Biologiste et Praticien

Biologiste et Praticien
Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Professeur Jean-Pierre Lotz Oncologie Médicale – Tenon Dr Didier Brault Service de Biochimie - Tenon Dr D. Soltani et S. Aloulou, Tunisie

Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers
Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques
Action cytotoxique : conséquence d’une interaction directe : entre l’agent et l’ ADN cellulaire Cas des alkylants qui forment des adduits en modifiant la structure de l’ADN Conséquence d’une interaction indirecte : Perturbation du système enzymatique impliqué dans les phénomènes de transcription et/ou de réplication de l’ADN Cas des topo-isomérases, des tubulines, ou des enzymes impliqués dans la synthèse des nucléotides Action mixte : interaction indirecte avec l’ADN Anthracyclines

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS ALKYLANTS
Dérivés organiques de synthèse possédant le groupement CH2-CH2-CL Puissant caractère électrophile : liaisons covalentes avec l’ADN cellulaire Bi-fonctionnalité pour la plupart des agents : formation de ponts inter et intra-brins Inhibition de la transcription et de la réplication des régions d’ADN concernées

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS ALKYLANTS
Moutardes à l’Azote (CPM, IFM) Métabolisation au niveau hépatique par différents enzymes (dont P450) en métabolites actifs Organo-Platines Hydrolyse de leurs groupements labiles (chlore ou carboxylate)  di-aquo-platines Adduits de platine sur l’ADN Similitude CDDP – CBDCA : même DAP diaminé Différence L-OHP : di-amino-cyclo-hexane

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS INTERCALANTS
Inhibiteurs des Topo-Isomérases Topo-Isomérases Coupures provisoires sur l’ADN d’où maintien de la structure de l’ADN Inhibition des phénomènes de réparation Cassure simple-brin (II) et double-brin (I) Topo – I : CPT11, TPC Topo – II : VP16, VM26

Inhibiteurs des Topo-Isomérases Anthracyclines et anthraquinones Structure coplanaire : intercalation au sein de la double hélice  déformation, blocage transcription et réplication Formation d’anions superoxyde capables d’interagir avec l’ADN Activation des sphingomyélinases : formation de céramides qui déclenchent les processus apoptotiques

Bléomycine Mélange de différents peptides de faible poids moléculaires Agent intercalant et scindant Cassure d’ADN simple, et double brin

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES
Analogie structurale étroite avec les bases pyrimidiques ou puriques ou l’acide folique Inhibition de systèmes enzymatiques intervenant dans la synthèse de nucléotides Anti-pyrimidiques et anti-puriques : analogues de bases qui devront être transformés au niveau cellulaire en nucléotides qui constituent la forme active de ces molécules

Ces transformations mettent en jeu les enzymes qui catalysent la synthèse des nucléotides physiologiques à partir de l’adénine : fludarabine La guanine (6-TG) L’hypoxanthine (6-MP) L’uracile (5-FU) désoxycytidine (ARA-C et GMT)

Antagonistes foliniques Méthotrexate Inhibition compétitive de la DiHydrofolate Réductase. Or les folates doivent être sous forme réduite (tétrahydrogénée) pour assurer leur fonction de donneur de groupement méthyl Déficit en folates : inhibition synthèse purines (?) et thymidine Raltitrexed Inhibition TS en entrant en compétition avec le cofacteur de l’enzyme (THF) MTX et RTX sont poly-glutamatés par la folate polyglutamate synthétase : action cytotoxique prolongée

Antagonistes Puriques Les anti-puriques (6-MP, 6-TG, Fludarabine) inhibent la synthèse des AN en entrant en compétition avec les nucléotides puriques physiologiques. Ils peuvent être incorporés dans l’ADN ou l’ARN de façon frauduleuse

Antagonistes pyrimidiques L’activité cytotoxique du –FU met en jeu 3 de ces métabolites. Le 5-FUTP et le 5-dUTP sont susceptibles d’être respectivement intégrés dans l’ARN et l’ADN. L’incorporation dans l’ARN empêche la traduction de s’effectuer normalement et inhibe la synthèse protéique. L’incorporation dans l’ADN va s’accompagner d’une inhibition des polymérases et donc inhiber la réplication. Le 5F-dUMP inhibe la TS par compétiton avec un substrat naturel, le dUMP, d’où déficit cellulaire en dTMP, constitunt nécessaire à la synthèse d’ADN. L’ARAC et la GMT, triphosphatées, inhibent les ADN polymérases.

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques POISONS DU FUSEAU
Ces médicaments interagissent avec la tubuline, protéine cytoplasmique qui existe sous deux formes : dimérique ou polymérisée. Cette dernière constitue l’appareil micro-tubulaire. Les dérivés de la Vinca inhibent la polymérisation de la tubuline. Les dérivés des taxanes stabilisent la forme polymérisée Dans les deux cas, rupture de l’équilibre et effet anti-mitotique.

Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS PHASE-DEPENDANTS ET CYCLE-DEPENDANTS Certains médicaments agissent quelle que soit la phase du cycle de division cellulaire (saug G0). Leur action est cycle-dépendante : dérivés alkylants Certains possèdent un effet en G0 : Leur action est cycle-indépendant : nitroso-urées et melphalan D’autres agents exercent leur action sur les cellules se trouvant dans une (ou deux) phase(s) particulière(s). MTX (S et G1), Taxanes (M), inhibiteurs Topo-I

Différentes stratégies chimiothérapeutiques
Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néo-adjuvante Chimiothérapie métastatique curative ou palliative Association radio-chimiothérapie

Croissance Gompertzienne (18..25) 2 TD 30 TD 109 1012 1 kg 1 g

Chimiothérapie néo-adjuvante Ou chimiothérapie première Avant traitement local ou loco-régional Traiter la maladie micro-métastatique Facteur pronostique de chimio-sensibilité

Chimiothérapie adjuvante Au décours du traitement local ou loco-régional Traiter la maladie imperceptible Faible masse tumorale et faible de taux de cellules chimio-résistantes Études difficiles à mener / action jugée sur la survie : Séries importantes Nécessité d’un délai d’observation très long

Cinétique de décroissance tumorale

Chimiothérapie métastatique Curative ou palliative Maladie mesurables ou non mesurables Critère qualité de vie Problèmes non résolus : Dose-intensité Durée du traitement

Intensifications des chimiothérapies Raccourcir les intervalles entre deux cycles Augmenter les posologies Les deux ! Facteurs de croissance Support hématopoïétique Services spécialisés Toxicités Pathologies ciblées

Mobilisation Collection Intensification (1-3) G-CSF G-CSF CD34

Design of High-Dose Chemotherapy
No. Cycles Cumulative dose DI =

Intensifications

Pathologies Cancer du sein adjuvant Cancer du sein inflammatoire Cancer du sein métastatique Cancer de l’ovaire Dysgerminomes Sarcomes des parties molles Tumeurs rares

Chimiothérapie loco-régionale Chimiothérapie intra-artérielle hépatique Perfusion de membres Chimiothérapie intra-péritonéale Chimiothérapie intra-thécale

Hormonothérapie Deux grandes pathologies : Cancer de la prostate
Cancer du sein : corrélé aux récepteurs hormonaux Quelques autres : Cancer de l’endomètre Cancer de l’ovaire Sarcome, mélanome

Hormonothérapie Cancer du sein Suppressive
Castration chirurgicale : ovariectomie Radiothérapique Chimique : analogues LH-RH Additive Anti-oestrogènes : Tamoxifène Anti-aromatases : Anastrozole, Létrozole, Exémestane Progestatifs

Hormonothérapie Cancer du sein En situation adjuvante :
Tamoxifène : 5 ans Anti-aromatases En situation métastatique Selon statut ménopausique Selon cibles métastatiques Analogues chez la femme jeune

Hormonothérapie Cancer de la prostate Suppressive Orchidectomie
Castration chimique : analogue LH-RH Additive Anti-androgènes stéroïdiens Anti-androgènes non stéroïdiens

Corticothérapie Antitumorale MDH LNH Myélome De nécessité
Action antalgique Action décompressive Action ‘’psychologique’ Adjuvante à la chimiothérapie (taxanes)

Immunothérapie Deux pathologies : Cancer du rein
Mélanomes (adjuvant ou méta&statique) Deux molécules : Interféron Interleukine 2 Deux voies d’abord Sous-cutanée Intra-veineuse

Anticorps Monoclonaux
Rituximab (Mabthéra®) Anti CD20 LNH de haut grade Associé au CHOP Toxicité cardiaque et modifications tensionnelles Perfusion lente à vitesse croissante

Anticorps monoclonaux
Trastuzumab (Herceptin®) Anti HER2 Cancer du sein Associé ou non à la chimiothérapie Taxane, platine, NVB, GMT En situation métastatique (AMM) Augmente : réponse / bénéfice clinique / SSR / SG En situation adjuvante (essais en cours) Durée ? ? ?

Anticorps monoclonaux
Herceptin® Complications cardiaques Anthracyclines Taxol Troubles respiratoires Réactions allergiques Nausées, vomissements (rares) Douleurs ‘aux métastases’ Insomnies Œdème des petites articulations

Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie
Pr J-P. LOTZ Oncologie Médicale Tenon Dr D. BRAULT Biochimie Tenon 

Classification OMS de la Toxicité des cytotoxiques Hémato Hb PNN Pl Rénale Creat Protéinurie Hématurie Gastro-Intestinale ASAT-ALAT Ph. Alc Bilirubine muqueuse buccale Nausées Diarrhées Toxicité pulmonaire Toxicité cutanée Toxicité cardiaque Fièvre Infection NeuroToxicité centrale périphérique douleurs 

Complications hématologiques Anémie Neutropénie Thrombocytopénie 

Complications Hématologiques Anémie Hb <7 (selon terrain) Leucocytes < 4 x 10E9/L < 1 x 10E9/L PNN < 2 x 10E9/L < 1 x x 10E9/L Lymphopénie Plaquettes < 25 x 10E9/L < 10 x 10E9/L Hémorragie Neutropénie Thrombocytémie 

Anémie Fréquente Plus fréquente qu’on ne le croît (CDDP) Prolongée en l’absence de traitement Aggravée par les traitements associés (RTH) Traitement Transfusions et supplémentation EPO NESP Surveillance virologique quand Hb < 7 

Anémies Signes : dysérythropoièse, macrocytose Anémie progressive, sauf si hémolyse (Cisplatine, Mito-C) 

Anémies - Inflammatoires - Carence martiale - Envahissement médullaire - Hypoplasie médullaire ( chimio) Pas de traitement sans bilan de l’anémie 

Leuconeutropénies Neutropénie = Nombre absolu de PN < 2 x 10E9/L Neutropénie sévère < 1 x 10E9/L Le chiffre le + bas (nadir) survient 8-10j après la chimio. La neutropénie dure 4-5 j et la récupération s’opère en j * Cordonnier C et al, Nouv Rev Hematol 1994; 64: ** Biron P et al, J Antimicrob Chemother 1998; 42: 511-8 

Lymphopénie Particulièrement observée avec les alkylants Réparation lente (10-12 mois) Risque d’infections opportunistes si CD4 < 0.2 x 109/L 

Risque infectieux // intensité & durée neutropénie  germes endogènes = entérobactéries, strepto  cathé vasculaire = staph  retardé Pseudomonas, Aspergillus Candidoses 

Quelques généralités Neutropénie fébrile (NF) : une seule détermination > 38.3°C ( en pratique 38.5 ) deux déterminations ou plus > 38°C sur un période de 12 heures

Toujours considérer la fièvre comme d ’origine infectieuse en situation de neutropénie Se méfier de l ’hypothermie (T°C < 36)

Infections cliniquement documentées (30%) Infections micro-biologiquement documentées (29%) Fièvres d ’origine indéterminée ou inexpliquée (41%)

Evolution épidémiologique:
Aspects bactériologiques

Nette augmentation des infections à cocci Gram+: 70% Stabilité en valeur absolue des infections à Gram-: 30% Principales espèces bactériennes identifiées par ordre décroissant: Staphylocoques à coagulase négative, Escherichia coli, staphylococcus aureus, les streptocoques oraux et pseudomonas aeruginosa

Epidémiologie : infections micro-biologiquement documentées Documentation systémique dans 88% des cas 65-88% de bactériémies 10-20% de fongémies 5-10% de virémies Coullioud D et al, Bull Cancer 1990; 77: Awidi et al, Eur J Cancer 1991; 27: 423-6

Fréquence des portes d’entrées veineuses (33.3%) et digestives (12.7%) Absence de porte d ’entrée identifiée dans 32.2% Escande et al, Support Care Cancer1998; 6:273-80

Systèmes d ’accès veineux permanents prolongés et de + en + fréquents Altération des muqueuses digestives (toxicités de la chimiothérapie et réactivations herpétiques) Sélection des cocci Gram+ par l ’antibiothérapie à large spectre

Staphylocoque à coagulase - (1er rang): 20 à 50% des isolats, porte d ’entrée (mucite, VVC), résistant à la méthicilline dans 50 à 70% des cas Staphylocoque doré (3ème rang): porte d ’entrée (VVC, peau et poumon), résistant à la méthicilline dans 30% des cas mais forte mortalité Streptocoques oraux (4ème rang): porte d ’entrée (mucite +++), mortalité attribuée varie de 6 à 30%

Entérobactéries: 21% des isolats (E.coli puis klebsielle,enterobacter, Citrobacter) Pseudomonas aeruginosa: fréquence à 5% mais forte mortalité (20 à 50%)

Facteurs de risques infectieux

La profondeur et la durée de la neutropénie restent les éléments fondamentaux dans la survenue d ’une infection, de son incidence et de sa gravité type de chimiothérapie et la dose utilisée type de la néoplasie traitée, son ancienneté et son caractère évolutif

Liés au terrain l ’âge performance status diabète cirrhose corticothérapie

FDR iatrogènes mucite systèmes d ’accès veineux permanent

Prédire le risque de l ’apparition d ’une neutropénie fébrile au moment de la prescription de la chimiothérapie Corrélation très significative avec l ’intensité de dose de chimiothérapie (CTE) reçue et le taux de lymphocytes < 700 à J5 de la CTE Blay JY, Le Cesne A et al, Presse Med 2000;29:2004-8

Apprécier le risque de complication en termes de morbidité et de mortalité au moment de la déclaration de l’épisode fébrile Etude de Talcott JA et al, Arch Intern Med 1988; 148:2561-8

FDR infectieux: nouvelles approches Identification de 3 FDR indépendants patients déjà hospitalisés patients porteurs de co-morbidités sévères patients ayant une néoplasie non contrôlée

Facteurs pronostiques Liés au terrain (et corrélés à une augmentation de la mortalité globale) âge > 40 ans et < 20 ans hospitalisation prolongée avant l ’épisode fébrile Pathologie sous jacente (leucémie aiguës, tumeurs solides en évolution Mauvais indice de performance Présence d ’une voie veineuse profonde Etat hématologique: taux de PNN < 100 (initialement), leur diminution à J4 et leur non restauration à J5 Insuffisance rénale HIV

Trois facteurs corrélés à une augmentation de la mortalité infectieuse hémopathie insuffisance rénale âge

Facteurs pronostiques Liés aux caractéristiques de l ’infection présence d ’un choc septique ou d ’un foyer infectieux (surtout pulmonaire) risque relatif de décès en fonction du germe* *Andremont A et al, Clin Microbiol Infect 1996; 1:160-7

Pas d ’hospitalisation Pas d ’antibiothérapie prophylactique Attention aux corticoïdes: la CAT est celle d ’une neutropénie fébrile Gestion de la neutropénie non fébrile

Risque vital Urgence médicale infectieuse Antibiothérapie sans délai

Ou Gestion ambulatoire ?
Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Gestion hospitalière Ou Gestion ambulatoire ?

Arguments pour une gestion hospitalière C ’est un standard Permet d ’administrer l ’antibiothérapie classique recommandée (β lactamine + aminoglycoside) Sécurité assurée en cas de complications relevant de la réanimation

Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile Améliorer la qualité de vie des patients Diminuer le risque d ’infections nosocomiales inhérent aux hospitalisations itératives Diminuer le coût de la prise en charge

Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile: quels patients ? Pour un sous groupe de patients « à faible risque » identifiés par : FDR infectieux Facteurs pronostiques Examen médical +++

Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile: sur quelles bases ? Nécessité d ’études prospectives randomisées Collaboration étroite entre l ’hôpital et les acteurs du système de santé libérale

L ’information du patient relative au risque neutropénique est capitale : celle-ci doit être claire, détaillée et adaptée au patient Rôle de l ’oncologue médical Rôle de l ’IDE des services d ’oncologie médicale Rôle du médecin traitant Rôle l ’IDE libérale

Il faudra encore mieux communiquer +++ Courrier médical: doit préciser les toxicités théoriques de la chimiothérapie reçue, les ATCD bactériologiques du patient et toute notion de sites colonisés téléphone

Transfert de certaines compétences hospitalières en direction de « la ville » organisation de formations adaptées accessibilité à des formations continues désignation de correspondants privilégiés site d ’information internet

Conclusion (1) : des progrès importants Meilleure définition des différentes situations infectieuses au cours des neutropénies Prise de conscience médicale des modifications importantes de l ’épidémiologie bactérienne Individualisation du concept de durée de neutropénie Meilleure définition des FDR de survenue d ’infections liées à certaines bactéries et des facteurs pronostiques

Conclusion (2) Renforcer l ’information auprès du patient Collaboration active entre les différents intervenants

Conclusion (3) Le but à terme est de mieux identifier les patients qui pourraient bénéficier d ’une prise en charge beaucoup plus ambulatoire mais tout aussi sûre L ’objectif d ’une meilleure qualité de vie du patient ne peut être atteint sans que celui-ci ait le sentiment d ’une très grande sécurité

Thrombopénies Décalée de quelques jours / neutropénie retardée - Carboplatine - nitroso-urée prolongée - Busulfan 

Thrombocytopénie Risque hémorragique  : Taux de plaquettes  Syndrome infectieux Dans certains types histologiques (choriocarcinomes) Dans certaines localisations tumorales (cerveau) Traitement Transfusion : consensus quand Pl < 10 x 10E9/L (sauf infection ou risque lié au patient) Thrombopoïétine ? 

Troubles de la coagulation ASP : inhibition de la synthèse des FC vitamine-K dépendants (ATIII, II, VII, IX, X) MTC : syndrome hémolytique et urémique Prévention : Connaissance et dépistage 

Complications rénales et métaboliques Néphropathie uratique Syndrome de lyse tumorale Néphropathies cytotoxiques 

Néphropathie uratique Lyse cellulaire  augmentation de la quantité d’acide urique libéré par les cellules tumorales Précipitation urinaire à pH bas (<6) Risque d’insuffisance rénale aiguë anurique Prévention : Alcalinisation, hydratation Uricozyme, zyloric 

Syndrome de lyse tumorale Explosion cellulaire  K+,  uricémie,  LDH,  CPK  Phosphorémie , Ca ++ IRA Spontanée (tumeurs à TD rapide) ou provoquée par une corticothérapie ou une chimiothérapie Gravité +++ Prévention : en avoir peur, induction en deux temps, hydratation et alcalinisation, traitement hypo-uricémiant, surveillance biologique policière 

Néphropathies cytotoxiques : CDDP Tubulopathie systématique ++ Prévention en aigu : fractionnement des doses (1h) perfusion lente (3h), sérum salé éviter diurétiques et mannitol levée d’obstacle (sonde double JJ, néphrostomie) Néphropathie cumulative au delà de 800 mg/m², pouvant aboutir à une insuffisance chronique et à la dialyse 

Néphropathies cytotoxiques : CBDCA Beaucoup plus rare Favorisée par obstacle Se voit aux fortes doses Évitée par l’utilisation de la formule de Calvert Dose = AUC x (DFG + 25) 

Néphropathies cytotoxiques : IFM Tubulopathie voisine de celle observée avec le CDDP Favorisée par les fortes doses et le fractionnement des doses (auto-induction) Syndrome de Fanconi Insuffisance rénale, hypophosphorémie, hypomagnésémie A part : les cystites hémorragiques (CPM / IFM) Alcalinisation / mesna préventif 

Néphropathies cytotoxiques : MTX Tubulopathie Or élimination rénale quasi exclusive => toxicité extra-rénale. Alcalinisation / acide folinique / méthotréxatémie Rem : MTX non épurable par tech de dialyses classiques 

Néphropathies cytotoxiques : Nitroso-urée STZ : néphrite tubulo-intersticielle avec atrophie tubulaire Lomustine : fibrose rénale

Mitomycine -C Toxicité vasculaire > rénale Microangiopathie Thrombotique (MAT) Thrombop énie HTA Anémie hémolytique AVC transitoire 

Hypercalcémies Complications endocriniennes 

Hypercalcémies 60% des hypercalcémies sont d’origine maligne Diagnostic clinique ++ : troubles digestifs, psychiatriques, déshydratation, troubles du rythme, HTA, IRA Gravité +++ Traitement : Hydratation Bisphosphonates IV et oraux Chimiothérapie 

Complications endocriniennes Busulfan : syndrome addissonien STZ : hyperglycémies L-ASP : chute insulinémie, DID 

Divers Hyponatrémie Erreurs de réanimation SIADH : VCR, CPM, CDDP Tumeurs : CBPC Hypomagnésémie Tubulopathie induite par CDDP favorise fuite K+ hyper excitabilité musculaire Mg en IV Hypophosphorémie (surtout avec IFM) si < 0.32 mmol/l manif cliniques troubles neurologiques Anomalies CV  Phosphates  HCO3- -> acidose métabolique =>apport IV 

Complications digestives Nausées et vomissements Diarrhées et constipation Complications hépato-biliaires et pancréatiques 

Nausées et vomissements Redoutées Sels de platine Vomissements intercurrents et prémonitoires Prévention 5-HT3 Corticoïdes Neuroleptiques Anxiolytiques 

Diarrhées et Constipation Diarrhées 5-FU CPT11 Diarrhée immédiate prévenue par Atropine dans le cadre d’un syndrome cholinergique Diarrhée retardée en période d’aplasie Constipation et iléus VCR, NVB, VLB A part : l’entérocolite nécrosante 

Dénutrition

5 Fu et Di-Hydro-Pyrimidine déshydrogénase Dosage sur les lymphocytes Carences partielle ou totale Toxicités hématologiques et muqueuses

Complications hépato-biliaires et pancréatiques MTX : Cytolyse aiguë Stéatose et fibrose ARA-C : cytolyse L-ASP : pancréatite STZ : pancréatite tous les alkylants : maladie Veino-occlusive du foie (MVO) 

Adaptation des doses des agents anti-cancéreux à la fonction Rénale et Hépatique du patient 

ICAR 

Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie
Anti-oestrogènes Oestrogènes Anti-aromatases Progestatifs Androgènes Corticoïdes

CANCER DU SEIN effets secondaires des traitements adjuvants Jean Paul Guastalla Centre Léon Bérard, Lyon

Le tamoxifène

TAMOXIFENE profil lipidique – coagulation - vaisseaux
Effet oestrogénique du tamoxifène Baisse 10% cholestérol et lipoprotéines de basse densité Protection cardiovasculaire ? (Reis, JNCI 2001) Baisse : antithrombine III, protéine S , fibrinogène Risque : thrombophlébite, embolie pulmonaire AVC

TAMOXIFENE Système cardiovasculaire
Oestrogènes ne réduisent pas le risque d’infarctus ni d ’AVC augmentent le risque d’infarctus en début de traitement Protection par Tamoxifène Oui Rutqvist JNCI 1993 McDonald BMJ 1995 Non Fisher JNCI (NSABP P1)

moins d ’évènements thromboemboliques
TAMOXIFENE Système cardiovasculaire Scottish Cancer Trials Breast Group 1312 pts Tamoxifène 20 mg/j 5 ans Groupe Contrôle plus d ’ infarctus myocardiques RR = 1.92 ( ) moins d ’évènements thromboemboliques RR = 0.40 ( ) McDonald, BMJ 1995

TAMOXIFENE Système cardiovasculaire Stockholm Breast Cancer Study Group
2365 patientes en post-ménopause suivi 6 ans Tamoxifène 40 mg/j ans Réduction significative d ’accidents cardiaques RR = 0.68 ( ) P = .03 5 ans vs 2 ans RR = 0.37 ( ) P = .03 maladie thromboembolique NS Rutqvist, JNCI 1993

TAMOXIFENE Système cardiovasculaire NSABP P1
femmes à risque : ans = 344 ; = 4833 ; > 50 = 7998 Suivi 69 mois Placebo Tam RR Insuf. coronarienne ,15 A.V. Cérébraux ,59 < 50 ans ,76 > 50 ans ,75 Fisher, JNCI 1996

TAMOXIFENE Thrombophlébites NSABP P1
femmes à risque : ans = 344 ; = 4833 ; > 50 = 7998 Placebo Tam RR Phlébites ,60 < 50 ans ,39 > 50 ans ,71 Embolies ,01 < 50 ans ,03 > 50 ans ,19 Fisher, JNCI 1996

Tamoxifène 5 ans Cancer de l ’endomètre
Méta-analyse Suivi Contrôle TAM 0-4 ans / / 5-9 ans / / 10-14 ans / / 6700 / / 926 Total 27 / /

TAMOXIFENE Pronostic des cancers de l’endomètre
Le risque est corrélé à la durée du tamoxifène Tamoxifène 2-5 ans > 5 ans p RR < .001 Les cancers sous tamoxifène sont de moins bon pronostic Contrôle Tam p Stades III & IV % 17 % Sarcome % 15 % ER % 61 % .001 Survie spécifique 3 ans 94 % 76 % .02 Bergman, Lancet 2000

TAMOXIFENE Cancer de l’endomètre NSABP P1
femmes à risque : ans = 344 ; = 4833; > 50 = 7998 Globalement risque x 2,53 : 0,91 / 1000 / an vs 2, placebo (6707) Tam (6681) RR < 50 ans ,21 > 50 ans ,01 Tous de stade 1 sauf un stade IV (placebo) Fisher, JNCI 1996

TAMOXIFENE et endomètre Femme non ménopausée
Pas d ’épaississement de la muqueuse ni d ’altération cyto histologique [Cheng Gyn Oncol 1997] Sauf si aménorrhée due au tamoxifène [Chang BCRT 1998] Tam : effet anti-oestrogénique sur la muqueuse utérine si milieu riche en oestradiol suppression ovarienne + Tam ?

TAMOXIFENE et symptômes gynécologiques : NSABP P1
femmes à risque : ans = 344 ; = 4833; > 50 = 7998 Placebo Tam B. de chaleur 69 % 80% Métrorragies 35% 55% S. dépressif 35% 35% Fisher, JNCI 1996

Tamoxifène : symptômes en pré-ménopause

Kystes ovariens sous Tamoxifène
142 patientes sous Tam, écho-vaginale, oestradiol, FSH Kystes : 24 patientes Pré-ménopause (60 pts) 40% Post-ménopause (82 pts) 0 A. multi-variée : corrélation avec taux d’œstradiol p < .001 âge jeune,absence de chimiothérapie Persistance de règles sous Tam = 81% de kystes Recommande traitement conservateur des kystes fonctionnels Effet direct sur l’ovaire du tamoxifène Mouritz, BJC1999

Tamoxifène pendant la grossesse
Grossesse sous Tam (arrêté à la semaine 20) Amniocentèse : caryotype 46 XX Utérus et ovaires échographiquement normaux Fille avec organes sexuels ambigus gros clitoris ouverture urétrale intra-vaginale fusion des lèvres Rappel : distilbène

Tamoxifène et sexualité
Études difficiles : impact psychologique du cancer, impact de la chimiothérapie, avancée en âge durant les études Les études ne distinguent pas ‘ménopause ou non’ Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et dyspareunie (effet anti-oestrogénique sur la muqueuse) [Ganz BCRT 1996] Réversibilité à l ’arrêt du Tamoxifène (sauf si ménopause) [Mouritz, IJGC 1999]

Tamoxifène et qualité de vie NSABP - P1
femmes à risque : ans = 344 ; 40-49 = 4833; > 50 = 7998 pas de différence de qualité de vie (questionnaires) entre tamoxifène et placebo Day, JCO 1999]

TAMOXIFENE Autres effets secondaires : NSABP P1
femmes à risque : ans = 344 ; = 4833; > 50 = 7998 Placebo Tam RR Cataractes ,14 opérées ,57 Fractures os ,81 < 50 ans ,88 > 50 ans ,79 Fisher, JNCI 1996

Tamoxifène Autres effets secondaires
Prise de poids : pas de différence avec placebo Rétinopathie réversible Douleurs articulaires Céphalées Migraines de type cataménial si ATCD (rôle probable du taux d ’oestradiol circulant)

Tamoxifène Autres effets secondaires : stéatose hépatique
66 pts ; âge moyen = 49 ans ; tam 40 mg x 3 – 5 ans scanner : stéatose hépatique = 36% SGOT, SGPT, GGT = 50% Début focalisé puis diffusion totalité du foie Régression : mois après arrêt du tam Deux cas décrits d’évolution CIRRHOTIQUE Prévention par bezafibrate ? (activateur enzymatique) Ogawa, Lancet 1998

Les anti aromatases en post-ménopause

Etude ATAC Tolérance Anastrozole mieux toléré % bouffées de chaleur / 34 prise de poids / 11 pertes vaginales / 11 métrorragies / 8 cancer endomètre ,1 / 0,5 thrombo-embolies / 3 accidents vasculaires cérébraux 1 / 2 Tamoxifène mieux toléré fractures / 2 troubles musculo-squelettiques 21 / 28 Baum, San Antonio 2001

Suppression de la fonction ovarienne

Castration définitive Pas de données de toxicité exploitables
dans les études randomisées anciennes

Agonistes de LH-RH

ZEBRA: taux d ’aménorrhée
100 90 80 70 Percentage of patients with amenorrhoea 60 50 40 30 20 goséréline 3.6 mg : pts 10 CMF : pts 1 2 3 4 5 6 7 Time after entry (years) Jonat W. Proc ASCO 2000

ZEBRA sous protocole densité osseuse
96 pts (goséréline n=53; CMF, n=43) rachis col fémur 4 4 2 2 -2 -2 -4 -4 % état basal -6 % état basal -6 -8 -10 -8 -12 -10 -14 -12 -16 -14 -18 1 year 2 years 3 years 1 year 2 years 3 years goséréline CMF Jonat W. Breast Cancer Res Treat 2000;

ZEBRA : Qualité de vie Traitement goséréline 3.6mg CMF
14 NS Traitement goséréline 3.6mg CMF NS 12 10 NS p< 8 Least square mean 6 p< 4 2 -2 3 mois 6 mois 1 an 2 an 3 an Visit Jonat W. Breast Cancer Res Treat 2000;

Agonistes de LH-RH + Tamoxifène

Estradiolémie sous Goséréline / Tam (pg/ml)
Moyenne basale 6 Sem 1 an Goséréline Tamoxifène Gos. + Tam Klijn, JNCI 2000

Symptômes sous Buséréline / Tam
Tam (54) B. (54) B.- Tam (53) p Bouffées chaleur 40% 88% 87% Aménorrhée 23% 98% % Vomissements 12% % Kystes ovariens pts Ménorragies 1 pt Troubles visuels 1 pt Klijn, JNCI 2000

Conclusion sur l’hormonothérapie Tamoxifène
Augmentation de risque Pas d ’augmentation de risque Bouffées de chaleur Métrorragies Cancer endomètre Thrombophlébites Acc. Vasc. Céréb. Dépression Prise de poids Nausées-vomissements Diarrhée Dysfonctions sexuelles Pas de protection cardiovasculaire

Conclusion sur l’hormonothérapie
Tamoxifène pré-ménopause moins de : thromboses, AVC, cancer endomètre, bouffées de chaleur plus de : kystes ovariens, irrégularité menstruelle, retentissement sexuel Anastrozole : mieux toléré que Tam sauf os et muscles Agonistes de LHRH : castration transitoire, réversible Agonistes + Tam : corrections de certains effets du Tam mais données encore parcellaires Agonistes + anti-aromatases ?

Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Interféron Ces effets sont doses – et rythme-dépendants Syndrome pseudo-grippal Troubles psychiatriques Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie Insuffisance rénale Insuffisance médullaire (30% de grade II) Troubles hépatiques : cytolyse, ictère, ascite Troubles glycémiques

Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie
Interleukine 2 Troubles hématologiques : anémie et thrombocytopénie Cytolyse Insuffisance rénale aiguë Dysthyroïdie Fièvre, frissons Syndrome rétentionnel transitoire mais parfois impressionnant Ces effets sont dose et voies - dépendants

CONCLUSION

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