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Biologiste et Praticien Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Professeur Jean-Pierre Lotz Oncologie Médicale – Tenon Dr Didier.

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2 Biologiste et Praticien Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Professeur Jean-Pierre Lotz Oncologie Médicale – Tenon Dr Didier Brault Service de Biochimie - Tenon Dr D. Soltani et S. Aloulou, Tunisie

3 Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

4 Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

5 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Action cytotoxique : –conséquence d’une interaction directe : entre l’agent et l’ ADN cellulaire Cas des alkylants qui forment des adduits en modifiant la structure de l’ADN –Conséquence d’une interaction indirecte : Perturbation du système enzymatique impliqué dans les phénomènes de transcription et/ou de réplication de l’ADN Cas des topo-isomérases, des tubulines, ou des enzymes impliqués dans la synthèse des nucléotides –Action mixte : interaction indirecte avec l’ADN Anthracyclines

6 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS ALKYLANTS Dérivés organiques de synthèse possédant le groupement CH2-CH2-CL Puissant caractère électrophile : liaisons covalentes avec l’ADN cellulaire Bi-fonctionnalité pour la plupart des agents : formation de ponts inter et intra-brins Inhibition de la transcription et de la réplication des régions d’ADN concernées

7 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS ALKYLANTS Moutardes à l’Azote (CPM, IFM) –Métabolisation au niveau hépatique par différents enzymes (dont P450) en métabolites actifs Organo-Platines –Hydrolyse de leurs groupements labiles (chlore ou carboxylate)  di-aquo-platines –Adduits de platine sur l’ADN –Similitude CDDP – CBDCA : même DAP diaminé –Différence L-OHP : di-amino-cyclo-hexane

8 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS INTERCALANTS Topo-Isomérases –Coupures provisoires sur l’ADN d’où maintien de la structure de l’ADN –Inhibition des phénomènes de réparation –Cassure simple-brin (II) et double-brin (I) Topo – I : CPT11, TPC Topo – II : VP16, VM26 Inhibiteurs des Topo-Isomérases

9 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS INTERCALANTS Anthracyclines et anthraquinones –Structure coplanaire : intercalation au sein de la double hélice  déformation, blocage transcription et réplication –Formation d’anions superoxyde capables d’interagir avec l’ADN –Activation des sphingomyélinases : formation de céramides qui déclenchent les processus apoptotiques Inhibiteurs des Topo-Isomérases

10 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS INTERCALANTS Mélange de différents peptides de faible poids moléculaires Agent intercalant et scindant Cassure d’ADN simple, et double brin Bléomycine

11 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES Analogie structurale étroite avec les bases pyrimidiques ou puriques ou l’acide folique Inhibition de systèmes enzymatiques intervenant dans la synthèse de nucléotides Anti-pyrimidiques et anti-puriques : analogues de bases qui devront être transformés au niveau cellulaire en nucléotides qui constituent la forme active de ces molécules

12 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES Ces transformations mettent en jeu les enzymes qui catalysent la synthèse des nucléotides physiologiques à partir de –l’adénine : fludarabine –La guanine (6-TG) –L’hypoxanthine (6-MP) –L’uracile (5-FU) –désoxycytidine (ARA-C et GMT)

13 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES Méthotrexate –Inhibition compétitive de la DiHydrofolate Réductase. Or les folates doivent être sous forme réduite (tétrahydrogénée) pour assurer leur fonction de donneur de groupement méthyl –Déficit en folates : inhibition synthèse purines (?) et thymidine Raltitrexed –Inhibition TS en entrant en compétition avec le cofacteur de l’enzyme (THF) MTX et RTX sont poly-glutamatés par la folate polyglutamate synthétase : action cytotoxique prolongée Antagonistes foliniques

14 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES Les anti-puriques (6-MP, 6-TG, Fludarabine) inhibent la synthèse des AN en entrant en compétition avec les nucléotides puriques physiologiques. Ils peuvent être incorporés dans l’ADN ou l’ARN de façon frauduleuse Antagonistes Puriques

15 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques ANTI-METABOLITES L’activité cytotoxique du –FU met en jeu 3 de ces métabolites. Le 5-FUTP et le 5-dUTP sont susceptibles d’être respectivement intégrés dans l’ARN et l’ADN. L’incorporation dans l’ARN empêche la traduction de s’effectuer normalement et inhibe la synthèse protéique. L’incorporation dans l’ADN va s’accompagner d’une inhibition des polymérases et donc inhiber la réplication. Le 5F-dUMP inhibe la TS par compétiton avec un substrat naturel, le dUMP, d’où déficit cellulaire en dTMP, constitunt nécessaire à la synthèse d’ADN. L’ARAC et la GMT, triphosphatées, inhibent les ADN polymérases. Antagonistes pyrimidiques

16 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques POISONS DU FUSEAU Ces médicaments interagissent avec la tubuline, protéine cytoplasmique qui existe sous deux formes : dimérique ou polymérisée. Cette dernière constitue l’appareil micro- tubulaire. Les dérivés de la Vinca inhibent la polymérisation de la tubuline. Les dérivés des taxanes stabilisent la forme polymérisée Dans les deux cas, rupture de l’équilibre et effet anti- mitotique.

17 Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques AGENTS PHASE-DEPENDANTS ET CYCLE-DEPENDANTS Certains médicaments agissent quelle que soit la phase du cycle de division cellulaire (saug G0). –Leur action est cycle-dépendante : dérivés alkylants Certains possèdent un effet en G0 : –Leur action est cycle-indépendant : nitroso-urées et melphalan D’autres agents exercent leur action sur les cellules se trouvant dans une (ou deux) phase(s) particulière(s). –MTX (S et G1), Taxanes (M), inhibiteurs Topo-I

18 Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

19 Différentes stratégies chimiothérapeutiques Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie néo-adjuvante Chimiothérapie métastatique curative ou palliative Association radio-chimiothérapie

20 Différentes stratégies chimiothérapeutiques Croissance Gompertzienne (18..25) 1 g 1 kg 2 TD 30 TD

21 Différentes stratégies chimiothérapeutiques Ou chimiothérapie première Avant traitement local ou loco-régional Traiter la maladie micro-métastatique Facteur pronostique de chimio-sensibilité Chimiothérapie néo-adjuvante

22 Différentes stratégies chimiothérapeutiques Au décours du traitement local ou loco-régional Traiter la maladie imperceptible Faible masse tumorale et faible de taux de cellules chimio- résistantes Études difficiles à mener / action jugée sur la survie : –Séries importantes –Nécessité d’un délai d’observation très long Chimiothérapie adjuvante

23 Différentes stratégies chimiothérapeutiques Cinétique de décroissance tumorale

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25 Différentes stratégies chimiothérapeutiques Curative ou palliative Maladie mesurables ou non mesurables Critère qualité de vie Problèmes non résolus : –Dose-intensité –Durée du traitement Chimiothérapie métastatique

26 Différentes stratégies chimiothérapeutiques Raccourcir les intervalles entre deux cycles Augmenter les posologies Les deux ! Facteurs de croissance Support hématopoïétique Services spécialisés Toxicités Pathologies ciblées Intensifications des chimiothérapies

27 Différentes stratégies chimiothérapeutiques MobilisationCollectionIntensification (1-3) CD34 G-CSF

28 = = No. Cycles Cumulative dose DI Design of High-Dose Chemotherapy

29 Intensifications

30 Différentes stratégies chimiothérapeutiques Cancer du sein adjuvant Cancer du sein inflammatoire Cancer du sein métastatique Cancer de l’ovaire Dysgerminomes Sarcomes des parties molles Tumeurs rares Pathologies

31 Différentes stratégies chimiothérapeutiques Chimiothérapie intra-artérielle hépatique Perfusion de membres Chimiothérapie intra-péritonéale Chimiothérapie intra-thécale Chimiothérapie loco-régionale

32 Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

33 Hormonothérapie Deux grandes pathologies : –Cancer de la prostate –Cancer du sein : corrélé aux récepteurs hormonaux Quelques autres : –Cancer de l’endomètre –Cancer de l’ovaire –Sarcome, mélanome

34 Hormonothérapie Suppressive –Castration chirurgicale : ovariectomie –Radiothérapique –Chimique : analogues LH-RH Additive –Anti-oestrogènes : Tamoxifène –Anti-aromatases : Anastrozole, Létrozole, Exémestane –Progestatifs Cancer du sein

35 Hormonothérapie En situation adjuvante : –Tamoxifène : 5 ans –Anti-aromatases En situation métastatique –Selon statut ménopausique –Selon cibles métastatiques Analogues chez la femme jeune Cancer du sein

36 Hormonothérapie Suppressive –Orchidectomie –Castration chimique : analogue LH-RH Additive –Anti-androgènes stéroïdiens –Anti-androgènes non stéroïdiens Cancer de la prostate

37 Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

38 Corticothérapie Antitumorale –MDH –LNH –Myélome De nécessité –Action antalgique –Action décompressive –Action ‘’psychologique’ Adjuvante à la chimiothérapie (taxanes)

39 Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

40 Immunothérapie Deux pathologies : –Cancer du rein –Mélanomes (adjuvant ou méta&statique) Deux molécules : –Interféron –Interleukine 2 Deux voies d’abord –Sous-cutanée –Intra-veineuse

41 Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

42 Anticorps Monoclonaux Rituximab (Mabthéra®) –Anti CD20 –LNH de haut grade –Associé au CHOP Toxicité cardiaque et modifications tensionnelles –Perfusion lente à vitesse croissante

43 Anticorps monoclonaux Trastuzumab (Herceptin®) –Anti HER2 –Cancer du sein –Associé ou non à la chimiothérapie Taxane, platine, NVB, GMT –En situation métastatique (AMM) Augmente : réponse / bénéfice clinique / SSR / SG –En situation adjuvante (essais en cours) –Durée ? ? ?

44 Anticorps monoclonaux Complications cardiaques –Anthracyclines –Taxol Troubles respiratoires Réactions allergiques Nausées, vomissements (rares) Douleurs ‘aux métastases’ Insomnies Œdème des petites articulations Herceptin®

45 Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

46 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Pr J-P. LOTZOncologie Médicale Tenon Dr D. BRAULTBiochimieTenon 

47 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Classification OMS de la Toxicité des cytotoxiques HématoHb PNN Pl RénaleCreat Protéinurie Hématurie Gastro-IntestinaleASAT-ALAT Ph. Alc Bilirubine muqueuse buccale Nausées Diarrhées Toxicité pulmonaire Toxicité cutanée Toxicité cardiaque Fièvre Infection NeuroToxicité centrale périphérique douleurs 

48 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Complications hématologiques Anémie Neutropénie Thrombocytopénie 

49 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Complications Hématologiques Hb<7 (selon terrain) Leucocytes< 4 x 10E9/L< 1 x 10E9/L PNN< 2 x 10E9/L< 1 x x 10E9/L Lymphopénie Plaquettes< 25 x 10E9/L< 10 x 10E9/L Hémorragie  Anémie Neutropénie Thrombocytémie

50 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Fréquente –Plus fréquente qu’on ne le croît (CDDP) –Prolongée en l’absence de traitement –Aggravée par les traitements associés (RTH) Traitement –Transfusions et supplémentation –EPO –NESP Surveillance virologique Anémie   quand Hb < 7

51 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Anémies Signes : dysérythropoièse, macrocytose Anémie progressive, sauf si hémolyse (Cisplatine, Mito-C) 

52 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Anémies - Inflammatoires - Carence martiale - Envahissement médullaire - Hypoplasie médullaire (  chimio) Pas de traitement sans bilan de l’anémie 

53 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Leuconeutropénies Le chiffre le + bas (nadir) survient 8-10j après la chimio. La neutropénie dure 4-5 j et la récupération s’opère en j * Cordonnier C et al, Nouv Rev Hematol 1994; 64: ** Biron P et al, J Antimicrob Chemother 1998; 42:  Neutropénie = Nombre absolu de PN < 2 x 10E9/L Neutropénie sévère < 1 x 10E9/L

54 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Lymphopénie Réparation lente (10-12 mois) Risque d’infections opportunistes si CD4 < 0.2 x 10 9 /L Particulièrement observée avec les alkylants 

55 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie   Risque infectieux // intensité & durée neutropénie  germes endogènes = entérobactéries, strepto  cathé vasculaire = staph  retardé Pseudomonas, Aspergillus Candidoses

56 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Neutropénie fébrile (NF) : une seule détermination > 38.3°C ( en pratique 38.5 ) deux déterminations ou plus > 38°C sur un période de 12 heures Quelques généralités

57 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Toujours considérer la fièvre comme d ’origine infectieuse en situation de neutropénie Se méfier de l ’hypothermie (T°C < 36)

58 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Infections cliniquement documentées (30%) Infections micro-biologiquement documentées (29%) Fièvres d ’origine indéterminée ou inexpliquée (41%)

59 Evolution épidémiologique: Aspects bactériologiques

60 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Nette augmentation des infections à cocci Gram+: 70% Stabilité en valeur absolue des infections à Gram-: 30% Principales espèces bactériennes identifiées par ordre décroissant: Staphylocoques à coagulase négative, Escherichia coli, staphylococcus aureus, les streptocoques oraux et pseudomonas aeruginosa

61 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Documentation systémique dans 88% des cas 65-88% de bactériémies 10-20% de fongémies 5-10% de virémies Coullioud D et al, Bull Cancer 1990; 77: Awidi et al, Eur J Cancer 1991; 27: Epidémiologie : infections micro-biologiquement documentées

62 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Fréquence des portes d’entrées veineuses (33.3%) et digestives (12.7%) Absence de porte d ’entrée identifiée dans 32.2% Escande et al, Support Care Cancer1998; 6:273-80

63 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Systèmes d ’accès veineux permanents prolongés et de + en + fréquents Altération des muqueuses digestives (toxicités de la chimiothérapie et réactivations herpétiques) Sélection des cocci Gram+ par l ’antibiothérapie à large spectre

64 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Staphylocoque à coagulase - (1er rang): 20 à 50% des isolats, porte d ’entrée (mucite, VVC), résistant à la méthicilline dans 50 à 70% des cas Staphylocoque doré (3ème rang): porte d ’entrée (VVC, peau et poumon), résistant à la méthicilline dans 30% des cas mais forte mortalité Streptocoques oraux (4ème rang): porte d ’entrée (mucite +++), mortalité attribuée varie de 6 à 30%

65 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Entérobactéries: 21% des isolats (E.coli puis klebsielle,enterobacter, Citrobacter) Pseudomonas aeruginosa: fréquence à 5% mais forte mortalité (20 à 50%)

66 Facteurs de risques infectieux

67 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie La profondeur et la durée de la neutropénie restent les éléments fondamentaux dans la survenue d ’une infection, de son incidence et de sa gravité –type de chimiothérapie et la dose utilisée –type de la néoplasie traitée, son ancienneté et son caractère évolutif

68 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie –Liés au terrain l ’âge performance status diabète cirrhose corticothérapie

69 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie FDR iatrogènes –mucite –systèmes d ’accès veineux permanent

70 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prédire le risque de l ’apparition d ’une neutropénie fébrile au moment de la prescription de la chimiothérapie Corrélation très significative avec l ’intensité de dose de chimiothérapie (CTE) reçue et le taux de lymphocytes < 700 à J5 de la CTE Blay JY, Le Cesne A et al, Presse Med 2000;29:2004-8

71 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Apprécier le risque de complication en termes de morbidité et de mortalité au moment de la déclaration de l’épisode fébrile Etude de Talcott JA et al, Arch Intern Med 1988; 148:2561-8

72 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Identification de 3 FDR indépendants patients déjà hospitalisés patients porteurs de co-morbidités sévères patients ayant une néoplasie non contrôlée FDR infectieux: nouvelles approches

73 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Liés au terrain (et corrélés à une augmentation de la mortalité globale) âge > 40 ans et < 20 ans hospitalisation prolongée avant l ’épisode fébrile Pathologie sous jacente (leucémie aiguës, tumeurs solides en évolution Mauvais indice de performance Présence d ’une voie veineuse profonde Etat hématologique: taux de PNN < 100 (initialement), leur diminution à J4 et leur non restauration à J5 Insuffisance rénale HIV Facteurs pronostiques

74 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Trois facteurs corrélés à une augmentation de la mortalité infectieuse hémopathie insuffisance rénale âge

75 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Liés aux caractéristiques de l ’infection présence d ’un choc septique ou d ’un foyer infectieux (surtout pulmonaire) risque relatif de décès en fonction du germe* *Andremont A et al, Clin Microbiol Infect 1996; 1:160-7 Facteurs pronostiques

76 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Pas d ’hospitalisation Pas d ’antibiothérapie prophylactique Attention aux corticoïdes: la CAT est celle d ’une neutropénie fébrile Gestion de la neutropénie non fébrile

77 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Risque vital Urgence médicale infectieuse Antibiothérapie sans délai

78 Gestion hospitalière Ou Gestion ambulatoire ? Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie

79 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie C ’est un standard Permet d ’administrer l ’antibiothérapie classique recommandée (β lactamine + aminoglycoside) Sécurité assurée en cas de complications relevant de la réanimation Arguments pour une gestion hospitalière

80 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Améliorer la qualité de vie des patients Diminuer le risque d ’infections nosocomiales inhérent aux hospitalisations itératives Diminuer le coût de la prise en charge Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile

81 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Pour un sous groupe de patients « à faible risque » identifiés par : FDR infectieux Facteurs pronostiques Examen médical +++ Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile: quels patients ?

82 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Nécessité d ’études prospectives randomisées Collaboration étroite entre l ’hôpital et les acteurs du système de santé libérale Arguments pour une gestion ambulatoire voire à domicile: sur quelles bases ?

83 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie L ’information du patient relative au risque neutropénique est capitale : celle-ci doit être claire, détaillée et adaptée au patient Rôle de l ’oncologue médical Rôle de l ’IDE des services d ’oncologie médicale Rôle du médecin traitant Rôle l ’IDE libérale

84 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Il faudra encore mieux communiquer +++ Courrier médical: doit préciser les toxicités théoriques de la chimiothérapie reçue, les ATCD bactériologiques du patient et toute notion de sites colonisés téléphone

85 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Transfert de certaines compétences hospitalières en direction de « la ville » organisation de formations adaptées accessibilité à des formations continues désignation de correspondants privilégiés site d ’information internet

86 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Meilleure définition des différentes situations infectieuses au cours des neutropénies Prise de conscience médicale des modifications importantes de l ’épidémiologie bactérienne Individualisation du concept de durée de neutropénie Meilleure définition des FDR de survenue d ’infections liées à certaines bactéries et des facteurs pronostiques Conclusion (1) : des progrès importants

87 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Renforcer l ’information auprès du patient Collaboration active entre les différents intervenants Conclusion (2)

88 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Le but à terme est de mieux identifier les patients qui pourraient bénéficier d ’une prise en charge beaucoup plus ambulatoire mais tout aussi sûre L ’objectif d ’une meilleure qualité de vie du patient ne peut être atteint sans que celui-ci ait le sentiment d ’une très grande sécurité Conclusion (3)

89 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Thrombopénies Décalée de quelques jours / neutropénie retardée- Carboplatine - nitroso-urée prolongée- Busulfan 

90 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Risque hémorragique  : –Taux de plaquettes  –Syndrome infectieux –Dans certains types histologiques (choriocarcinomes) –Dans certaines localisations tumorales (cerveau) Traitement –Transfusion : consensus quand Pl < 10 x 10E9/L (sauf infection ou risque lié au patient) –Thrombopoïétine ? Thrombocytopénie 

91 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie ASP : inhibition de la synthèse des FC vitamine-K dépendants (ATIII, II, VII, IX, X) MTC : syndrome hémolytique et urémique Prévention : –Connaissance et dépistage Troubles de la coagulation 

92 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Complications rénales et métaboliques Néphropathie uratique Syndrome de lyse tumorale Néphropathies cytotoxiques 

93 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Lyse cellulaire  augmentation de la quantité d’acide urique libéré par les cellules tumorales Précipitation urinaire à pH bas (<6) Risque d’insuffisance rénale aiguë anurique Prévention : –Alcalinisation, hydratation –Uricozyme, zyloric Néphropathie uratique 

94 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Explosion cellulaire –  K+,  uricémie,  LDH,  CPK –  Phosphorémie,  Ca ++ –IRA Spontanée (tumeurs à TD rapide) ou provoquée par une corticothérapie ou une chimiothérapie Gravité +++ Prévention : en avoir peur, induction en deux temps, hydratation et alcalinisation, traitement hypo-uricémiant, surveillance biologique policière Syndrome de lyse tumorale 

95 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Tubulopathie systématique ++ Prévention en aigu : –fractionnement des doses (1h) –perfusion lente (3h), –sérum salé –éviter diurétiques et mannitol –levée d’obstacle (sonde double JJ, néphrostomie) Néphropathie cumulative au delà de 800 mg/m², pouvant aboutir à une insuffisance chronique et à la dialyse Néphropathies cytotoxiques : CDDP 

96 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Beaucoup plus rare Favorisée par obstacle Se voit aux fortes doses Évitée par l’utilisation de la formule de Calvert Dose = AUC x (DFG + 25) Néphropathies cytotoxiques : CBDCA 

97 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Tubulopathie voisine de celle observée avec le CDDP Favorisée par les fortes doses et le fractionnement des doses (auto-induction) Syndrome de Fanconi –Insuffisance rénale, hypophosphorémie, hypomagnésémie A part : les cystites hémorragiques (CPM / IFM) Alcalinisation / mesna préventif Néphropathies cytotoxiques : IFM 

98 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Néphropathies cytotoxiques : MTX  Tubulopathie Or élimination rénale quasi exclusive => toxicité extra-rénale. Alcalinisation / acide folinique / méthotréxatémie Rem : MTX non épurable par tech de dialyses classiques

99 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie STZ : néphrite tubulo-intersticielle avec atrophie tubulaire Lomustine : fibrose rénale Néphropathies cytotoxiques : Nitroso-urée

100 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Mitomycine -C  Toxicité vasculaire > rénale Microangiopathie Thrombotique (MAT) Thrombop énie HTA Anémie hémolytique AVC transitoire

101 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Hypercalcémies Complications endocriniennes 

102 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie 60% des hypercalcémies sont d’origine maligne Diagnostic clinique ++ : troubles digestifs, psychiatriques, déshydratation, troubles du rythme, HTA, IRA Gravité +++ Traitement : –Hydratation –Bisphosphonates IV et oraux –Chimiothérapie Hypercalcémies 

103 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Busulfan : syndrome addissonien STZ : hyperglycémies L-ASP : chute insulinémie, DID Complications endocriniennes 

104 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Hyponatrémie –Erreurs de réanimation –SIADH : VCR, CPM, CDDP –Tumeurs : CBPC Hypomagnésémie –Tubulopathie induite par CDDP favorise fuite K + hyper excitabilité musculaire  Mg en IV Hypophosphorémie (surtout avec IFM) –si < 0.32 mmol/l manif cliniques troubles neurologiques –Anomalies CV –  Phosphates   HCO 3 - -> acidose métabolique =>apport IV Divers 

105 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Complications digestives Nausées et vomissements Diarrhées et constipation Complications hépato-biliaires et pancréatiques 

106 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Redoutées Sels de platine Vomissements intercurrents et prémonitoires Prévention –5-HT3 –Corticoïdes –Neuroleptiques –Anxiolytiques Nausées et vomissements 

107 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Diarrhées –5-FU –CPT11 Diarrhée immédiate prévenue par Atropine dans le cadre d’un syndrome cholinergique Diarrhée retardée en période d’aplasie Constipation et iléus –VCR, NVB, VLB A part : l’entérocolite nécrosante Diarrhées et Constipation 

108 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Dénutrition

109 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie 5 Fu et Di-Hydro-Pyrimidine déshydrogénase –Dosage sur les lymphocytes –Carences partielle ou totale –Toxicités hématologiques et muqueuses

110 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie MTX : –Cytolyse aiguë –Stéatose et fibrose ARA-C : cytolyse L-ASP : pancréatite STZ : pancréatite tous les alkylants : maladie Veino-occlusive du foie (MVO) Complications hépato-biliaires et pancréatiques 

111 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Adaptation des doses des agents anti-cancéreux à la fonction Rénale et Hépatique du patient 

112 Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie ICAR 

113 Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

114 Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie Anti-oestrogènes Oestrogènes Anti-aromatases Progestatifs Androgènes Corticoïdes

115 Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie Jean Paul Guastalla Centre Léon Bérard, Lyon CANCER DU SEIN effets secondaires des traitements adjuvants

116 Prise en charge des complications biologiques de l’Hormonothérapie Le tamoxifène

117 TAMOXIFENE profil lipidique – coagulation - vaisseaux Baisse 10% cholestérol et lipoprotéines de basse densité Protection cardiovasculaire ? Baisse : antithrombine III, protéine S, fibrinogène Risque : thrombophlébite, embolie pulmonaire AVC (Reis, JNCI 2001) Effet oestrogénique du tamoxifène

118 TAMOXIFENE Système cardiovasculaire Oestrogènes –ne réduisent pas le risque d’infarctus ni d ’AVC –augmentent le risque d’infarctus en début de traitement Protection par Tamoxifène –Oui Rutqvist JNCI 1993 McDonald BMJ 1995 –Non Fisher JNCI 1998 (NSABP P1)

119 TAMOXIFENE Système cardiovasculaire Scottish Cancer Trials Breast Group  1312 pts  Tamoxifène 20 mg/j 5 ans  Groupe Contrôle plus d ’ infarctus myocardiques RR = 1.92 ( ) moins d ’évènements thromboemboliques RR = 0.40 ( ) McDonald, BMJ 1995

120 TAMOXIFENE Système cardiovasculaire Stockholm Breast Cancer Study Group  2365 patientes en post-ménopause suivi 6 ans  Tamoxifène 40 mg/j ans  Réduction significative d ’accidents cardiaques –RR = 0.68 ( ) P =.03 –5 ans vs 2 ans RR = 0.37 ( ) P =.03 –maladie thromboembolique NS Rutqvist, JNCI 1993

121 PlaceboTamRR Insuf. coronarienne62711,15 A.V. Cérébraux24381,59 < 50 ans 4 30,76 > 50 ans20351,75 TAMOXIFENE Système cardiovasculaire NSABP P1 Fisher, JNCI 1996  femmes à risque : ans = 344 ; = 4833 ; > 50 = 7998  Suivi 69 mois

122 PlaceboTamRR Phlébites22351,60 < 50 ans 8111,39 > 50 ans14241,71 Embolies 6183,01 < 50 ans 1 22,03 > 50 ans 5163,19 TAMOXIFENE Thrombophlébites NSABP P1 Fisher, JNCI femmes à risque : ans = 344 ; = 4833 ; > 50 = 7998

123 Tamoxifène 5 ans Cancer de l ’endomètre SuiviContrôle TAM 0-4 ans 14 / / ans 11 / / ans 2 / / / / 926 Total27 / / Méta-analyse

124  Le risque est corrélé à la durée du tamoxifène Tamoxifène2-5 ans > 5 ans p RR 2 7 <.001  Les cancers sous tamoxifène sont de moins bon pronostic Contrôle Tam p Stades III & IV 5 %17 %.006 Sarcome 3 % 15 %.02 ER - 26 %61 %.001 Survie spécifique 3 ans 94 % 76 %.02 TAMOXIFENE Pronostic des cancers de l’endomètre Bergman, Lancet 2000

125 Globalement risque x 2,53 : 0,91 / 1000 / an vs 2,30 placebo (6707) Tam (6681) RR < 50 ans 8 91,21 > 50 ans 7274,01 TAMOXIFENE Cancer de l’endomètre NSABP P1 Fisher, JNCI 1996 Tous de stade 1 sauf un stade IV (placebo) femmes à risque : ans = 344 ; = 4833; > 50 = 7998

126  Pas d ’épaississement de la muqueuse ni d ’altération cyto histologique [Cheng Gyn Oncol 1997]  Sauf si aménorrhée due au tamoxifène [Chang BCRT 1998] Tam : effet anti-oestrogénique sur la muqueuse utérine si milieu riche en oestradiol suppression ovarienne + Tam ? TAMOXIFENE et endomètre Femme non ménopausée

127 PlaceboTam B. de chaleur69 % 80% Métrorragies35%55% S. dépressif35%35% TAMOXIFENE et symptômes gynécologiques : NSABP P1 Fisher, JNCI femmes à risque : ans = 344 ; = 4833; > 50 = 7998

128 Tamoxifène : symptômes en pré-ménopause

129 Kystes ovariens sous Tamoxifène 142 patientes sous Tam, écho-vaginale, oestradiol, FSH Kystes : 24 patientes –Pré-ménopause (60 pts) 40% –Post-ménopause (82 pts) 0 A. multi-variée : corrélation avec –taux d’œstradiol p <.001 –âge jeune,absence de chimiothérapie Persistance de règles sous Tam = 81% de kystes Recommande traitement conservateur des kystes fonctionnels Mouritz, BJC1999 Effet direct sur l’ovaire du tamoxifène

130 Tamoxifène pendant la grossesse Grossesse sous Tam (arrêté à la semaine 20) Amniocentèse : caryotype 46 XX Utérus et ovaires échographiquement normaux Fille avec organes sexuels ambigus ogros clitoris oouverture urétrale intra-vaginale ofusion des lèvres Rappel : distilbène

131 Tamoxifène et sexualité Études difficiles : impact psychologique du cancer, impact de la chimiothérapie, avancée en âge durant les études Les études ne distinguent pas ‘ménopause ou non’ Bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et dyspareunie (effet anti-oestrogénique sur la muqueuse) [Ganz BCRT 1996] Réversibilité à l ’arrêt du Tamoxifène (sauf si ménopause) [Mouritz, IJGC 1999]

132 Tamoxifène et qualité de vie NSABP - P1 pas de différence de qualité de vie (questionnaires) entre tamoxifène et placebo Day, JCO 1999] femmes à risque : ans = 344 ; = 4833; > 50 = 7998

133 PlaceboTamRR Cataractes ,14 opérées731141,57 Fractures os ,81 < 50 ans23200,88 > 50 ans114910,79 TAMOXIFENE Autres effets secondaires : NSABP P1 Fisher, JNCI femmes à risque : ans = 344 ; = 4833; > 50 = 7998

134 Tamoxifène Autres effets secondaires  Prise de poids : pas de différence avec placebo  Rétinopathie réversible  Douleurs articulaires  Céphalées  Migraines de type cataménial si ATCD (rôle probable du taux d ’oestradiol circulant)

135 Tamoxifène Autres effets secondaires : stéatose hépatique  66 pts ; âge moyen = 49 ans ; tam 40 mg x 3 – 5 ans scanner : stéatose hépatique = 36% SGOT, SGPT, GGT = 50%  Début focalisé puis diffusion totalité du foie  Régression : mois après arrêt du tam  Deux cas décrits d’évolution CIRRHOTIQUE  Prévention par bezafibrate ? (activateur enzymatique) Ogawa, Lancet 1998

136 Les anti aromatases en post-ménopause

137 Etude ATAC Tolérance  Anastrozole mieux toléré % bouffées de chaleur 40 / 34 prise de poids 9 / 11 pertes vaginales 3 / 11 métrorragies 4 / 8 cancer endomètre 0,1 / 0,5 thrombo-embolies 2 / 3 accidents vasculaires cérébraux 1 / 2  Tamoxifène mieux toléré fractures 1 / 2 troubles musculo-squelettiques 21 / 28 Baum, San Antonio 2001

138 Suppression de la fonction ovarienne

139 Castration définitive Pas de données de toxicité exploitables dans les études randomisées anciennes

140 Agonistes de LH-RH

141 ZEBRA: taux d ’aménorrhée Time after entry (years) Percentage of patients with amenorrhoea goséréline 3.6 mg : 797 pts CMF : 817 pts Jonat W. Proc ASCO 2000

142 year2 years3 years % état basal year2 years3 years rachiscol fémur gosérélineCMF ZEBRA sous protocole densité osseuse Jonat W. Breast Cancer Res Treat 2000; % état basal 96 pts (goséréline n=53; CMF, n=43)

143 ZEBRA : Qualité de vie mois2 an3 an Visit Least square mean goséréline 3.6mg CMF Traitement 1 an6 mois p< NS Jonat W. Breast Cancer Res Treat 2000;

144 Agonistes de LH-RH + Tamoxifène

145 Estradiolémie sous Goséréline / Tam (pg/ml) Moyennebasale6 Sem1 an Goséréline Tamoxifène Gos. + Tam Klijn, JNCI 2000

146 Symptômes sous Buséréline / Tam Tam (54) B. (54) B.- Tam (53) p Bouffées chaleur40%88% 87%.001 Aménorrhée23%98% 100%.001 Vomissements12% 0 2% Kystes ovariens 3 pts 0 0 Ménorragies 1 pt 0 0 Troubles visuels 1 pt 0 0 Klijn, JNCI 2000

147 Augmentation de risque Bouffées de chaleur Métrorragies Cancer endomètre Thrombophlébites Acc. Vasc. Céréb. Pas d ’augmentation de risque Dépression Prise de poids Nausées-vomissements Diarrhée Dysfonctions sexuelles Conclusion sur l’hormonothérapie Tamoxifène Pas de protection cardiovasculaire

148 Conclusion sur l’hormonothérapie  Tamoxifène pré-ménopause –moins de : thromboses, AVC, cancer endomètre, bouffées de chaleur –plus de : kystes ovariens, irrégularité menstruelle, retentissement sexuel Anastrozole : mieux toléré que Tam sauf os et muscles Agonistes de LHRH :castration transitoire, réversible Agonistes + Tam : corrections de certains effets du Tam mais données encore parcellaires Agonistes + anti-aromatases ?

149 Complications Biologiques des Traitements Médicaux des Cancers Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques Différentes stratégies chimiothérapeutiques Hormonothérapie Corticothérapie Immunothérapie Anti-corps monoclonaux Prise en charge des complications biologiques de la chimiothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’hormonothérapie Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie

150 –Ces effets sont doses – et rythme-dépendants Syndrome pseudo-grippal Troubles psychiatriques Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie Insuffisance rénale Insuffisance médullaire (30% de grade II) Troubles hépatiques : cytolyse, ictère, ascite Troubles glycémiques Interféron

151 Prise en charge des complications biologiques de l’immunothérapie Troubles hématologiques : anémie et thrombocytopénie Cytolyse Insuffisance rénale aiguë Dysthyroïdie Fièvre, frissons Syndrome rétentionnel transitoire mais parfois impressionnant –Ces effets sont dose et voies - dépendants Interleukine 2

152 CONCLUSION

153


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