cancer de lestomac, 6-13 III.Cancer du grêle, 14-15 IV.Cancer colique : traitement adjuvant, 16-22 V.Cancer colorectal métastatique.

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2 I.Cancer de lœsophage, 2-5 II.Cancer de lestomac, 6-13 III.Cancer du grêle, IV.Cancer colique : traitement adjuvant, V.Cancer colorectal métastatique : traitement, VI.Cancer colorectal : biomarqueurs pronostiques et prédictifs, VII.Cancer du pancréas, VIII.Cancer des voies biliaires, IX.Carcinome hépatocellulaire, X.Tumeurs neuroendocrines, SOMMAIRE

3 Cancer de lœsophage CHAPITRE I

4 La Lettre du Cancérologue Inclusion –Cancer de lœsophage ou du cardia (Siewert I ou II) –ADK ou épidermoïde (EOA) –1 ou 2 lignes de CT antérieures –OMS 0, 1 ou 2 –Maladie mesurable ou évaluable au scanner Objectif principal : SG Cancer de lœsophage métastatique Phase III randomisée : placebo versus géfitinib en 2 e ligne ou plus (1) 3 ESMO Daprès Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé Cancer de lœsophage progressif après 1 ou 2 lignes de CT (n = 450) R 1:1 Géfitinib 500 mg/j* Placebo* Caractéristiques Placebo (n = 225) Géfitinib (n = 225) ADK/EOA (%)75/2577/22 OMS 0-1/2 (%)80/2078/22 L2/L3 (%)61/3361/35 * Jusquà progression

5 La Lettre du Cancérologue Plus de toxicité tous grades dans le bras géfitinib (p < 0,001) Plus de diarrhée et de toxicité cutanée Cancer de lœsophage métastatique Phase III randomisée : placebo versus géfitinib en 2 e ligne ou plus (2) 4 ESMO Daprès Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé Résultats Placebo (n = 225) Géfitinib (n = 225) p SSP médiane (mois)1,171,600,017 SG médiane (mois)3,603,730,285 Placebo (SSP médiane = 1,17 mois) Géfitinib (SSP médiane = 1,60 mois) HR = 0,795 (IC 95 : 0,657-0,962) Log rank test : p = 0,017

6 La Lettre du Cancérologue Première phase III randomisée dans le cancer de lœsophage au-delà de L1 Étude négative pour lobjectif principal (SG) Amélioration significative de la SSP (objectif secondaire de létude) Amélioration significative du contrôle de la maladie à 8 semaines Le PLUS : étude ancillaire en cours à la recherche de biomarqueurs prédictifs de réponse Conclusion Cancer de lœsophage métastatique Phase III randomisée : placebo versus géfitinib en 2 e ligne ou plus (3) 5 ESMO Daprès Ferry DR et al., abstr. LBA20, actualisé Réponse Placebo (n = 225) Géfitinib (n = 225) RO (%)0,43,1 Contrôle à 8 semaines (%) 1626* * p = 0,014 Géfitinib Patients avec maladie mesurable à J1 Maladie progressive Stabilité Placebo Maladie progressive Réponse partielle Stabilité Réponse partielle

7 Cancer de lestomac CHAPITRE II

8 La Lettre du Cancérologue Critères de jugement – Principal : SG (objectif : augmenter la SG à 1 an de 45 % à 55 %) – Secondaires : RO, SSP, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs Phase II-III internationale Rappel : étude de phase III négative voire délétère sur la SG (HR = 1,37 [1,07-1,76]) en faveur du bras contrôle EOC (ASCO 2012, Waddell TS et al., abstr. LBA 4000) Étude REAL-3 : EOC ± panitumumab en 1 re ligne Résultats actualisés (1) ESMO Daprès Waddell TS et al., abstr. 667PD, actualisé ADK œsophage/e stomac LA/M+ PS 0-2 (n = 730 planifiés) EOC Épirubicine 50 mg/m² J1 + oxaliplatine 130 mg/m² J1 + capécitabine mg/m², J1-J21 (n = 275) EOC modifié (mEOC) + panitumumab Épirubicine 50 mg/m² J1 + oxaliplatine 100 mg/m² J1 + capécitabine mg/m², J1-J21 + panitumumab 9 mg/kg J1 (n = 278) (n = 553) 7 R

9 La Lettre du Cancérologue Résultats actualisés La présence dun rash cutané de grade 1-3 est associée à une augmentation de survie : SG (médiane) de 10,2 mois versus 4,3 mois et SSP de 6,8 mois versus 3,6 mois (p < 0,001) Étude REAL-3 : EOC ± panitumumab en 1 re ligne Résultats actualisés (2) ESMO Daprès Waddell TS et al., abstr. 667PD, actualisé RéponseEOC (n = 238) EOC Pmab (n = 254) RO (%)4246 HR = 1,16 ; IC 95 : 0,81-1,66 ; p = 0,415 8 SG médiane (mois) Taux de survie à 1 an (%) 11,346 8,833 SG HR = 1,37 ; IC 95 : 1,07-1,76 ; p = 0,013 EOC mEOC + P HR = 1,22 ; IC 95 : 0,98-1,52 ; p = 0,068 EOC mEOC + P SSP SG médiane (mois) Taux de survie à 1 an (%) 7,421 6,020

10 La Lettre du Cancérologue Critères de jugement – Principal : SSP (objectif : augmenter la SSP de 5,6 à 7 mois, α = 0,005, β = 0,20) – Secondaires : RO, SG, toxicité, qualité de vie, biomarqueurs Traitement jusquà progression ou toxicité Étude de phase III internationale Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1 re ligne métastatique (1) ESMO Daprès Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé ADK estomac LA/M+ PS 0-2 (n = 870) XP Cisplatine 80 mg/m² J1 Capécitabine mg/m² × 2/j J1-J15, J1 = J21 (n = 449) XP + Cet Cisplatine 80 mg/m² J1 Capécitabine mg/m² x 2/j J1-J15 Cétuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire, J1 = J21 (n = 455) Stratification Stade M+ ou LA Œso- ou gastrectomie oui/non CT ou RT oui/non Juin 2008 à décembre 2010 R 9

11 La Lettre du Cancérologue XP + Cet (n = 455) XP (n = 449) Homme (%)7574 Âge médian (ans)6059 OMS 0/1 (%)52/4851/49 Ethnies Caucasiens (%) Asiatiques (%) Localisation Estomac (%) Cardia (%) Maladie métastatique (%)9697 Métastases péritonéales (%)2526 Caractéristiques des patients Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1 re ligne métastatique (2) 10 ESMO Daprès Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé

12 La Lettre du Cancérologue Résultats defficacité Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1 re ligne métastatique (3) ESMO Daprès Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé RéponseXP + Cet (n = 455) XP (n = 449) RO (%)3029 TCM* (%)7371 * Taux de contrôle de la maladie. 11 XP + CetXP Nombre dévénements Médiane (mois)4,45,6 SSP HR = 1,91 ; IC 95 : 0,920-1,292 ; p = 0,3158 XP + CetXP Nombre dévénements Médiane (mois)9,410,7 SG HR = 1,004 ; IC 95 : 0,866-1,165 ; p = 0,9547 XP + Cet XP

13 La Lettre du Cancérologue Effets secondaires de grade 3-4 (%) XP + Cet (n = 455) XP (n = 449) Neutropénie (fébrile)22 (2)32 (1) Anémie911 Thrombopénie55 Toxicité cutanée130 Syndrome mains-pieds72 Diarrhée84 Hypomagnésémie111 Hypokaliémie139 Toxicité de grade 3-4 Plus de toxicité cutanée, de syndrome mains-pieds, dhypomagnésémie et de diarrhée dans le bras cétuximab Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1 re ligne métastatique (4) 12 ESMO Daprès Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé

14 La Lettre du Cancérologue Étude négative en termes de SSP, de SG et de taux de réponse, quels que soient les sous-groupes de patients Aucune toxicité inattendue dans le bras expérimental mais un ratio bénéfice/risque défavorable Analyse translationnelle des biomarqueurs en cours avec 97 % de prélèvements tissulaires annoncés (la plus grande tumorothèque potentielle dADK gastriques disponible à ce jour) Conclusion REAL-3 + EXPAND négatives et concordantes Aucun bénéfice des anticorps anti-EGFR dans les cancers gastriques avancés Étude EXPAND : CDDP-capécitabine ± cétuximab en 1 re ligne métastatique (5) 13 ESMO Daprès Lordick F et al., abstr. LBA3 actualisé

15 Cancer du grêle CHAPITRE III

16 La Lettre du Cancérologue Les tumeurs distales iléales semblent avoir un profil phénotypique différent de celui des tumeurs proximales dans cette large série Le phénotype des tumeurs proximales observé est proche de celui de lADK du côlon (taux élevé de mutations de KRAS et absence de surexpression dHER2) Les tumeurs MSI sont associées à une meilleure survie HR = 0,29 (0,10-0,83), p = 0,02 Adénocarcinomes du grêle : phénotypage moléculaire 15 ESMO Daprès Aparicio et al., abstr. 703P, actualisé Analyse moléculaire tumorale de 63 patients avec ADK du grêle pris en charge entre 1996 et 2008 (11 centres) Duodénum n = 32 (51 %) Jéjunum n = 18 (29 %) Iléon n = 13 (20 %) Stade IV (n = 20)9 (45 %)6 (30 %)5 (25 %) HER2+ (n = 2)0 (0 %) 2 (100 %) TP53+ (n = 26)13 (50 %)8 (31 %)5 (19 %) β-caténine+ (n = 12)4 (33 %)3 (25 %)5 (42 %) MSI (IHC) [n = 14]9 (64 %)5 (36 %)0 (0 %) KRAS muté (n = 21)12 (57 %)6 (29 %)3 (14 %)

17 Cancer colique : traitement adjuvant CHAPITRE IV

18 La Lettre du Cancérologue ADK du côlon de stade III PS < 2 Espérance de vie > 5 ans KRAS sauvage n = (KRAS sauvage) Objectif principal : SSM Objectifs secondaires : SG, compliance au traitement, toxicité Amendement : augmentation du nombre de patients compte tenu de la valeur prédictive des mutations de KRAS pour avoir un nombre suffisant de patients KRAS sauvage Analyse intermédiaire à 65 % dévénements, soit patients KRAS sauvage (sur patients inclus) : arrêt de lessai car résultats négatifs Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (1) ESMO Daprès Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé Stratification : N1 vs N2 T1-3 vs T4 Occlusion/perforation 17 FOLFOX4 (12 cycles) Toutes les 2 semaines : Oxaliplatine 85 mg/m² J1 LV 200 mg/m 2, 5-FU + bolus 400 mg/m 2 suivi de 5-FU 600 mg/m 2 22 h i.v. J1 et J2 FOLFOX4 + cétuximab (12 cycles) FOLFOX4 Cétuximab hebdomadaire 400 mg/m 2 dose initiale C1 puis 250 mg/m 2 par semaine prévu : inclus : R Essai européen multicentrique de phase III

19 La Lettre du Cancérologue Caractéristiques cliniques et tumorales Populations comparables Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (2) 18 ESMO Daprès Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé Caractéristiques des patients FOLFOX4 + cétuximab (n = 791) FOLFOX4 (n = 811) Homme/femme (%)59,2/40,857,7/42,3 Âge (années), médiane 60 (19-75)60 (21-75) Âge 70 ans (%)90,491,0 OMS (%) ,5 17,6 0,1 78,5 16,8 0,2 Caractéristiques tumorales FOLFOX4 + cétuximab (n = 791) FOLFOX4 (n = 811) Stade tumoral (%) pT4 pN2 20,4 38,6 17,5 37,1 Obstruction/perforation (%)18,618,0 Invasion vasculaire et lymphatique (%) 58,560,2 Type de chirurgie (%) Ouverte Laparoscopie Autre 68,3 31,7 0 68,7 35,0 0,2 Localisation (%) Gauche Droite Les 2 63,1 36,2 0,6 63,7 35,0 0,5 Grade (%) G1-2 G3-4 79,9 18,7 79,0 19,7

20 La Lettre du Cancérologue Pas de bénéfice à lajout du cétuximab au FOLFOX4 en adjuvant dans les cancers coliques de stade III Résultats similaires pour la population KRAS/BRAF sauvage (n = 984) Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (3) ESMO Daprès Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé 19 FOLFOX4 + CetFOLFOX4 Survie sans maladie (n = 1 602) Survie globale (n = 1 602) FOLFOX4 + Cet (n = 791) FOLFOX4 (n = 811) Événements (n)9485 SG à 3 ans (%)88,390,5 HR pour SG (%)1,092 p (log rank)0,5583 FOLFOX4 + Cet (n = 791) FOLFOX4 (n = 811) Événements (n) SSM à 3 ans (%)75,178,0 HR pour SSM (%)1,047 p (log rank)0,6562

21 La Lettre du Cancérologue Toxicité – Effets secondaires de grade 3-4 Toxicité majorée dans le groupe cétuximab, notamment la toxicité cutanée et digestive (diarrhée) Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (4) 20 ESMO Daprès Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé Effets secondaires de grade 3-4 FOLFOX4 + cétuximab (n = 785) FOLFOX4 (n = 805) Neutropénie (%)35,836,8 Neutropénie fébrile (%)2,82,0 Réaction dhypersensibilité (%)3,91,7 Rash acnéique (%)26,60,5 Nausée (%)1,72,2 Diarrhée (%)15,49,1 Neurotoxicité (%)16,218,9 Mucite (%)8,01,2 Décès toxique (%)< 1 Patients avec 1 effet secondaire de grade 3-4 (%)80,966,2

22 La Lettre du Cancérologue Pas de bénéfice observé quel que soit le sous-groupe (sexe, âge, localisation, stade T, occlusion/perforation et différenciation tumorale) Hormis pour les tumeurs pT4N2 (maladie métastatique infraradiologique probable), mais analyse de sous-groupes et petits effectifs… Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (5) ESMO Daprès Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé 21 Survie sans maladie : tumeur pT4N2 FOLFOX4 + Cet (n = 79) FOLFOX4 (n = 67) Événements (n)3241 HR pour SSM (%)0,555 p (log rank)0,0122 FOLFOX4 + CetFOLFOX4

23 La Lettre du Cancérologue Conclusion Pas de bénéfice à lajout du cétuximab au FOLFOX4 en adjuvant dans les cancers coliques de stade III 2 e essai négatif (après lessai américain NCCTG NO147*) Intérêt potentiel pour les stades III avancés pT4N2 (maladie métastatique infraradiologique probable) Étude biologique en cours sur limpact du MSI, notamment dans la population de moins bon pronostic (femme, âge > 70 ans et côlon droit) Essai PETACC8 : FOLFOX4 ± cétuximab dans les stades III (6) ESMO Daprès Taieb J et al., abstr. LBA4, actualisé * Alberts SR et al. JAMA 2012;307:

24 Cancer colorectal métastatique : traitement CHAPITRE V

25 La Lettre du Cancérologue Sujets âgés Phase III randomisée française FFCD LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (1) 24 ESMO Daprès Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé Stratification –Centre –Index de Charlson –PS (Karnofsky) –CT adjuvante –Sexe, âge, PAL LV5FU2* LV5FU2** - Irinotécan*** R1 CCRm 75 ans (n = 282) PS 60 % Maladie mesurable Pas de CT antérieure * LV 200 mg/m² J1 et J2, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1 et J2, 5-FU 600 mg/m² en perfusion de 22 h, infusion J1 et J2 ** LV 400 mg/m² J1, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1, 5-FU mg/m² en perfusion de 46 h, J1-2 *** Irinotécan 150 mg/m 2 à C1 et C2 puis 180 mg/m 2 à partir de C3 si toxicité grade 2 R2 Objectif principal : SSP Objectifs secondaires –Taux de réponse –SG –Qualité de vie –Évaluation gériatrique (IADL, GDS) –Tolérance –Comparaison LV5FU2* versus LV5FU2** IADL : Instrumental Activities of Daily Living GDS : Geriatric Depression Scale

26 La Lettre du Cancérologue Bras avec irinotécan : plus toxique Sujets âgés Phase III randomisée française FFCD LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (2) 25 ESMO Daprès Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé Caractéristiques 5-FU (n = 142) Irinotécan (n = 140) Âge < 80/ 80 ans (%)44,4/55,647,9/52,4 PS 100/80-90/60-70 (%)14,1/54,9/4413,6/55,7/30,7 Charlson 0/1-2/3+56,3/39,4/4,257,9/36,4/5,7 Réponse 5-FU (n = 135) Irinotécan (n = 134) RO27,446,3 OR = 2,3 (1,4-3,8) ; p = 0,001 Toxicité de grade 3/4 5-FU (n = 136) Irinotécan (n = 135) Toutes toxicités (%) Hématologique (%) Non hématologique (%) 52,2 7,4 48,5 76,3 40,7 55,6

27 La Lettre du Cancérologue Pas damélioration de la SSP ni de la SG avec lirinotécan Sujets âgés Phase III randomisée française FFCD LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (3) 26 ESMO Daprès Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé Survie sans progression (critère principal) Survie globale (critère secondaire) HR = 0,84 ; IC 95 : 0,66-1,07) p = 0,15 SSP médiane (mois) IC 95 5-FU5,23,9-6,1 IRI7,36,5-8,6 SG médiane (mois) IC 95 5-FU14,29,5-19,0 IRI13,311,2-17,9 HR = 0,96 ; IC 95 : 0,75-1,24) p = 0,77

28 La Lettre du Cancérologue PAL, nombre de sites métastatiques, ACE Scores gériatriques : IADL, GDS Facteurs pronostiques en analyse multivariée Conclusion –Lajout de lirinotécan chez les sujets âgés naméliore pas la SSP ni la SG et majore la toxicité –Les scores dévaluation gériatriques (IADL et GDS) sont pronostiques Sujets âgés Phase III randomisée française FFCD LV5FU2 versus LV5FU2 + irinotécan en première ligne (4) 27 ESMO Daprès Mitry E et al., abstr. 529PD, actualisé

29 La Lettre du Cancérologue Objectif principal : résécabilité secondaire Objectifs secondaires : réponses et survie globale Résection R0 : 18 patients (30,5 %) bras A versus 5 patients (8,8 %) bras B Résécabilité secondaire après CT + cétuximab Phase II randomisée : FOLFOX6/FOLFIRI ± cétuximab (1) 28 ESMO Daprès Xu J et al., abstr. 557P, actualisé FOLFOX6m/FOLFIRI + cétuximab FOLFOX6m/FOLFIRI n = 59 R n = 57 A B CCRm avec MH isolées synchrones non résécables Tumeur primitive réséquée KRAS sauvage 18 patients avec MH réséqués 12 récidives hépatiques isolées (66,7 %) 6 sans récidive Nouvelle métastasectomie (n = 3) Reprise de la CT (n = 3) Décès (n = 8)

30 La Lettre du Cancérologue Résultats Première étude randomisée montrant une augmentation du taux de résections secondaires des métastases hépatiques dans une population de patients sélectionnés (KRAS sauvage et métastases exclusivement hépatiques) Résécabilité secondaire après CT + cétuximab Phase II randomisée : FOLFOX6/FOLFIRI ± cétuximab (2) 29 ESMO Daprès Xu J et al., abstr. 557P, actualisé CT + cétuximab (bras A, n = 59) n (%) CT (bras B, n = 57) n (%) p Réponse tumorale RP SD PD RO (CR + RP) 38 (64,4) 12 (20,3) 8 (13,6) 39 (66,1) 19 (33,3) 21 (36,8) 17 (29,8) 19 (33,3) 0,005 < 0,001 SSP médiane, mois SG médiane, mois 10,5 32,8 5,5 22,8 0,003 0,010 Chirurgie des métastases taux de résection taux de résection R0 20 (33,9) 18 (30,5) 9 (15,5) 5 (8,8) 0,021 0,003

31 La Lettre du Cancérologue patients randomisés en L1 entre FOLFIRI et FOLFIRI + cétuximab 627 patients KRAS sauvage ont répondu aux questionnaires de qualité de vie (327 dans le bras FOLFIRI et 300 dans le bras FOLFIRI + cétuximab) Pas de différence de qualité de vie entre les 2 bras, même chez les patients présentant une toxicité cutanée Essai CRYSTAL : qualité de vie chez les patients KRAS sauvage 30 ESMO Daprès Láng I et al., abstr. 561P, actualisé * Global Health Status/Quality of Life GHS/QoL* durant le traitement IC 95 FOLFIRI FOLFIRI + cétuximab Échelles de fonctionnement social IC 95 FOLFIRI FOLFIRI + cétuximab

32 La Lettre du Cancérologue MGN 1703 : oligonucléotide de synthèse Agoniste du TLR 9* La fixation du MGN 1709 sur le TLR 9 intracellulaire des cellules immunitaires induit une réponse immune par libération de cytokines Une phase I a montré une tolérance acceptable et des signes defficacité dans le CCRm Rationnel Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1 re ligne (1) 31 ESMO Daprès Arnold D et al., abstr. 518O, actualisé * Toll-Like Receptor 9

33 La Lettre du Cancérologue 129 patients nécessaires en ITT Analyse intermédiaire à 55 patients Étude interrompue à 59 patients en raison de la lenteur des inclusions, et dun bénéfice certain dans le sous-groupe de patients de bon pronostic avec 2 ou 3 facteurs parmi –ACE < 30 × LSN –GGT < 2 × LSN –PAL < 2 × LSN Objectif principal : SSP depuis la randomisation Objectifs secondaires : SSP depuis L1, SG, RO, tolérance, biomarqueurs, Qol Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1 re ligne (2) 32 ESMO Daprès Arnold D. et al., abstr. 518O, actualisé CCRm Maladie contrôlée après L1 (CT ± bévacizumab) [n = 55] MGN mg × 2/sem. en s.c. jusquà progression (n = 40) Placebo 60 mg × 2/sem. en s.c. jusquà progression (n = 15) R 2:1

34 La Lettre du Cancérologue Inclusion de patients après L1 par FOLFOX, FOLFIRI ou XELOX ± bévacizumab Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1 re ligne (3) 33 ESMO Daprès Arnold D et al., abstr. 518O, actualisé MGN 1703 (n = 40) Placebo (n = 15) Sous-groupe de bon pronostic (n)3214 Durée médiane du traitement de 1 re ligne (mois)5,45,3 FOLFOX/XELOX + bévacizumab (%) FOLFIRI/XELIRI + bévacizumab (%) FOLFOX/XELOX (%) 37,5 47,5 15,0 46,7 6,7 Réponse à la chimiothérapie de 1 re ligne RO (%) SD (%) Caractéristiques des patients

35 La Lettre du Cancérologue Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1 re ligne (4) 34 ESMO Daprès Arnold D et al., abstr. 518O, actualisé Efficacité MGN 1703 (n = 40) Placebo (n = 15) p SSP médiane en ITT (mois)2,82,60,0617 SSP médiane du sous-groupe de bon pronostic (mois)5,82,70,0133 SSP médiane depuis la 1 re ligne (mois)98,60,0478 SSP en ITT SSP (sous-groupe de bon pronostic) SSP depuis la 1 re ligne HR = 0,53 ; IC 95 : 0,27-1,06 p (log-rank test) = 0,0617 HR = 0,39 ; IC 95 : 0,18-0,85 p (log-rank test) = 0,0133 HR = 0,50 ; IC 95 : 0,25-1,01 p (log-rank test) = 0,0478 Résultats MGN-1703Placebo

36 La Lettre du Cancérologue Première étude randomisée évaluant un immunomodulateur dans le CCRm Amélioration significative de la SSP depuis la 1 re ligne de CT Pas de toxicité spécifique significative Nouveau concept de traitement À comparer dans une phase III randomisée à une maintenance par bévacizumab au vu des résultats de TML* et BEBYP** Conclusion Étude IMPACT : phase II/III randomisée évaluant la maintenance par un immunomodulateur (MGN 1703) après contrôle de la maladie en 1 re ligne (5) 35 ESMO Daprès Arnold D. et al., abstr. 518O, actualisé * Arnold D, ASCO 2012, abstr ** Masi G, ESMO 2012, abstr. LBA 17

37 La Lettre du Cancérologue Stratification –Centre –PS 0/1 versus 2 –Intervalle libre de CT > 3 mois ou 3 mois –1 re ligne de CT Étude de phase II randomisée italienne (groupe GONO) Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (1) ESMO Daprès Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé Critères de jugement –Principal : SSP (HR de 0,70 en faveur du bras BEV + CT) –Secondaires : SG, RO, toxicité, biomarqueurs CCRm en progression sous CT ou dans les 3 mois suivant larrêt (sauf pour le FOLFOXIRI) PD CT de 2 e ligne FOLFIRI ou FOLFOX4 Bévacizumab 5 mg/kg + CT de 2 e ligne par FOLFIRI ou FOLFOX4 Schéma de létude PD 36 R

38 La Lettre du Cancérologue CT (n = 92) CT + BEV (n = 92) 1 re ligne de CT (%) 5-FU FOLFIRI FOLFOX FOLFOXIRI SSP médiane depuis la 1 re ligne (mois)10,3 Intervalle sans CT > 3 mois avant randomisation (%)66 Intervalle sans BEV > 3 mois avant randomisation (%)4350 Caractéristiques des patients Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (2) ESMO Daprès Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé 37

39 La Lettre du Cancérologue Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (3) Survie sans progression Taux de réponse CT (n = 92) CT + BEV (n = 92) p Taux de RO (%)18210,71 TCM* (%)62710,21 * Taux de contrôle de la maladie ESMO Daprès Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé 38 HR = 0,65 ; IC 95 : 0,48-0,89 ; p = 0,0062 Suivi médian : 18 mois CT (85 événements ; SSP médiane = 4,97 mois) CT + BEV (87 événements ; SSP médiane = 6,77 mois)

40 La Lettre du Cancérologue Grade 3-4CT (n = 92) CT + BEV (n = 92) EIG de grade 3-4 (%)4344 Décès toxique (%)01 Neutropénie (fébrile) [%]27 (3)24 (4) HTA (%)12 Thromboses veineuses (%)31 Thromboses artérielles (%)01 Perforation digestive (%)00 Protéinurie (%)04 Hématurie (%)01 Toxicité Bonne tolérance de la poursuite du bévacizumab en 2 e ligne Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (4) 39 ESMO Daprès Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé

41 La Lettre du Cancérologue Principales caractéristiques des études TML et BEBYP Les résultats de létude BEBYP appuient ceux de létude TML en faveur de la poursuite du bévacizumab en 2 e ligne après progression Étude BEBYP : traitement de maintenance par bévacizumab (5) 40 TMLBEBYP Étude de phase III randomiséeÉtude de phase II randomisée n = 820n = 262 patients prévus Inclusions complétées184 inclusions Patients prétraités par BEV Bévacizumab poursuivi en 2 e ligne Objectif principal : SGSSP Secondaires : SSP, RO, toléranceSG (non disponibles), RO, tolérance ESMO Daprès Masi G et al., abstr. LBA17 actualisé

42 La Lettre du Cancérologue Analyse de 4 essais (1 776 patients) randomisés de phase III comparant la pause thérapeutique complète à la chimiothérapie continue jusquà progression La pause thérapeutique : méta-analyse (1) 41 ESMO Daprès Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé Auteurs, annéesMaughan, 2003 Chibaudel, 2009 (OPTIMOX2) Adams, 2011 (MRC COIN) Wasan, 2012 (MRC COIN-b) Nombre de patients randomisés Âge médian (ans) CT initiale De Gramont, FU infusionnel ou raltitrexed mFOLFOX7 FOLFOX ou XELOX 5-FU + oxaliplatine + cétuximab CT continueIdem que initialementOPTIMOX1Idem que initialementCétuximab Objectif principalSG Durée de contrôle de la maladie SG Survie sans échec thérapeutique Objectifs secondaires SSP, QoL, toxicité, taux de réponse SG, SSP, taux de réponse SSP, toxicité, taux de réponse, QoL SG, toxicité, tolérance SG, bras continu versus intermittent 11,3 versus 10,8 mois 23,8 versus 19,5 mois 15,8 versus 14,4 mois 20,1 versus 18,4 mois SG (HR, IC 95 ) HR = 0,87, IC 95 : 0,69-1,10 HR = 0,85, IC 95 : 0,62-1,17 HR = 0,92, IC 95 : 0,82-1,04 HR = 0,80, IC 95 : 0,52-1,24 Intervalle sans CT (bras intermittent) 4,3 mois3,9 mois3,7 mois Patients ayant reçu 2 lignes de CT (bras continu) 30 %63 %62 %Non renseigné Patients ayant reçu 2 lignes de CT (bras intermittent) 35 %51 %52 %Non renseigné Suivi médian16,8 mois40,7 mois 20,9 (bras continu) 21,8 mois (bras intermittent) Non renseigné

43 La Lettre du Cancérologue Amélioration modeste de la SG en faveur de la poursuite de la CT jusquà progression par rapport à la pause thérapeutique complète Doit être mis en regard du bénéfice en termes de qualité de vie La pause thérapeutique : méta-analyse (2) 42 ESMO Daprès Pereira AAL et al., abstr. 528PD, actualisé Temps moyen sans chimiothérapie : 3,8 mois Survie globale

44 La Lettre du Cancérologue Stratification –Région –Traitement anti-angiogénique antérieur (O/N) –Temps jusquau stade métastatique Étude CORRECT (rappel) : phase III randomisée au-delà de la 2 e ligne Rappel : résultats de SSP et de SG en faveur du régorafénib : HR = 0,49 ; IC 95 : 0,42-0,58 (p < 0,000001) et HR = 0,77 ; IC 95 : 0,64-0,94 (p = 0,0052) respectivement (Van Custem EJD et al., ASCO 2012, abstr. 3502) Étude CORRECT : régorafénib en 2 e ligne (1) ESMO Daprès Van Custem EJD et al., abstr. LBA18 actualisé Critères de jugement –Principal : SG (HR de 0,75 en faveur du bras expérimental) –Secondaires : SG, RO, toxicité, biomarqueurs, pharmacocinétique 43 CCRm après échec des molécules actives (n = 760) Régorafénib + soins de support (n = 505) 160 mg × 1/j 3 sem./4 Placebo + soins de support (n = 255) 3 sem./4 R 2:1 Poursuite du traitement jusquà progression, toxicité ou refus du patient

45 La Lettre du Cancérologue Résultats actualisés Confirmation de lefficacité du régorafénib après échec de toutes les molécules actives dans tous les sous-groupes Étude CORRECT : régorafénib en 2 e ligne (2) ESMO Daprès Van Custem EJD et al., abstr. LBA18, actualisé RéponseRégorafénib (n = 505) Placebo (n = 255) p TCM (%)4114,90, Régorafénib 160 mg Placebo Régorafénib (n = 505) Placebo (n = 255) SG médiane, mois IC 95 6,4 5,8-7,0 5,0 4,4-5,9 HR = 0,79 ; IC 95 : 0,66-0,94 p0,0038 SG à 6 mois (%)52,243,1 SG à 12 mois (%)24,117,0 SG (actualisée)

46 La Lettre du Cancérologue Étude rétrospective nationale à partir de questionnaires (28 mars-8 avril 2011) Patients avec CCRm pour lesquels un TTT de 1 re ligne a été initié entre le 01/01/2011 et le 28/03/2011 : 538 patients inclus dans 160 centres Objectif principal : évaluer le taux de prescription du test KRAS chez des patients commençant un traitement de 1 re ligne du CCRm État des lieux du test KRAS en France : étude Flash-KRAS (1) 45 ESMO Daprès Ducreux MP et al., abstr. 210P, actualisé 433 patients (81,1 %) ont eu une recherche de statut KRAS avant que soit initiée la première ligne de TTT ou au cours de celle-ci Distribution de lancienneté de la prescription du test KRAS par rapport au diagnostic des premières métastases (mois) 14,5 % des demandes sont faites avant le diagnostic des métastases 40 % au moment du diagnostic

47 La Lettre du Cancérologue Réception du compte-rendu avant le choix du traitement de 1 re ligne : 43,4 % Conclusion : le test KRAS fait partie intégrante de la prise en charge du CCRm dès le début du diagnostic État des lieux du test KRAS en France : étude Flash-KRAS (2) 46 ESMO Daprès Ducreux MP et al., abstr. 210P, actualisé Impact du résultat KRAS sur la prise en charge thérapeutique dans 42,2 % des cas Impact plus important en cas de statut KRAS sauvage : 49,1 % versus 32,3 % (p = 0,002) N 300 Moyenne ± ET 9,7 ± 14,3 Médiane 6 Min. ; max. 1 ; 121 Manquant 133 N 238 Moyenne ± ET 14,0 ± 11,0 Médiane 11 Min. ; max. 0 ; 85 Manquant 124 Demande de génotypage KRAS Envoi du matériel tumoral à la plateforme Réception du compte- rendu par le clinicien Délai de réception du compte-rendu (jours) 23,7 ± 28,2 j Il sagissait de la prescription dun anticorps anti-EGFR dans 89,9 % des cas

48 Cancer colorectal : biomarqueurs pronostiques et prédictifs CHAPITRE VI

49 La Lettre du Cancérologue Oncotype ® prédit la récidive pour les stades II (3 e validation) et pour la 1 re fois pour les stades III traités par 5-FU ou 5-FU + oxaliplatine Facteur pronostique indépendant (du stade T, N et du statut MSI) Signature moléculaire ONCOTYPE DX ® Valeur pronostique dans les cancers coliques de stade II et III ESMO Daprès OConnell MJ et al., abstr. 523PD, actualisé VariableValueHRIC 95 p Stade Stage III A/B versus II Stage III C versus II 0,97 2,07 (0,55-1,71) (1,16-3,68) < 0,001 Traitement 5-FU + OX versus 5-FU 0,82(0,64-1,06)0,12 MSI MSI versus MSS 0,27(0,12-0,62)< 0,001 Stade T T4 st II et T3-T4 st III versus T3 st II et T1-T2 st III 3,04(1,84-5,02)< 0,001 Ganglions examinés < 12 versus 121,51(1,17-1,95)0,002 GradeÉlevé versus bas1,36(1,02-1,82)0,041 Score de récidive Pour 25 unités1,57(1,19-2,08)0,001 p < 0,001 Stage III C Stage III A/B Stage II 48 5-FU + LV5-FU + LV + Ox Oncotype ® : signature fondée sur le profil dexpression de 12 gènes (dont 7 pour le score de récidive) Nouvelle validation du score de récidive dans lessai NSABP C-07 (892 patients analysés sur les inclus)

50 La Lettre du Cancérologue ColoPrint ® (Agencia) : signature pronostique fondée sur le profil dexpression de 18 gènes Validation dune nouvelle cohorte indépendante : 320 tumeurs de stade II (dont 227 tumeurs pT3 MSS) et 16 tumeurs de stade IIIA Signature pronostique pour les cancers coliques précoces (stades II et IIIA) Validation en cours dans une nouvelle cohorte prospective internationale (étude PARSC) : 600 stades II-III prévus Signature moléculaire ColoPrint ® Valeur pronostique dans les cancers coliques de stade II ESMO Daprès Bachleitner-Hofmann T et al., abstr. 522PD, actualisé p = 0,001 3 ans SSR à 3 ans Faible risque = 92 % (88-95 %) Risque élevé = 77 % (69-85 %) Stade II-IIIA (n = 320) p = 0,022 SSR à 3 ans (p = 0,01) Faible risque = 92,2 % (88-96 %) Risque élevé = 79,9 % (71-88 %) Stade II T3-MSS (n = 227) 49

51 La Lettre du Cancérologue Analyse poolée de 4 essais de phase III randomisés en L1 dans le CCRm : CAIRO*, CAIRO 2**, COIN***, FOCUS**** (différentes combinaisons de CT ± thérapies ciblées testées) Lobjectif était de corréler la SSP et la SG aux statuts BRAF et MSI patients et tissus analysés Méthode 8,6 % de patients BRAF muté et 5 % de patients MSI dans la population de CCR métastatique Mutations de BRAF plus fréquentes chez les patients MSI (34,6 % versus 7,2 %) Valeur pronostique des mutations de BRAF et du statut MSI en situation métastatique (1) 50 ESMO Daprès Punt CJA et al., abstr. 521O, actualisé * Koopman M, Lancet 2007;370: ** Tol J, NEJM 2009;361:98-9 *** Maughan TS, Lancet 2011;377: **** Seymour MT, Lancet 2007;370: BRAF sauvage BRAF muté Total MSI65,4 %34,6 %5 % MSS92,8 %7,2 %95 % Total91,4 %8,6 %

52 La Lettre du Cancérologue Valeur pronostique péjorative des mutations de BRAF uniquement chez les patients ayant une tumeur MSS Valeur pronostique des mutations de BRAF et du statut MSI en situation métastatique (2) 51 ESMO Daprès Punt CJA et al., abstr. 521O, actualisé BRAF sauvageBRAF mutéHR (IC 95 ) MSI6,36,11,07 (0,67-1,71) MSS7,86,31,33* (1,09-1,61) HR (IC 95 )1,32 (1,00-1,75)0,94 (0,62-1,44) * Significatif BRAF sauvageBRAF mutéHR (IC 95 ) MSI1511,71,52 (0,93-2,47) MSS17,311,61,86* (1,52-2,28) HR (IC 95 )1,22 (0,9-1,65)1,01 (0,65-1,51) SSP selon les statuts MSI et BRAF SG selon les statuts MSI et BRAF

53 La Lettre du Cancérologue 61 patients (sur 185) traités en L1 par XELOX ou XELIRI + cétuximab (étude de phase III CiOx) –Mesure du niveau dexpression tumorale dEREG et dAREG (ligands de lEGFR) –Recherche dune amplification dEGFR Ces paramètres permettent de distinguer les patients répondeurs des non- répondeurs au cétuximab (courbes ROC) Score prédictif defficacité du cétuximab Épiréguline (EREG), amphiréguline (AREG), expression EGFR (FISH) [1] ESMO Daprès Heinemann V et al., abstr. 526PD, actualisé 52 EGFR-FISH : ASC = 0,651 AREG : ASC = 0,661 EREG : ASC = 0,615 ASC : aire sous la courbe

54 La Lettre du Cancérologue ASC = 0,798 Nouvelle étude montrant lintérêt du niveau dexpression des ligands et de lamplification de lEGFR dans la prédiction de la réponse aux anti-EGFR Modèle complet intégrant AREG et EGFR Score prédictif defficacité du cétuximab Épiréguline (EREG), amphiréguline (AREG), expression EGFR (FISH) [2] 53 ESMO Daprès Heinemann V et al., abstr. 526PD, actualisé Modèle permettant didentifier correctement les patients répondeurs au cétuximab en termes de réponse, SSP et SG

55 La Lettre du Cancérologue Analyse du profil dexpression de MiARN à partir de 84 tumeurs KRAS sauvage et 5 tissus normaux + validation en RT-PCRq MiARN hsa-mir31-3p lié à la SSP Valeur prédictive de lexpression de hsa-mir31-3p sur la SSP confirmée : à partir dune série rétrospective de tumeurs de 33 patients traités par cétuximab et irinotécan –HR = 1,9 (1,1-2,9) à partir de 2 séries prospectives regroupant 38 patients traités par cétuximab ou panitumumab – HR = 1,9 (1,1-3,1) Expression élevée de hsa-mir31-3p : valeur pronostique péjorative avec une fiabilité de 77 % (ASC) valeur prédictive à confirmer dans les études randomisées MicroARN hsa-mir31-3p : facteur prédictif de réponse aux anti-EGFR dans les CCRM KRAS sauvage ESMO Daprès Laurent-Puig P et al., abstr. 525PD, actualisé 54

56 La Lettre du Cancérologue Étude non randomisée : 255 patients opérés dun ADK colique de stade III traités soit par 5-FU en monothérapie soit par 5-FU et oxaliplatine Analyse en immunohistochimie de lexpression dERCC1 et du statut MSI ERCC1 : marqueur prédictif du bénéfice de loxaliplatine dans les stades III (1) 55 ESMO Daprès Li P et al., abstr. 524PD, actualisé

57 La Lettre du Cancérologue Expression dERCC1 corrélée à la survie uniquement dans le groupe de patients traités par 5-FU + oxaliplatine (et non chez les patients traités par 5-FU seul) –Valeur prédictive du bénéfice de loxaliplatine confirmée en analyse multivariée : SSM : HR = 2,33 ; IC 95 : 1,37-3,93 ; p < 0,001 SG : HR = 2,87 ; IC 95 : 1,59-5,16 ; p < 0,001 Résultats (groupe traité par 5-FU + oxaliplatine) ERCC1 : marqueur prédictif du bénéfice de loxaliplatine dans les stades III (2) 56 ESMO Daprès Li P et al., abstr. 524PD, actualisé ERCC1 (–) ERCC1 (+) SSM à 5 ans 72 % versus 54 % HR = 1,98 ; IC 95 : 1,19-3,31 p = 0,009 ERCC1 (–) ERCC1 (+) SG à 5 ans 78 % versus 60 % HR = 2,44 ; IC 95 : 1,37-4,34 p = 0,02 SSMSG

58 La Lettre du Cancérologue Conclusion Labsence dexpression dERCC1 serait un facteur prédictif du bénéfice de loxaliplatine chez les patients ayant un ADK colique de stade III traités par 5-FU + oxaliplatine À confirmer à partir des données dessais randomisés et sur de plus larges effectifs ERCC1 : marqueur prédictif du bénéfice de loxaliplatine dans les stades III (3) 57 ESMO Daprès Li P et al., abstr. 524PD, actualisé

59 La Lettre du Cancérologue Patients ayant un CCR (70 % de stade III) traités par FOLFOX (25 %) ou CAPOX (75 %) en adjuvant Analyse génotypique de 35 SNP sur 18 gènes 23,8 % de neuropathies de grade 2-3 Étude du GEMCAD 2 polymorphismes des gènes CCNH et ABCG2 potentiellement prédictifs de neuropathies périphériques à loxaliplatine chez les patients ayant un CCR de stade II-III traités en adjuvant Polymorphismes et neuropathie périphérique à loxaliplatine 58 ESMO Daprès Custodio A et al., abstr. 527PD, actualisé Limites Autres polymorphismes préalablement rapportés non validés ici : ERCC2 (Boige V et al., J Clin Oncol 2010;28: ) et GSTP1 (Lecomte T et al., Clin Cancer Res 2006;12:3050-6) Autres polymorphismes récemment décrits également non retrouvés (Won HH et al., Cancer 2012;118: ) n = 20 (40,8 %) n = 74 (66,1 %) n = 94 (58,4 %) n = 29 (59,2 %) n = 38 (33,9 %) n = 67 (41,6 %) Neuropathie grade < 2Neuropathie grade 2 Polymorphismes de la cycline H (CCNH rs ) et de ABCG2 (rs ) et neuropathie (cohorte de validation) CCNH C/C et/ou ABCG2 A/ACCNH un T et ABCG2 un CTotal Résultats

60 Cancer du pancréas CHAPITRE VII

61 La Lettre du Cancérologue TH302 : prodrogue activée par un faible niveau en O 2 (hypoxie) Drogue active : agent alkylant Cible les zones tumorales plus hypoxiques que le tissu normal Évalué en phase II* (n = 47) : RP = 19 %, SD = 70 % Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (1) 60 ESMO Daprès Borad M et al., abstr. 666O, actualisé * Borad M, ASCO GI 2011, abstr. 265 Métabolite actif Br-IPM (moutarde bromo- isophosphoramide) Hypoxie sévère Prodrogue inactive TH302 Zone dhypoxie

62 La Lettre du Cancérologue Inclusion : ADK du pancréas LA ou M+, OMS 0 ou 1, cible mesurable Objectifs principaux : SSP, tolérance Objectifs secondaires : RO, SG, diminution du taux de CA19-9, mêmes objectifs après crossover Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (2) 61 ESMO Daprès Borad M et al., abstr. 666O, actualisé ADK du pancréas LA M+* (n = 214) Gemcitabine + TH302 (240 mg/m 2 ) 3 semaines/4 Gemcitabine + TH302 (340 mg/m 2 ) 3 semaines/4 Gemcitabine (1 000 mg/m 2 ) 3 semaines/4 Crossover R 1:1 Gemcitabine + TH302 (340 mg/m 2 ) Gemcitabine + TH302 (240 mg/m 2 ) * Stratification LA versus M+ R 1:1:1

63 La Lettre du Cancérologue Caractéristiques : LA (24 %), métastases hépatiques/pulmonaires (62 %/17 %) Toxicité Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (3) 62 ESMO Daprès Borad M et al., abstr. 666O, actualisé Effets secondaires (%) Gemcitabine (n = 69) Gemcitabine + TH mg/m 2 (n = 71) Gemcitabine + TH mg/m 2 (n = 74) Fatigue Nausée Vomissements Rash Mucite Thrombopénie Neutropénie Anémie Tous grades Grade 3/4

64 La Lettre du Cancérologue Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (4) 63 ESMO Daprès Borad M et al., abstr. 666O, actualisé Résultats Gemcitabine (n = 69) Gemcitabine + TH mg/m 2 (n = 71) Gemcitabine + TH mg/m 2 (n = 74) p Taux de réponse (%) Diminution moyenne du CA19-9* 10 – – – ,021 - SSP médiane (mois)3,65,66*0,008 SG médiane (mois)6,98,79,2NS Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (240) HR = 0,655 (IC 95 : 0,46-1,02) Log-rank test : p = 0,060 Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (340) HR = 0,589 (IC 95 : 0,40-0,88) Log-rank test : p = 0,008 3,65,66,0 Gemcitabine (n = 69) Gemcitabine + TH302 (240, n = 71) Gemcitabine + TH302 (340, n = 74) * par rapport à J1 SSP

65 La Lettre du Cancérologue Nouvelle cible thérapeutique : lhypoxie Étude de phase II randomisée positive pour son objectif principal (SSP) Toxicité hématologique notable Poursuite en phase III prévue MAIS : –Inclusion des LA (maladie différente) –La gemcitabine pour tout patient est-elle le bon bras de contrôle (hENT1, CO1-101, FOLFIRINOX) ? Conclusion Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (5) 64 ESMO Daprès Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

66 La Lettre du Cancérologue Contexte : chez les patients métastatiques, le FOLFIRINOX* améliore la RO, la SSP et la SG en L1 par rapport à la gemcitabine (Conroy T, N Engl J Med 2011;364; ) Nombre médian de cycles reçus : 5 (1-30) Cancer du pancréas localement avancé Évaluation du FOLFIRINOX dans une étude multicentrique française de lAGEO (1) 65 ESMO Daprès Marthey L, abstr. 716P, actualisé Cancer du pancréas localement avancé non résécable, non métastatique et traité par FOLFIRINOX Non résécable en raison dun envahissement artériel dans 65 % des cas et dun envahissement veineux dans 66 % des cas 77 patients inclus entre février 2010 et février 2012 dans 10 centres français –ADK du pancréas LA, OMS 0 ou 1 –Non-résécabilité déterminée en RCP –Absence de métastases au scanner * Oxaliplatine 85 mg/m² J1, irinotécan 180 mg/m² J1, LV 400 mg/m² J1, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1, 5-FU mg/m² en perfusion de 46 h J1-2 Toxicitén = 77 Décès toxique0 % Arrêt pour toxicité6 % Neutropénie de grade 3-4 Nausée de grade 3-4 Diarrhée de grade 3-4 Neuropathie de grade % 9 % 6 % 25 % GCSF prophylactique82 %

67 La Lettre du Cancérologue Résultats Toxicité du FOLFIRINOX similaire à celle observée chez les patients métastatiques Résultats prometteurs en termes de résécabilité à évaluer en phase III Cancer du pancréas localement avancé Évaluation du FOLFIRINOX dans une étude multicentrique française de lAGEO (2) 66 ESMO Daprès Marthey L, abstr. 716P, actualisé Efficacitén = 77 RO TCM* 28 % 84 % SSP à 1 an SG à 1 an 59 % 77 % Résécabilité secondaire 36 % * Taux de contrôle de la maladie : réponse complète + réponse partielle + maladie stable SG SSP

68 Cancer des voies biliaires CHAPITRE VIII

69 La Lettre du Cancérologue Stratification –Centre –Localisation Vésicule, hile hépatique, cholangiocarcinome extrahépatique –Drainage biliaire (bilirubine < 50 µM) –PS 0-1 versus 2 Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : taux de non-progression, SG, toxicité, complications biliaires Cancer des voies biliaires localement avancées Essai de phase II randomisé FFCD-9902 : RT + CT versus GEMOX (1) ESMO Daprès Phelip JM et al., abstr. 730P, actualisé 68 Tumeurs des voies biliaires localement avancées non métastatiques RT 50 Gy 5-FU 300 mg/m 2 /j J1-J33 et CDDP 20 mg/m 2 /j J1-J4 et J29-J33 GEMOX Gemcitabine mg/m 2 + oxaliplatine 100 mg/m 2 J1=J14 R n = 18 n = 16

70 La Lettre du Cancérologue Le GEMOX est une option valide pour le traitement des tumeurs des voies biliaires localement avancées sans toxicité limitante supplémentaire en dehors dune majoration des neuropathies périphériques (oxaliplatine) Cancer des voies biliaires localement avancées Essai de phase II randomisé FFCD-9902 : RT + CT versus GEMOX (2) 69 ESMO Daprès Phelip JM et al., abstr. 730P, actualisé Toxicité de grade 3-4RT + CTCT Hématologique (%)23,525,0 Gastro-intestinale (%)11,86,2 Neurologique (%)018,7 Complications biliairesRT + CTCT Total (%)27,843,7 Obstruction (%)26,718,2 Angiocholite (%)20,036,4 RT + CT GEMOX Survie globaleSurvie sans maladie SSP médiane = 5,8 versus 11 HR = 0,65 (0,32-1,33) SG médiane = 13,5 versus 19,9 HR = 0,69 (0,31-1,55)

71 Carcinome hépatocellulaire CHAPITRE IX

72 La Lettre du Cancérologue Stratification –OMS –Région géographique –Tabagisme –Invasion vasculaire Étude SEARCH Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (1) 71 ESMO Daprès Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé Objectif principal : SG Objectifs secondaires –Temps à progression –Taux de contrôle de la maladie –Tolérance CHC avancé Child-Pugh A OMS 0 ou 1 Lésion mesurable (n = 720) Sorafénib 800 mg en 2 prises par jour + placebo 150 mg par jour (n = 358) Sorafénib 800 mg en 2 prises par jour + erlotinib 150 mg par jour (n = 362) R 1:1

73 La Lettre du Cancérologue Inclusion de patients dâge médian 60 ans présentant une cirrhose dans 2/3 des cas (1/3 alcoolique, 2/3 dorigine virale) Étude SEARCH Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (2) 72 ESMO Daprès Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé Toxicité (%) tous grades Sorafenib placebo (n = 358) Sorafénib + erlotinib (n = 362) Effets indésirables graves reliés au traitement2321 Décès pendant les 30 premiers jours de traitement2,54,1 Alopécie Syndrome mains-pieds Rash cutané Diarrhée Mucite Hémorragie717

74 La Lettre du Cancérologue Étude SEARCH Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (3) 73 ESMO Daprès Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé Efficacité Sorafénib + placebo (n = 358) Sorafénib + erlotinib (n = 362) p Réponse objective (%)470,051 TCM* (%)53440,0104 * Taux de contrôle de la maladie : réponse complète + réponse partielle + maladie stable Survie globaleTemps à progression Sorafénib + erlotinib Médiane : 9,5 mois Sorafénib + placebo Médiane : 8,5 mois HR = 0,929 IC 95 : 0,781-1,106 p = 0,204 Sorafénib + erlotinib Médiane : 3,2 mois Sorafénib + placebo Médiane : 4,0 mois HR = 1,135 IC 95 : 0,944-1,366 p = 0,91

75 La Lettre du Cancérologue Étude négative : ladjonction derlotinib naméliore pas la SG ni le temps à progression La combinaison thérapeutique est plus toxique Tendance à un meilleur taux de réponse dans le bras erlotinib… mais le taux de contrôle de la maladie est significativement meilleur dans le bras placebo ! Lanalyse de biomarqueurs est en cours Conclusion : le sorafénib reste le standard dans le CHC Étude SEARCH Phase III randomisée sorafénib + erlotinib ou placebo (4) 74 ESMO Daprès Zhu AX et al., abstr. LBA2, actualisé

76 Tumeurs neuroendocrines CHAPITRE X

77 La Lettre du Cancérologue Bénéfice du sunitinib sur la SSP des patients ayant une TNE pancréatique non résécable : 11,4 versus 5,5 mois ; HR = 0,42 (IC 95 : 0,26-0,66 ; p < 0,001) [Raymond E et al., N Engl J Med 2011;364:501-13] TNE pancréatiques bien différenciées Essai de phase III sunitinib versus placebo : analyse de survie globale ajustée sur le crossover (1) 76 ESMO Daprès Faivre S et al., abstr. 1155O, actualisé Critères dinclusion Carcinome TE endocrine pancréatique bien différencié Progressif dans les 12 mois Inaccessible à un traitement curatif Stratifié par région Europe, Asie, Amériques R 1:1 Sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu (n = 86) Placebo (n = 85) Crossover à progression n = 340 (prévus)n = 171 (inclus) Objectifs de cette analyse : données de SG à 2 ans en tenant compte du crossover

78 La Lettre du Cancérologue Suivi médian : 34,1 mois 69 % des patients traités dans le bras placebo ont reçu du sunitinib à progression Résultats Résultats de SG en faveur du sunitinib (gain de 6,3 mois) mais non significatifs en ITT du fait du crossover et de la faible puissance statistique Les analyses statistiques indiquent quun gain en SG avait été observé en labsence de crossover TNE pancréatiques bien différenciées Essai de phase III sunitinib versus placebo : analyse de survie globale ajustée sur le crossover (2) ESMO Daprès Faivre S et al., abstr. 1155O, actualisé Sunitinib (n = 86) Analyse en ITT médiane : 33,0 mois Placebo (n = 85) Analyse en ITT médiane : 26,7 mois Placebo (n = 85) Modèle RPSFT* médiane : 16,4 mois ITT : HR = 0,71 ; IC 95 : 0,45-1,08 ; p = 0,115 Modèle prenant en compte le crossover (modèle RPSFT*) : HR = 0,43 ; IC 95 : 0,17-1,2 ; p = 0, SG avec et sans ajustement sur le crossover * Ranke-preserving structural failure time


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