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le meilleur …de la CROI 2014 L’équipe de rédaction François Raffi CHU Nantes Gilles Peytavin CHU Bichat Charlotte Charpentier CHU Bichat Jacques Reynes.

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2 le meilleur …de la CROI 2014 L’équipe de rédaction François Raffi CHU Nantes Gilles Peytavin CHU Bichat Charlotte Charpentier CHU Bichat Jacques Reynes CHU Montpellier Bruno Hoen CHU de la Guadeloupe

3 le meilleur …de la CROI 2014 Ce diaporama a été réalisé sous la seule responsabilité des rédacteurs-auteurs et reflète le plus fidèlement possible le contenu des présentations de la CROI 2014 (Du 3 au 6 mars 2014, Boston, États-Unis)

4 le meilleur …de la CROI 2014 I.Virologie - Immunologie1 à 34 II.Pharmacologie35 à 58 III.Mère-enfant59 à 90 IV.Traitements antirétroviraux91 à Traitements de 1 ère ligne 2.Traitements chez patients en suppression virologique 3.Traitements chez patients en échec 4.Nouveaux antirétroviraux V.Infection VHC169 à 188 VI.Comorbidités - Toxicités189 à 208 VII.Prévention209 à 225 Sommaire

5 le meilleur …de la CROI I. Virologie - Immunologie

6 le meilleur …de la CROI 2014 Evolution temporelle de la virulence et de la transmissibilité du VIH (1) Objectif : décrire l’évolution depuis le début de l’épidémie du VIH des marqueurs immuno-virologiques au moment de la séroconversion patients VIH+ de la cohorte CASCADE (hors cohortes Africaines) avec une séroconversion datée au cours de la période CD4/mm 3 /an (IC 95 % = 7-9) 3,9 4,0 4,1 4,2 4,3 4,5 4,4 4, ,16 log 10 c/ml/décennie (IC 95 % = 0,13-0,19) Charge virale un an après la séroconversion (log 10 c/ml) CD4 au moment de la séroconversion (/mm 3 ) Baisse de 200 CD4/mm 3 au cours des 30 dernières années 2 Pantazis N, CROI 2014, Abs. 36

7 le meilleur …de la CROI 2014 Evolution temporelle de la virulence et de la transmissibilité du VIH (2) Délai pour atteindre des CD4 à 350/mm 3 réduit de moitié : de 7,0 ans en 1980 à 3,4 ans en 2004 Pantazis N, CROI 2014, Abs. 36 Pente de décroissance des CD4 (√(cellules/mm 3 )/an) -6 CD4/mm 3 /an/décennie (IC 95 % = 3-8) -2,00 -1,75 -1,50 -1,25 -1, Limites –Changements de techniques de CV et de CD4 –Fiabilité de l’estimation de la date de la séroconversion Conclusion : possible  de la virulence et de la transmissibilité du virus au cours du temps avec un effet plateau à partir de

8 le meilleur …de la CROI 2014 ORa (IC 95 %)p Age (ans) < > 50 3,5 (1,7-7,4) 2,7 (1,3-5,7) 2,3 (1,1-4,6) 1,8 (0,9-3,8) Référence 0,001 0,009 0,020 0,110 - Groupe de transmission Homosexuels Hétérosexuels Autres/inconnu UDIV 1,9 (0,9-4,1) 0,3 (0,1-0,9) 1,6 (0,6-4,8) Référence 0,11 0,02 0,37 - Diagnostic récent d’IST Oui Non 2,5 (1,7-3,6) Référence < 0, Cluster de transmission Oui Non 1,8 (1,3-2,5) Référence 0, Truong HHM, CROI 2014, Abs. 37 Diagnostic d’infection récente VIH (analyse multivariée) Diagnostic d’une IST et risque d’infection VIH Objectif : évaluer les corrélats associés à l’infection au moment du diagnostic parmi les nouveaux patients VIH+ à San Francisco Parmi les patients VIH+ nouvellement diagnostiqués entre 2005 et 2011 : -Diagnostic récent d’une IST (6 mois avant diagnostic VIH) : n = 161 (12 %) -Diagnostic d’une IST datant de plus de 6 mois avant diagnostic VIH : n = 256 (20 %) -Appartenance à un cluster de transmission : n = 587 (45 %) Les infections VIH récentes sont associées au diagnostic d’une IST dans l’intervalle de temps concomitant à celui de la survenue probable de la transmission du VIH 4

9 le meilleur …de la CROI 2014 Rosenberg ES, CROI 2014, Abs. 38 Incidence cumulée de l’infection VIH Différences dans l’incidence de l’infection VIH selon l’ethnie et l’âge chez les HSH Objectif : comparer l’épidémie VIH chez les HSH à Atlanta (USA) selon l’âge et l’ethnie InvolveMENt : cohorte de HSH VIH- âgés de 18 à 39 ans et testés pour le VIH tous les 3 à 6 mois Incidence très élevée du VIH et autres IST avec plus de 1 sur 10 HSH noirs de moins de 25 ans infectés par le VIH chaque année Incidence élevée du VIH associée à l’absence d’assurance sociale (ORa = 2,6 ; IC 95 % = 1,3-6,5) ; aux comportements sexuels à risques (ORa = 3,3 ; IC 95 % = 1,4-7,5) et au fait d’avoir des partenaires plus âgés (> 10 ans) (ORa = 3,0 ; IC 95 % = 1,3-6,7) ,00 0,05 0,10 0,15 0,20 1,0/100 AP 1 infection Inc. Cum. (2 ans) : 1,6 % 1,9/100 AP 7 infections Inc. Cum. (2 ans ) : 4,5 % 3,5/100 AP 8 infections Inc. Cum. (2 ans) : 6,0 % 12,1/100 Années-Patient 16 infections Inc. Cum. (2 ans) : 16,6 % Log-Rank p < 0,0001 Mois Noirs ans Blancs ans Blancs > 25 ans Noirs > 25 ans 5

10 le meilleur …de la CROI 2014 Impact d’une virémie de faible niveau sur le risque d’échec virologique et la mortalité (1) ART-CC (18 cohortes), patients débutant traitement ARV (59 % INNTI, 41% IP/r), obtenant CV < 50 c/ml Définitions : –LLV : ≥ 2 CV consécutives entre 50 et 199 c/ml (n = 624 ; 3,5 %) –LLV : ≥ 2 CV consécutives entre 50 et 499 c/ml dont 1 entre 200 et 499 c/ml (n = 482 ; 2,7 %) –Echec virologique (EV) : 2 CV consécutives ≥ 500 c/ml ou 1 seule suivie de changement de traitement Délai entre obtention 1 ère charge virale < 50 c/ml et EV, sida/décès Résultats : après suivi médian de 2,5 ans EV (10,6%) –LLV fortement associé à EV : HR = 3,97 (IC 95 % = 3,05-5,17) –LLV non associé à EV 480 décès et 532 évènements sida –Pas d’association ni à LLV ni à LLV Vandenhende MA, CROI 2014, Abs LLV : low level viremia 6

11 le meilleur …de la CROI 2014 Impact d’une virémie de faible niveau sur le risque d’échec virologique et la mortalité (2) Conclusions –Une virémie de faible niveau (LLV ) est fortement associée à la survenue d’échec virologique mais pas à la survenue de sida ou de décès –Une LLV n’est pas associée à l’échec virologique ni à la progression clinique Kaplan-Meier absence échec virologique Pas de LLVLLV LLV ,00 0,25 0,50 0,75 1, Années Log-rank test : p < 0,001 Patients à risque ,00 0,25 0,50 0,75 1, Années Log-rank test : p = 0,015 Patients à risque Kaplan-Meier absence de décès Vandenhende MA, CROI 2014, Abs

12 le meilleur …de la CROI 2014 Impact des mutations sélectionnées par RAL ou EVG sur l’activité du DTG Evaluation de l’impact du profil de résistance Q148 sur la sensibilité à DTG Tests phénotypiques avec des isolats cliniques et des mutants construits par mutagénèse dirigée Mutations aux positions 66, 74, 92, 97, 138, 143, 147, 155, et 163 exclues n = 127 Médiane de fold-change = 4,3 Etendue = 1,5-22 Sensibilité des virus de patients Q148H + G140S à DTG (fold-change) Huang W, CROI 2014, Abs. 595 Sensibilité des mutants Q148 + E138 et Q148 + G140 à DTG (fold-change) La mutation Q148K associée à d’autres mutations II montrent de plus grandes  de sensibilité à DTG que les virus Q148H/R Grande variabilité de la sensibilité à DTG des virus G140S + Q148H ,1 0,5 0,4 2,7 4,0 0,7 2,1 3,43,8 0,7 7,3 58,9 1,8 Q148H Q148H+E138K Q148H+G140A Q148H+G140S Q148R Q148R+E138K Q148R+G140A Q148R+G140S Q148K Q148K+E138K Q148K+G140A Q148K+G140S 1 8

13 le meilleur …de la CROI 2014 Comparaison des mutations de résistance dans le LCR et le plasma Etude ANRS multicentrique Patients VIH+ avec troubles neurologiques ayant une CV > 50 c/ml dans le plasma et dans le LCR Soulié C, CROI 2014, Abs. 603 Détection de mutations Mutations détectées seulement dans le LCR Mutations détectées seulement dans le plasma LCRPlasma Transcriptase inverse Protéase Transcriptase inverse Protéase Naïfs ARV (n = 89) 17,9 % 2,2 %12,4 %2,2 %9,0 % Pré-traités (n = 155) 98,0 % 12,5 %19,8 %10,5 %13,9 % Profils génotypiques de résistance similaires entre les deux compartiments dans la grande majorité des cas, mais virus plus résistants dans le LCR chez : ­3,4 % des patients naïfs ­8,8 % des patients traités, avec une prévalence plus élevée des mutations M41L et T215Y (p = 0,046) 9

14 le meilleur …de la CROI 2014 ETRDRVRAL n Patients porteurs de VMR, n (%) 29 (40 %) 13 (28 %) 6 (7 %) Proportion des VMR, médiane (IQR) 4,4 % (2,0-8,3) 9,8 % (4,9-13,8) 1,7 % (1,5-5,6) Nombre de VMR, c/ml, médiane (IQR) 531 ( ) 722 ( ) 127 (85-196) Détection de virus minoritaires porteurs d’une mutation de résistance (VMR) à J0 Charpentier C, CROI 2014, Abs. 605 ETRDRVRAL n Echec (n = 13) Succès (n = 60) Echec (n = 9) Succès (n = 37) Echec (n = 16) Succès (n = 71) VMR+ 6 (46 %) 23 (28 %) 1 (11 %) 12 (32 %) 0 (0 %) 6 (8 %) VMR- 7 (54 %) 37 (62 %) 8 (89%) 25 (68 %) 16 (100 %) 65 (92 %) Association entre la présence de VMR à J0 et la réponse virologique Analyse de la résistance par séquençage haut débit à J0 de l’essai ANRS 139 TRIO Essai ANRS 139 TRIO (DRV/r + ETR + RAL +/- TO) Analyse de la résistance à J0 par séquençage haut-débit VMR à ETR, DRV et RAL à J0 chez 40 %, 28 % et 7 % des patients, respectivement La fréquence de VMR à J0 n’était pas plus élevée chez les patients en échec que chez ceux en succès virologique 10

15 le meilleur …de la CROI 2014 Effet du délai du traitement ARV précoce sur le réservoir viral chez le macaque (1) Objectif : impact du délai de la mise en route d’un traitement ARV précoce sur le pic de CV et la constitution du réservoir viral Méthode : modèles singes rhésus macaques infectés par voie i.v. avec SIVmac239 et initiation de TDF + FTC + DTG + DRV/r à : – 7 jours post-infection (J7, n = 2) – 10 jours post-infection (J10, n = 2) – 42 jours post-infection (J42, n = 18) Okoye A, CROI 2014, Abs. 136LB ADN SIV total à S32 post-infection (log 10 c/10 6 PBMC) Observations similaires pour la quantité d’ADN SIV total à S32 post- infection selon le délai d’initiation des ARV dans le tissu lymphoïde, la moelle osseuse et le tube digestif Début ARVPic de CV ADN SIV total à S32 post-infection J710 5 c/ml2,5 log 10 c/10 6 PBMC J c/ml3,5 log 10 c/10 6 PBMC J c/ml4,4 log 10 c/10 6 PBMC J7J10J

16 le meilleur …de la CROI 2014 Corrélation entre le pic de CV (log 10 c/ml) et la quantité d’ADN SIV total (log 10 c/10 6 PBMC) à S32 Okoye A, CROI 2014, Abs. 136LB r = 0,44 p = 0,03 ARV J ARV J7 ARV J10 CV ADN Effet du délai du traitement ARV précoce sur le réservoir viral chez le macaque (2) Analyses en co-culture des virus du réservoir cellulaire : -Présence de virus compétents à la réplication chez la totalité des singes traités à J42 -Aucun virus compétent à la réplication n’a pu être détecté chez les singes traités à J7 et J10 12

17 le meilleur …de la CROI 2014 Okoye A, CROI 2014, Abs. 136LB Effet du délai du traitement ARV précoce sur le réservoir viral chez le macaque (3) A partir des cellules du sang périphérique et du tissu lymphoïde issues des singes traités à J7  infection productive rapide de 2 nouveaux singes « naïfs » si injection de 30 millions PBMC et 30 millions de cellules du tissu lymphoïde Arrêt des ARV à S32 chez les singes traités à J7 et J10  remontée très rapide de la CV plasmatique au niveau pré-thérapeutique observée chez les 4 singes Conclusions –Le réservoir est établi très précocement lors de la primo-infection –Un délai de seulement 3 jours, entre J7 et J10, pour initier les ARV entraîne une augmentation de 1 à 2 log 10 /10 6 PBMC de la taille du réservoir viral à S32 –Un traitement ARV précoce, initié avant le pic de CV : Limite le niveau du réservoir dans les compartiments périphérique et lymphoïde mais n’empêche pas un rebond viral rapidement après l’arrêt du traitement 13

18 le meilleur …de la CROI 2014 Chaix ML, CROI 2014, Abs. 582 Tous les patients (n = 799) Sous-type B (n = 536) Sous-type non-B (n = 263) p Toutes classes ARV10,6 (8,6-13,0)12,9 (10,2-16,0)6,1 (3,5-9,7)0,003 IP2,0 (1,1-3,2)2,8 (1,6-4,6)0,4 (0,0-2,1)0,028 INTI5,1 (3,7-6,9)6,7 (4,7-9,2)1,9 (0,6-4,4)0,003 INNTI4,0 (2,8-5,6)5,0 (3,3-7,2)1,9 (0,6-4,4)0,035 RPV et ETR3,3 (2,1-4,7)3,5 (2,1-5,5)2,7 (3,5-9,7)0,672 II (E157Q)1,5 (0,5-3,5)1,3 (0,3-3,9)1,9 (0,2-6,5)0,526 Prévalence des mutations de résistance, % (IC 95 %) Mutations transmises en primo-infection : impact sur la sensibilité au traitement de 1 ère ligne 799 patients en primo-infection sur la période dans 36 centres cliniques (407 de l’AC11 ANRS, 302 de la cohorte PRIMO, et 90 de l’essai OPTIPRIM) Prévalence globale de la transmission de résistance de 10,6 %, stable depuis 1996 Le groupe des HSH infectés par le sous-type B présente la plus forte prévalence de résistance transmise (13,5 %) Les virus de sous-type B sont moins sensibles à un traitement ARV à base d’EFV que les virus de sous-type non-B (94,2 % vs 98,5 % ; p = 0,021) 14

19 le meilleur …de la CROI 2014 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thérapie dans la primo-infection à VIH (1) Critères d’inclusion –Western Blot ≤ 4 bandes –ARN VIH plasmatique + –CD4 > 500/mm 3 chez les sujets asymptomatiques Critère de jugement principal : ≠ entre les 2 bras sur ADN VIH à M24 Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB Schéma de l’essai Bras 1 (n = 45) DRV/r 800/100 mg qd + TDF/FTC 245/200 mg qd + RAL 400 mg bid + MVC 150 mg bid Bras 2 (n = 45) DRV/r 800/100 mg qd + TDF/FTC 245/200 mg qd Inclusion simultanée Cohorte CO6 PRIMO M24M30 Interruption du traitement * 0 Critère de jugement ADN-VIH à M24 * Traitement ARV interrompu à M24 si CV 500/mm 3 ou > 30 %) Réintroduction du traitement recommandé si CV > c/ml ou (CD4 < 500/mm 3 et < 30 %) 15

20 le meilleur …de la CROI 2014 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thérapie dans la primo-infection à VIH (2) Caractéristiques des patients à l’inclusion Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB Bras 1 Penta (n = 45) Bras 2 Tri (n = 45) Total (n = 90) Hommes, n (%)43 (95,6 %)40 (89,9 %)83 (92,2 %) HSH, n (%)33 (73,3 %)35 (77,8 %)68 (75,6 %) Age médian, ans (IQR)36 (30-47)35 (26-43)35,5 (28-44) Primo-infection symptomatique, n (%)43 (85,6 %)44 (97,8 %)83 (92,2 %) Nombre médian de jours entre début des signes et inclusion (IQR) 20 (14-28)20,5 (12-28,5)20 (13-28) Nombre médian de jours entre date estimée de contamination et inclusion (IQR) 35 (30-42)36 (31-44)35,5 (30-43) Nombre médian de CD4, n/mm 3 (IQR)481 ( )471 ( )472 ( ) Tropisme VIH-1 CCR543 (95,5 %)38 (84,4 %)81 (90 %) CXCR42 (4,4 %)7 (15,5 %)9 (10 %) 16

21 le meilleur …de la CROI 2014 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thérapie dans la primo-infection à VIH (3) Diminution de l’ADN proviral A M24 pas de différence entre les 2 bras (≈ -1,4 log c/10 6 PBMC) Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB Bras Penta (n = 45)Bras Tri (n = 45) Médiane ADN-VIH log 10 c/10 6 PBMC (IQR)2,35 (2,05 ; 2,50)2,25 (1,71 ; 2,55) Médiane Δ ADN-VIH log 10 c/10 6 PBMC (IQR)-1,41 (-1,61 ; -1,22)-1,44 (-1,75 ; -1,10) Médiane ADN-VIH log 10 c/10 6 CD4 (IQR)2,82 (2,56 ; 3,06)2,77 (2,27 ; 3,00) Médiane Δ ADN-VIH log 10 c/10 6 CD4 (IQR)-1,71 (-1,92 ; -1,46)-1,66 (-1,97 ; -1,28) ADN proviral (log 10 copies/million PBMC Bras 2 Bras 1 17

22 le meilleur …de la CROI 2014 Essai OPTIPRIM-ANRS147 : penta- vs tri- thérapie dans la primo-infection à VIH (4) Cheret A, CROI 2014, Abs. 549LB Evolution de la CV plasmatique à l’arrêt des ARV –29 patients du bras Penta et 34 du bras Tri ont arrêté les ARV à M24 19 (66 %) et 11 (32 %) patients respectivement ont repris un traitement ARV dans les 6 mois 1 patient de chaque bras a conservé une CV < 400 c/ml pendant 12 mois –CV < 50 c/ml jusqu’à 18 mois chez 1 patient –CV 530 c/ml à M18 chez l’autre patient Pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml 18

23 le meilleur …de la CROI 2014 Chéret A, CROI 2014, Abs. 398 ADN VIH-1 total (log 10 c/ml de sang total) Impact d’un traitement ARV précoce sur les sous-populations CD4 : essai OPTIPRIM Sous-étude de l’essai OPTIPRIM ANRS 147 Objectif : évaluer l’impact à M24 du traitement ARV précoce sur les sous-populations CD4 Réduction importante de la taille du réservoir viral dans toutes les sous-populations CD4 Pas de différence entre les 2 bras de l’essai Niveau d’ADN VIH dans les CD4 transitionnelles mémoires similaire à celui retrouvé chez les patients « Visconti », soulignant l’importance d’un traitement précoce pour limiter l’infection des ces sous-populations CD4 afin d’obtenir un contrôle viral à long-terme 19

24 le meilleur …de la CROI 2014 Distribution des sous-populations CD4 dans les tissus digestif et lymphoïde (1) Objectif : évaluer la distribution du réservoir viral dans les sous-populations CD4 du tissu digestif et lymphoïde chez des patients VIH+ traités en primo- infection (n = 3) ou en phase chronique (n = 5) Patients VIH+ traités avec CV 6 mois et CD4 > 350/mm 3 Leucophérèse, biopsie rectale, ponction d’un ganglion lymphatique inguinal Composition des sous-populations CD4 dans les différents compartiments Majorité de cellules effectrices mémoires Plus de cellules naïves et transitionnelles mémoires PBMCGanglion inguinalTissu rectal 39 % 33 % 15 % 13 % 10 % 45 % 18 % 27 % 38 % 62 % Naïves Centrales mémoires Transitionnelles mémoires Effectrices mémoires Combinées transitionnelles mémoires 20 Wong J, CROI 2014, Abs. 137

25 le meilleur …de la CROI 2014 Proportion d’ADN VIH total dans les sous-populations CD4 dans les différents compartiments (%) Wong J, CROI 2014, Abs. 137 Distribution des sous-populations CD4 dans les tissus digestif et lymphoïde (2) Fréquence de cellules infectées VIH+ plus élevée dans le ganglion inguinal et le tissu rectal que dans les PBMC Principales sous-populations CD4 contribuant au réservoir viral : -Cellules centrales mémoires dans les PBMC -Cellules effectrices mémoires dans le GALT Distribution du réservoir viral dans les sous-populations CD4 similaire entre les patients traités en phase aiguë et ceux traités en phase chronique NCM TMEM N CM TMEM CTMEM PBMCGanglion inguinalTissu rectal ARV en phase aiguë ARV en phase chronique 21

26 le meilleur …de la CROI 2014 L’initiation du traitement ARV au moment de la primo-infection diminue la souffrance neuronale (1) 3 groupes de sujets thaïlandais –32 patients en primo-infection (PIV), issus de l’étude SEARCH 010, inclus en médiane 18 j après la contamination –33 patients en infection chronique (CHR), issus de l’étude SEARCH 011, inclus en médiane 3,7 ans après la contamination –18 sujets non infectés par le VIH (VIH-) Mesure du taux de NFL dans le LCR (NFL : NeuroFilament Light chain, marqueur de souffrance neuronale) –PIV : avant début ARV puis après 24 et 96 semaines d’ARV –CHR : avant début ARV puis après 48 semaines d’ARV –VIH- : une fois Critères de jugement : taux de NFL LCR –avant ARV chez PIV et CHR et chez VIH- –après ARV chez PIV et CHR Peluso MJ, CROI 2014, Abs

27 le meilleur …de la CROI 2014 L’initiation du traitement ARV au moment de la primo-infection diminue la souffrance neuronale (2) Pas d’élévation du NFL LCR au moment de la primo-infection contrairement à ce qui est observé en infection chronique Le taux de NFL LCR reste normal sous ARV après introduction au moment de la primo- infection mais reste plus élevé que la normale sous ARV introduit en phase chronique Conclusion : l’introduction précoce des ARV pourrait prévenir les dommages neuronaux liés à l’infection par le VIH Peluso MJ, CROI 2014, Abs. 31 NFL LCR (ng/l) avant ARV chez PIV et CHR et chez VIH- NFL LCR (ng/l) après ARV p = 0, PIV (n = 26) CHR (n = 10) 23

28 le meilleur …de la CROI 2014 Hatano H, CROI 2014, Abs. 397LB Indétectabilité virale chez un participant à un essai PrEP traité en début de primo-infection Cas clinique d’un HSH participant au programme PrEP Demo Project dont la contamination par le VIH a été estimée à 10 jours avant l’initiation de la PreP * ARN VIH < 40 c/ml avec signal détecté CV plasmatique (log 10 c/ml) Visite PrEP J0 J10 de l’infection VIH Virus sauvage TDF/FTC J18 de l’infection VIH TDF/FTC/RAL/DRV/r ARNcell VIH : 4,7 c/10 6 CD4+ ADN VIH : non détectable GALT ADN/ARN Non détectable Leucophérèse ADN/ARN Non détectable Co-culture de virus Non détectable Limite de détection (< 40 c/ml) Western-Blots successifs : J10, 17, 27, 32, 46, 67 : Western-Blots indéterminés (seulement p55) J130 : Western-Blot non réactif Mois * 220 c/ml 120 c/ml Initiation du traitement ARV très précoce à la fin de la phase de fenêtre virologique avant le début du pic de CV  indétectabilité du réservoir viral sous traitement ARV maintenu 24

29 le meilleur …de la CROI 2014 Des nouvelles du bébé du Mississipi, et d'un autre… Le bébé du Mississipi est maintenant âgé de 41 mois et n'a plus de traitement antirétroviral depuis 23 mois –La recherche de VIH dans le sang reste négative, par PCR et par culture –De l'ADN proviral reste détectable en très faible quantité, de signification et d'origine inconnues Un autre bébé a été mis sous traitement ARV à 4 heures de vie et est toujours sous ARV à l'âge de 9 mois –De l'ADN VIH était détectable dans le sang à 4 heures de vie et de l'ARN VIH détectable dans le sang à 36 heures et dans le LCR à 6 jours –Sous traitement antirétroviral poursuivi (ZDV/3TC/LPV/r) L'ARN VIH plasmatique est indétectable depuis l'âge de 11 jours L’ADN proviral est indétectable depuis l'âge de 6 jours La culture virale a toujours été négative Persaud D, CROI 2014, Abs. 75LB 25

30 le meilleur …de la CROI ARN VIH (c/ml) Jours post-interruption thérapeutique CD4 (/mm 3 ) ADN VIH-1 LCR : CV < 20 c/ml TDF FTC EFV TDF FTC DRV/r RAL TDF/FTC/DRV/r/RAL Fin des symptômes Fièvre, céphalée, nausée Nouvelle mutation K103N 1 mois après le rebond virologique (non détectée à l’échec) c/10 6 PBMC (signal) Patient A Les 2 « patients de Boston » : remontée de la charge virale plasmatique (1) L’absence de détection d’ADN VIH-1 avait été décrite chez 2 patients VIH+ traités par ARV après 21 et 42 mois de greffe de moelle osseuse avec des donneurs CCR5 sauvage Une interruption des ARV avait été initiée montrant un maintien de l’indétectabilité virale, des CD4 et un ADN VIH-1 non détectable avec un recul de 7 (Pt A) et 15 semaines (Pt B) Dernières données sur le suivi de ces patients : remontée de la CV à S12 (Pt A) et à S32 (Pt B) post- interruption thérapeutique 26 Henrich TJ, CROI 2014, Abs. 144LB

31 le meilleur …de la CROI 2014 Henrich TJ, CROI 2014, Abs. 144LB Fin des symptômes LCR : CV = 269 c/ml c/10 6 PBMC TDF/FTC/DTG Fièvre, malaise ARN VIH < 0,4 c/ml ADN VIH < 0,2 c/10 6 PBMC ARN VIH < 0,4 c/ml ADN VIH < 0,5 c/10 6 PBMC ADN VIH-1 Jours post-interruption thérapeutique Patient B ARN VIH (c/ml) CD4 (/mm 3 ) Les 2 « patients de Boston » : remontée de la charge virale plasmatique (2) Conclusions –Survenue d’un rebond virologique malgré une baisse antérieure de 3 log 10 /10 6 PBMC de la taille de l’ADN VIH –Rebond virologique de type primo-infection pour le patient A 27

32 le meilleur …de la CROI 2014 Henrich TJ, CROI 2014, Abs. 418 Pré-chimioChimio 1Chimio 2Post-chimio 1Post-chimio ADN VIH-1 total (c/10 6 CD4) Pré-chimio Chimio Post-chimio 1 2 Impact des chimiothérapies anti-cancéreuses sur le réservoir viral Objectif : évaluer l’impact des chimiothérapies anti-cancéreuses sur les marqueurs virologiques ARN VIH, ADN VIH, et ARN associé aux cellules Cancers hématologiques (n = 12 dont 7 lymphomes B à larges cellules et 2 lymphomes de Hodgkin) Tumeurs solides (n = 6 dont 4 sarcomes de Kaposi et 1 maladie de Castleman)  transitoire et persistance du réservoir viral après les cures de chimiothérapie anti-cancéreuses 28

33 le meilleur …de la CROI 2014 Eramune 02 : évaluation d’une stratégie d’intensification/vaccination sur la réduction du réservoir d’ADN-VIH Critères d'éligibilité –ARN VIH plasma < 500 c/ml depuis ≥ 3 ans et < 40 c/ml depuis ≥ 1 an –ADN VIH compris entre 10 et c/10 6 PBMC –CD4 > 350 /mm 3 –Titre d'anticorps neutralisant anti-adénovirus ≤ 250 Intensification par raltégravir/maraviroc pendant 8 semaines chez tous les patients avant randomisation –Bras A : poursuite de l'intensification seule pendant 48 semaines –Bras B : poursuite de l’intensification pendant 48 semaines + vaccination par 1 vaccin recombinant HIV-rAd5 (5 injections) Résultats –Intensification par RAL/MVC, avec ou sans vaccination, n'a pas entraîné de réduction significative du réservoir d'ADN proviral, que ce soit dans le sang périphérique ou dans le tissu rectal –Intensification et vaccination sont également restées sans effet sur les nombres de lymphocytes CD4 et CD8 Achenbach C, CROI 2014, Abs

34 le meilleur …de la CROI 2014 Blick G, CROI 2014, Abs. 141 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé en association avec du cyclophosphamide (1) Rationnel -Ciblage et inactivation du gène CCR5 dans les cellules CD4 par les nucléases en doigt de zinc (ZFN, SB-728-T) -Corrélation entre la greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé par les ZFN et la réduction de la CV plasmatique -Le cyclophosphamide (CTX) a été utilisé avec succès en oncologie pour améliorer le transfert de lymphocytes CD4+ Essai SB : essai ouvert, multicentrique, recherche de doses de CTX associé à une dose unique de SB-728-T -Cohorte 1 : 200 mg (n = 3) -Cohorte 2 : 500 mg/m 2 (n = 6) -Cohorte 3 : mg/m 2 (n = 3) Patients VIH+ traités, CV 500/mm 3 et virus R5 Interruption thérapeutique de 16 semaines débutée 6 semaines après la dose de SB-728- T (période prolongée si CV 500/mm 3 ) 30

35 le meilleur …de la CROI 2014 Augmentation du nombre de CD4 (/mm 3 ) à partir de J0 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé en association avec du cyclophosphamide (2) 31 Blick G, CROI 2014, Abs. 141

36 le meilleur …de la CROI 2014 Diminution de CV plasmatique (log 10 c/ml) entre le pic de CV et la fin de l’interruption de traitement Patient : tropisme non déterminé Patients et : arrêt de l’essai ,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 Cohorte 1 : 200 mgCohorte 2 : 500 mg/m 2 Cohorte 3 : mg/m 2 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé en association avec du cyclophosphamide (3) 32 Blick G, CROI 2014, Abs. 141

37 le meilleur …de la CROI 2014 Essai pilote de greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé en association avec du cyclophosphamide (4) Tolérance -Pas d’EI grave -Réactions légères au site d’injection, frissons, fièvre -Nausées et vomissements augmentent avec les doses de CTX, nécessitant la prescription prophylactique d’anti-émétiques -Pas d’impact sur les lignées cellulaires sanguines Conclusions -Bonne tolérance générale du CTX quand administré avant l’injection de SB-728-T -Effet dépendant de la dose de CTX sur :  le gain de CD4  la greffe de cellules CD4 à CCR5 inactivé 33 Blick G, CROI 2014, Abs. 141

38 le meilleur …de la CROI ,0 1,0 0,5 1, Jours Début panobinostat Fin panobinostat p = 0,034 Rasmussen T, CROI 2014, Abs. 438LB ,0 0,5 1,0 2,5 3,0 4,0 3,5 1,5 2,0 4,5 Jours Début panobinostat Fin panobinostat ARN VIH associé aux cellules (fold-change) ADN VIH total/10 6 CD4 (fold-change) Effet d’une cure de panobinostat sur la transcription du provirus latent Panobinostat : inhibiteur des histones désacétylases (HDAC)  activation de la transcription du VIH à partir des cellules latentes Etude CLEAR : administration du panobinostat (20 mg) 3 fois/sem. pendant 8 sem. Patients VIH+ traités avec CV 350/mm 3 (n = 15)  significative de l’ARN VIH associé aux cellules, détection de virémie plasmatique, et  transitoire de l’ADN VIH-1 total Poursuite du développement de cette molécule envisagée 34

39 le meilleur …de la CROI II. Pharmacologie

40 le meilleur …de la CROI 2014 Distribution intestinale du RAL (1) Rationnel : une étude récente (Patterson, AIDS 2013) suggère la distribution importante du RAL dans le tube digestif après prise orale de RAL avec des concentrations dans l’ileum 160 x > au plasma Objectifs : vérifier cette hypothèse d’accumulation intestinale du RAL à l’aide de différents modèles in silico, in vitro, ex vivo et in vivo vs LPV Méthode –in silico : méthode de Poulin (J Pharm Sci 2002) basée sur différents paramètres propres à l’ARV (liposolubilité (log P), fixation protéique, pKa, etc.) et au tissu (composition en phospholipides etc.) afin d’estimer l’affinité de l’ARV pour le tube digestif –in vitro : cellules Caco-2 à différents pH 5, 6, 7 et 8 (ARV 1 μM) –ex vivo : incubation de biopsies intestinales de rat (100 g de petit et gros intestin) + plasma humain (ARV 50 μM) –in vivo : détermination des concentrations de RAL après 8 mg/kg v.o. dans les petit et gros intestins + plasma de rats Wistar mâles –Détermination des concentrations des ARV par LC-MS/MS Moss D, CROI 2014, Abs

41 le meilleur …de la CROI 2014 Distribution intestinale du RAL (2) Résultats –Estimations in silico : –in vitro : –ex vivo : accumulation < de RAL vs LPV dans petit intestin (PI) (29,6 vs 65,7 μM, p < 0,05) et gros intestin (GI) (34,9 vs 53,5 μM, p < 0,05) –in vivo : Moss D, CROI 2014, Abs. 515 ARVLog PFraction librepKaRatio tube digestif/plasma RAL0,40,176,7 (acide)0,53 LPV3,90,022,8 (base)6,38 ARVpH = 5pH = 6pH = 7pH = 8 Concentrations intracellulaires (μM) RAL1,410,940,720,42 LPV24,825,425,827,5 Plasma 1 h PI 1 h PI Tissu 1 h GI Tissu 1 h GI 1 h Plasma 4 h PI 4 h PI Tissu 4 h GI Tissu 4 h GI 4 h Concentration de RAL (µM) Conclusion –Toutes ces études suggèrent que l’accumulation intestinale de RAL est inférieure à celle observée pour LPV 37

42 le meilleur …de la CROI 2014 Pharmacocinétique/pharmacogénétique d’EFV dans l’essai ENCORE1 (1) Rappels sur ENCORE1 (Puls R, IAS 2013, Abs. WELBB01) Etude randomisée (1:1), en double aveugle, conduite dans 13 pays, visant à comparer deux doses d’EFV : –400 mg qd (soit 2 x 200 mg EFV + 1 x 200 mg PCB, n = 321) –vs 600 mg qd (soit 3 x 200 mg EFV, n = 309) –+ TDF/FTC en 1ère ligne de traitement Sur la base du critère principal de jugement (non-infériorité d’EFV 400 mg (CV < 200 c/ml en ITT, M = E à S48) avec borne de non-infériorité à -10 %) –ITT : 94,1 % vs 92,2 % (différence : 1,8 (-2,1 ; 5,8) : non-infériorité démontrée) –NC = E : 90,0 % vs 85,8 % (aucune différence significative) –PP : 98,3 % vs 97,4 % (aucune différence significative) Fréquence des effets indésirables moindre dans le groupe EFV 400 mg qd : –Liés au traitement : 36,8 % vs 47,2 % (p = 0,008) –Arrêts de traitement : 1,9 % vs 5,8 % (p = 0,01) Dickinson L, CROI 2014, Abs

43 le meilleur …de la CROI 2014 Pharmacocinétique/pharmacogénétique d’EFV dans l’essai ENCORE1 (2) Objectifs de l’étude Pharmacocinétique/Pharmacogénétique (PK/PG) –Comparer les PK des 2 doses d’EFV (400 et 600 mg qd) –Tester l’influence du polymorphisme génétique du CYP2B6 (516 G > T et 983 T > C) sur la PK plasmatique d’EFV Méthode –Pharmacocinétique plasmatique intensive à S4-S8 du traitement (7 points entre 0 et 24h) –Détermination des concentrations d’EFV par LC-MS/MS –Analyse génotypique du CYP2B6 : 516 G > T (rs ) et 983 T > C (rs ) à partir d’un extrait d’ADN total (20 ng/μl) par TaqMan –Calcul des paramètres PK habituels : Cl/F, ASC 0-24h, C 12h, C 24h par méthode non compartimentale (WinNonlin ® ) –Calcul des rapports des moyennes géométriques (RMG) et intervalle de confiance à 90 % (IC 90 %) après transformation logarithmique –Analyse statistique par régression linéaire multivariée visant à évaluer l’influence des paramètres démographiques et PG sur la PK Dickinson L, CROI 2014, Abs

44 le meilleur …de la CROI 2014 Pharmacocinétique/pharmacogénétique d’EFV dans l’essai ENCORE1 (3) Dickinson L, CROI 2014, Abs. 510 Moyennes géométriques (IC 90 %) 400 mg (n = 28) 600 mg (n = 18) RMG (IC 90 %) p (Mann-Whitney) ASC 0-24h (mg.h/l)38,0 (34,4-54,0)54,2 (47,8-75,8)0,70 (0,54-0,91)0,007 Cl/F (l/h)10,5 (10,2-13,2)11,1 (9,96-15,0)0,95 (0,73-1,23)0,857 C max (mg/l)2,65 (2,46-3,36)4,09 (3,72-5,23)0,65 (0,52-0,81)0,002 C 24h (mg/l)1,12 (1,01-1,72)1,52 (1,33-2,47)0,73 (0,54-1,01)0,065 Paramètres PK plasmatiques d’EFV selon la dose 400 ou 600 mg qd ASC et C 24h d’EFV selon la dose et le polymorphisme génétique du CYP2B6 Efavirenz 400 mg Efavirenz 600 mg 40

45 le meilleur …de la CROI 2014 Pharmacocinétique/pharmacogénétique d’EFV dans l’essai ENCORE1 (4) Résultats pharmacocinétiques –ASC 0-24h et C max d’EFV sont significativement plus faibles avec 400 mg d’EFV vs 600 mg d’EFV –C 24h d’EFV < 1,0 mg/l (seuil d’efficacité antivirale) : 46 % des patients avec 400 mg d’EFV vs 28 % avec 600 mg Résultats pharmacogénétiques –Fréquence des génotypes du CYP2B6 : 516 GG GT et TT : 52, 35 et 9 % 983 TT, TC et CC : 93, 2 et 0 % –Les patients dont le 516 G > T est sauvage (GG, n = 24) ont des expositions plasmatiques plus faibles d’EFV que ceux des allèles mutés (GT/TT, n = 20) p < 0,018 Conclusion –Analyse multivariée : le polymorphisme du CYP2B6 516 G > T, la dose d’EFV et le poids des patients sont indépendamment associés à logASC 0-24h et à logC 24h d’EFV Dickinson L, CROI 2014, Abs

46 le meilleur …de la CROI 2014 Contribution relative de la pharmacogénétique à la variabilité PK des ARV (1) Objectifs : apprécier l’origine des différents facteurs de variabilité de la PK des ARV sachant que : –Inter-individuelle (SD b ) est influencée à la fois par des facteurs génétiques et environnementaux –Intra-individuelle (SD w ) est influencée par des facteurs environnementaux Méthode –Utilisation du « Score de contribution relative de la PG » développé par Micheli JE, Pharmacogenet Genomics, 2013 –Les patients des bases de données de Therapeutic Drug Monitoring des Universités de Turin et Liverpool ont été inclus pour LPV/r, ATV/r, ATV, EFV, NVP, RAL, ETR, TFV et MVC –Détermination des concentrations plasmatiques par CLHP-UV et LC-MS/MS –Calcul des variabilités SD b et SD w avec les C min obtenues à plusieurs visites pour un même patient Siccardi M, CROI 2014, Abs. 504 rCG = 1 – (1/ [SD b 2 /SD w 2 ]) 42

47 le meilleur …de la CROI 2014 Contribution relative de la pharmacogénétique à la variabilité PK des ARV (2) Résultats : –460 patients caucasiens (majoritairement des hommes) –Aucune relation entre la variabilité inter-individuelle (SD b ) et rGC (p = 0,851) mais relation statistiquement significative entre la variabilité intra-individuelle (SD w ) et rGC (p = 0,045) –Corrélation positive entre SD b et SD w (r = 0,80 ; p = 0,01) Siccardi M, CROI 2014, Abs. 504 ARV (n patients) Variabilité Intra- (SD w ) Variabilité inter- (SD b ) rGC (IC 95 %) EFV (n = 41)25 %58 %0,81 (0,72-0,88) TFV (n = 92)57 %112 %0,74 (0,63-0,85) NVP (n = 31)21 %43 %0,74 (0,63-0,84) ETR (n = 42)45 %79 %0,67 (0,49-0,78) ATV (n = 63)75 %128 %0,59 (0,38-0,74) ATV/r (n = 31)56 %86 %0,47 (0,27-0,60) MVC (n = 32)81 %102 %0,36 (0,01-0,48) LPV/r (n = 61)47 %51 %0,15 (0,01-0,44) RAL (n = 67)91 %90 %0,00 (0,00-0,33) Variabilités inter- et intra-individuelles et rGC des différents ARV étudiés 43

48 le meilleur …de la CROI 2014 Contribution relative de la pharmacogénétique à la variabilité PK des ARV (3) Siccardi M, CROI 2014, Abs ,0 rGC % 0,2 0,4 0,6 0,8 1, Variabilité inter-individuelle (SD b ) LPV/r RAL EFV NVP ETR TFV ATV ATV/r MVC r = -0,167 ; p = 0,651 EFV 0,0 TFVNVPATVATV/rMVCRAL 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 LPV/rETR rGC % LPV/r RAL EFV NVP ATV/r TFV ATV ETR MVC r = 0,800 ; p = 0,01 Variabilité intra-individuelle (SD w ) Variabilité inter- individuelle (SD b ) 20 0, % 0,2 0,4 0,6 0,8 1, LPV/r RAL EFV NVP ETR TFV ATV ATV/r MVC r = -0,678 ; p = 0,045 rGC Variabilité intra-individuelle (SD w ) Relations entre rGC et variabilités inter- et intra-individuelles des différents ARV % 44

49 le meilleur …de la CROI 2014 Contribution relative de la pharmacogénétique à la variabilité PK des ARV (4) Conclusions –Un ordre décroissant des scores de contribution relative de la PG à la variabilité PK a été ainsi établi par : ARV : EFV > TFV > NVP > ETR > ATV > ATV/r > MVC > LPV/r > RAL Classe : IN(t)TI > INNTI > IP > INI –Le boost par RTV diminue la contribution relative de la PG à la variabilité PK de l’ATV, probablement via son effet inhibiteur des CYP3A4 et des transporteurs ABCB1 –La corrélation entre la variabilité intra-individuelle (SDw) et le score rGC illustre la contribution génétique plus importante pour les ARV dont l’influence de l’environnement est plus faible –La distribution des concentrations plasmatiques des ARV ne suivant pas une loi normale, d’autres facteurs d’influence limitant cette étude sont probables (autres ethnies, genres etc.) –Les ARV présentant un score rGC élevé pourraient être de bons candidats aux études pharmacogénétiques Siccardi M, CROI 2014, Abs

50 le meilleur …de la CROI 2014 Interaction PK entre rifampicine et RAL (1) Reynolds HE, CROI 2014, Abs. 496 Rationnel –RAL présente un profil métabolique original via UGT1A1, évitant les CYP450 et les nombreuses interactions potentielles –Le dernier rapport d’experts français basé sur les résultats de l’essai de phase 2 ANRS Reflate TB suggère qu’une dose de 400 mg bid de RAL pourrait être une alternative (BII) à l’EFV avec RFP –L’ajustement des doses de RAL pour pallier une éventuelle diminution de l’exposition plasmatique de RAL est testé dans cette étude avec une dose originale de RFP adaptée aux stratégies DOTS des pays à ressources limitées Objectif : comparer les PK plasmatiques à l’état d’équilibre de RAL à 400 ou 800 mg bid +/- RFP chez des sujets sains (> 50 kg) Schéma de l’étude –RAL (400 mg bid) pdt 5 jours –Puis 33 jours de RAL (400 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) –Puis 5 jours de RAL (800 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) Détermination des concentrations plasmatiques de RAL par LC-MS/MS PK intensives (8 points) à J5, J36 et J43 Paramètres PK : ASC 0-12h, T 1/2, C 12h, C max (WinNonlin ® ) 46

51 le meilleur …de la CROI 2014 Interaction PK entre rifampicine et RAL (2) Reynolds HE, CROI 2014, Abs. 496 Profils PK plasmatiques de RAL (ng/ml) +/- RFP (moyenne et IC 90 %) Moyenne géométrique (extrêmes) RAL (400 mg bid) RAL (400 mg bid) + RFP RAL (800 mg bid) + RFP RMG (IC 90 %)* RFP/RAL 400 vs RAL 400 RMG (IC 90 %)* RFP/RAL 800 vs RAL 400 ASC 0-12h (ng.h/ml) ( ) ( ) ( ) 1,08 (0,71-1,66) 1,84 (1,29-2,61) C max (ng/ml)2 095 ( )2 420 ( )3 689 ( )1,16 (0,69-1,93)1,76 (1,18-2,63) C 12h (ng/ml)60 (20-193)36 (15-242)53 (16-86)0,60 (0,44-0,82)0,89 (0,66-1,19) T 1/2 (h)3,562,162,220,99 (0,70-1,20)0,84 (0,66-1,19) Paramètres PK plasmatiques de RAL +/- RFP (n = 16 sujets sains) *RMG (IC 90 %) : rapport des moyennes géométriques et intervalle de confiance à 90 % RAL (400 mg bid)RAL (400 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) Heures RAL (800 mg bid) + RFP (900 mg x 3/sem.) 47

52 le meilleur …de la CROI 2014 Interaction PK entre rifampicine et RAL (3) Résultats : –Analyse des données de 16 sujets sains  40 % des C 12h de RAL avec RAL (400 mg bid) + RFP  76 % et 84 % des C max et ASC 0-12h de RAL avec RAL (800 mg bid) + RFP –Environ 25 % des C 12h de RAL < 21 ng/ml avec RAL (400 mg bid) + RFP –Bonne tolérance de l’association durant l’étude Conclusions –L’exposition plasmatique de RAL (400 mg bid) était comparable à celle de l’essai QDMRK (Rizk M et coll, AAC 2012) –L’impact de RFP en administration intermittente sur la PK de RAL était comparable à celui d’une administration quotidienne de RFP –Si la RFP ne semble pas avoir d’effet sur C max et ASC 0-12h de RAL, la C 12h diminue de manière statistiquement significative –Dans cette étude, la majoration des doses de RAL à 800 mg bid semble compenser la diminution de C 12h –Bonne tolérance globale des sujets sains Reynolds HE, CROI 2014, Abs

53 le meilleur …de la CROI 2014 PK de la nouvelle formulation qd de RAL (1) Etude ouverte, en doses répétées, randomisée en 3 périodes de 3 traitements, croisée (protocole 291) Deux formulations sont testées : –OCT (Oral Compressed Tablet) unité dosée à 400 mg –Reformulée : unité dosée à 600 mg Inclusion de 24 sujets sains (hommes et femmes, ans) PK plasmatiques intensives (11 points) à J1 et J5 Rizk ML, CROI 2014, Abs. 523 Schéma de l’étude OCT mg qd (3 x 400 mg) Reformulation mg qd (2 x 600 mg) OCT 400 mg bid OCT mg qd (3 x 400 mg) Reformulation mg qd (2 x 600 mg) OCT 400 mg bid OCT mg qd (3 x 400 mg) Reformulation mg qd (2 x 600 mg) OCT 400 mg bid 4 jours de wash-out J1 J5 Période 1 J1 J5 Période 2 J1 J5 Période 3 49

54 le meilleur …de la CROI 2014 PK de la nouvelle formulation qd de RAL (2) Rizk ML, CROI 2014, Abs. 523 Profils PK plasmatiques moyens de RAL (μM) A jeunJournC min (nM)ASC 0-24h (μM.h/l)C max (μM)% C min < 45 nM Reformulation mg qd (2 x 600 mg) J12354,7 (53,9 %)59,8 (39,1 %)22,6 (46,9 %)30 % J52381,2 (71,8 %)59,4 (33,9 %)20,6 (44,1 %)17 % OCT mg qd (3 x 400 mg) J12250,4 (61,5 %)42,6 (101 %)12,3 (132 %)41 % J52283,1 (53,2 %)49,3 (73,1 %)14,2 (99,2 %)9 % OCT 400 mg bid J12383,5 (71,2 %)25,0 (142 %)4,1 (172 %)17 % J (56,0 %)26,0 (106 %)3,5 (153 %)9 % Moyenne géométrique des paramètres PK plasmatiques de RAL (CV %) 0 0, mg qd reformulée (2 x 600 mg) 0, mg qd OCT (3 x 400 mg) 400 mg bid OCT (1 x 400 mg) Heures 50

55 le meilleur …de la CROI 2014 PK de la nouvelle formulation qd de RAL (3) Conclusions –Bonne tolérance générale de la nouvelle formulation de RAL chez les sujets sains –Pas d’accumulation entre J1 et J5 de l’exposition plasmatique à l’état d’équilibre de RAL (schéma en doses répétées) –Influence modeste de l’alimentation et variabilité de l’absorption intestinale moindre de la nouvelle formulation de RAL reformulée à 600 mg –Les résultats PK de cette étude modélisés dans une approche PK/PD laissent espérer pour les deux formulations mg qd une probabilité élevée de réponse virologique à S24 et S48 comparable à celle de RAL 400 mg bid (formulation actuelle) Rizk ML, CROI 2014, Abs

56 le meilleur …de la CROI 2014 Bioéquivalence de deux formes pédiatriques de cobicistat (1) Etude : ouverte, randomisée, de 2 groupes, en dose unique, croisée chez des sujets sains adultes Objectif : bioéquivalence de 2 formulations pédiatriques appropriées à libération immédiate (Cp LI) ou dispersible (en suspension) (D) en dose unique comparées aux comprimés adultes existants de cobicistat Custodio JM, CROI 2014, Abs. 908 Schéma de l’étude Groupe 1 (n = 32) Groupe 2 (n = 30) Cp adultes 150 mg Cp adultes 150 mg Cp LI pédiatrique 3 x 50 mg Cp D pédiatrique 7,5 x 20 mg Cp LI pédiatrique 3 x 50 mg Cp adultes 150 mg Cp D pédiatrique 7,5 x 20 mg Cp adultes 150 mg Wash-out Suivi 7 jours Suivi 7 jours J1 J2-J7J8 PK intensive 52

57 le meilleur …de la CROI 2014 Bioéquivalence de deux formes pédiatriques de cobicistat (2) Conclusion : bioéquivalences vérifiées des 2 nouvelles formulations pédiatriques par rapport au cp adulte avec des ASC 0-∞ et C max dans l’intervalle de confiance % Custodio JM, CROI 2014, Abs. 908 Paramètres PK moyens (CV%) Cp LI pédiatriques (3 x 50 mg) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC 0-∞ (ng*h/ml)4 950 (43)5 380 (53)95,0 (88,9-101) C max (ng/ml)857 (35)848 (33)100 (92,8-106) Paramètres PK moyens (CV%) Cp D pédiatriques (7,5 x 20 mg) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC 0-∞ (ng*h/ml)6 260 (52)6 350 (46)96,6 (90,1-104) C max (ng/ml)922 (40)988 (36)91,9 (88,8-97,4) Profils et paramètres PK plasmatiques de cobicistat (ng/ml) : médiane (IQR) Comprimés à libération immédiate Comprimés dispersibles (suspension) Résultats –Bonne tolérance globale des adultes –Bonnes perception et acceptation des nouvelles formulations 53

58 le meilleur …de la CROI 2014 Bioéquivalence de deux formes pédiatriques d’elvitégravir (1) Objectif : bioéquivalence de 2 formulations pédiatriques appropriées en comprimé ou suspension comparées aux cps adultes d’EVG chez des sujets sains adultes Custodio JM, CROI 2014, Abs. 902 Schéma de l’étude Groupe 1 (n = 30) Dose unique Groupe 2 (n = 26) Dose unique Cp adultes 150 mg EVG Cp adultes 150 mg EVG Cp EVG pédiatrique 3 x 50 mg Suspension pédiatrique 30 ml : 5 mg/ml Cp EVG pédiatrique 3 x 50 mg Cp adultes 150 mg EVG Suspension pédiatrique 30 ml : 5 mg/ml Cp adultes 150 mg EVG Wash-out Suivi 7 jours Suivi 7 jours J1 J2-J7J8 PK intensive Groupe 3 (n = 18) Doses répétées Cp EVG pédiatrique (3 x 50 mg) Suspension pédiatrique (30 ml : 5 mg/ml) J1-J10 PK intensive Suivi 7 jours 54

59 le meilleur …de la CROI 2014 Bioéquivalence de deux formes pédiatriques d’elvitégravir (2) Résultats –Bonne tolérance générale des sujets adultes sains –Bonnes perception et acceptation des nouvelles formulations Custodio JM, CROI 2014, Abs. 902 Paramètres PK moyens (CV %) Cp pédiatriques (3 x 50 mg) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC 0-∞ (ng*h/ml) (34) (36)100 (93,8-107) C max (ng/ml)1 650 (30)1 640 (28)100 (93,1-107) Profils et paramètres PK plasmatiques d’elvitégravir (ng/ml) : médiane (IQR) Comprimés Suspension Paramètres PK moyens (CV %) Suspension (30 ml : 5 mg/ml) Cp adultes (150 mg) RMG (IC 90 %) ASC 0-∞ (ng*h/ml) (36) (36)109 ( ) C max (ng/ml)1 800 (40)1 650 (38)108 (98,7-118) Conclusions –Bioéquivalences vérifiées des 2 nouvelles formulations d’EVG pédiatriques par rapport au cp adulte avec des ASC 0-∞ et C max dans l’intervalle de confiance % –Paramètres PK à l’état d’équilibre comparables entre les 2 formulations pédiatriques avec des C 24h x 8,5 et 9,2 > CI 95 (44,5 ng/ml) 55

60 le meilleur …de la CROI 2014 Bioéquivalence d’une nouvelle combinaison fixe d’ATV et cobicistat (1) Tao X, CROI 2014, Abs. 525 Etude : ouverte, en dose unique, 5 périodes séparées de wash-out de 7 jours, 5 traitements, croisée, chez des sujets sains adultes, randomisée en 1 à 8 séquences de traitement ABCDE, ABDCE, BACDE, BADCE, ABCD, ABDC, BACD ou BADC Objectif : bioéquivalence d’une combinaison fixe d’ATV/c comparée aux formulations respectives d’ATV (gélules) + cobicistat (Cp) Traitement A : ATV (300 mg gélule) + cobi (150 mg cp) avec repas léger Traitement B : ATV/c (300/150 mg) avec repas léger Traitement C : ATV (300 mg gélule) + cobi (150 mg cp) à jeun Traitement D : ATV/c (300/150 mg) à jeun Traitement E : ATV/c (300/150 mg) avec repas riche en lipides Schéma de l’étude Repas léger A jeunRepas riche en lipides Période 1Période 2 Traitement A ou B (n = 64) Traitement B ou A (n = 64) Période 3Période 4 Traitement C ou D (n = 64) Traitement D ou C (n = 64) Période 5 Traitement E (n = 32) 56

61 le meilleur …de la CROI 2014 Bioéquivalence d’une nouvelle combinaison fixe d’ATV et cobicistat (2) Tao X, CROI 2014, Abs. 525 Profils PK plasmatiques moyens (+ ET) d’ATV et cobi (ng/ml) avec repas léger Composés Moyenne géométrique Traitement A (ATV + cobi) [n = 63] Traitement B (ATV/c) [n = 62] RMG (IC 90 %)* (B/A) Atazanavir C max (ng/ml) ,073 (1,012-1,137) ASC 0-∞ (ng.h/ml) ,064 (1,011-1,120) C 24h (ng/ml) ,084 (1,014-1,158) Cobicistat C max (ng/ml) ,023 (0,991-1,057) ASC 0-∞ (ng.h/ml) ,019 (0,982-1,058) *RMG (IC 90 %) : rapport des moyennes géométriques et intervalle de confiance à 90 % Paramètres PK plasmatiques d’ATV et cobi avec repas léger Traitement A : ATV 300 mg (gélule) + cobi 150 mg (comprimé) Traitement B : ATV/c (300/150 mg) Atazanavir Cobicistat Heures Traitement A : ATV 300 mg (gélule) + cobi 150 mg (comprimé) Traitement B : ATV/c (300/150 mg) 57

62 le meilleur …de la CROI 2014 Bioéquivalence d’une nouvelle combinaison fixe d’ATV et cobicistat (3) Résultats –Effet de l’alimentation sur la PK de l’association fixe d’ATV/c : en comparant les traitements B (repas léger) et D (à jeun), les ASC, C max et C 24h d’ATV sont augmentées de 28 %, 42 % et 35 % –Pas de bénéfice évident à prendre un repas riche en lipides (traitement E) par rapport à D (à jeun) –Bonne tolérance générale d’ATV/c chez des sujets sains (environ 8 % d’élévation de bilirubinémie totale de 1,2-2,1 x LSN) Conclusion –ATV et cobicistat ont satisfait aux critères de bioéquivalence sous la forme d’ATV/c (300/150 mg qd) en association fixe comparés à chacun des composés administrés avec un repas léger Tao X, CROI 2014, Abs

63 le meilleur …de la CROI III. Mère-enfant

64 le meilleur …de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une étude française (1) Etude : descriptive, rétrospective, multicentrique, transversale Objectifs : pharmacocinétiques, efficacité et tolérance d’ATV/r au cours de la grossesse Critères d’inclusion : femmes enceintes, VIH+ sensibles à ATV, avec données démographiques, immuno-virologiques et PK renseignées Méthode –Détermination des concentrations plasmatiques d’ATV au cours des 3 trimestres, à l’accouchement et en post-partum (T1, T2, T3, A et PP) et au sang de cordon par couplage LC-MS/MS –Traitement par ATV/r (300/100 mg qd) sans ajustement de doses d’ATV/r au cours de la grossesse –Echec virologique défini par 2 CV successives > 50 c/ml –Récupération des données cliniques, immuno-virologiques dans les dossiers patients –Interprétation des résultats des C 24h d’ATV par rapport aux seuils habituels de concentrations : > 150 ng/ml pour efficacité antivirale < 850 ng/ml pour tolérance Lê MP, CROI 2014, Abs

65 le meilleur …de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une étude française (2) Caractéristiques (médiane) des 103 patientes enceintes VIH+, 34 ans, 88 % africaines, IMC avant grossesse de 25 kg/m 2, 31 % nullipares, 7 ans d’infection VIH, Nadir CD4 ≈ 197 /mm 3, CV plasma ≈ c/ml, 26 % naïves d’ARV, 5 ans d’ARV, 13 % introduction ARV pour PTME, 1 an d’ATV/r, 42 % TDF/FTC, 24 % ZDV/3TC, 22% ABC/3TC 1 er trimestre (T1) 2 nd trimestre (T2) 3 e trimestre (T3) Accouchement (A) Post-partum (PP) n C 24h ATV (ng/ml) 592 ( ) 631 ( ) 665 ( ) 740 ( ) 914 ( ) Coefficient de Variation (%) 80 % 79 %65 %52 % n (%) < 150 ng/ml3 (10 %)9 (13 %)6 (8 %)2 (4 %) n (%) > 850 ng/ml8 (27 %)26 (37 %)29 (37 %)20 (42 %)25 (56 %) Résultats des concentrations plasmatiques d’ATV (médiane, IQR %) Lê MP, CROI 2014, Abs. 889 Les concentrations plasmatiques d’ATV dans le sang de cordon ≈ 146 ng/ml (64-295, n = 28) pour un rapport fœto-maternel de 0,19 (0,10-0,32) Aucune différence des C 24h d’ATV entre les différents trimestres et post-partum Quelle que soit la période, plus de 85% des C 24h d’ATV > 150 ng/ml 61

66 le meilleur …de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une étude française (3) Aucune influence du TDF sur les C 24h d’ATV C 24h plasmatiques d’ATV (ng/ml) +/- TDF selon le trimestre de grossesse Lê MP, CROI 2014, Abs

67 le meilleur …de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une étude française (4) Résultats immuno-virologiques à l’accouchement –Médiane CD4 : 512 CD4/mm 3 –97 % de CV < 50 c/ml Résultats obstétricaux –Aucune transmission mère-enfant –Modes d’accouchement (n = 88) : 45 % voie basse et 55 % césarienne –Données sur 82 nouveau-nés : 16 prématurés (< 37 SA), âge gestationnel : 38 SA (37-39), g ( ), Score d’APGAR ≈ 10 Résultats de tolérance –Mères : bilirubinémie pdt la grossesse ≈ 22 µmol/l (15-35 ; n = 194) (1 grade 3 à l’accouchement) et aucun autre effet indésirable –Nouveau-nés : bilirubinémie ≈ 44 µmol/l (29-56 ; n = 48) avec 24 grade 2 et 5 grade 3 Conclusions –Bonne efficacité immuno-virologique et bon profil de tolérance d’un traitement ARV à base d’ATV/r (300/100 mg qd) chez les femmes enceintes VIH+ migrantes, supportée par des C 24h d’ATV efficaces non modifiées par le TDF associé –Aucune transmission mère-enfant mais surveillance des hyperbilirubinémies néonatales majoritairement de grade 2 Lê MP, CROI 2014, Abs

68 le meilleur …de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une étude néerlandaise (1) Etude PK non randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 4 (PANNA network) Objectifs : répondre à la question de la nécessité de majoration des doses d’ATV/r (de 300 à 400/100 mg qd) entre les 2 ème et 3 ème trimestres de grossesse si association au TDF (comme conseillé dans les mentions légales Reyataz ® ) Méthode –Femmes enceintes VIH+ au 3 ème trimestre de grossesse –Traitement ARV à base d’ATV/r (300/100 mg qd) +/- TDF –PK plasmatiques intensives sur 24h (10 points) –Détermination des concentrations d’ATV par UPLC Caractéristiques des 29 patientes incluses (médiane, extrêmes) –32 ans, 16 noires, 19 recevant TDF –Accouchement à 39 SA (36-42) avec 76 % CV < 50 c/ml et 100 % CV < c/ml, 69 % césariennes, 653 CD4/mm 3 ( ) –Poids des nouveau-nés : g ( ) Colbers A, CROI 2014, Abs

69 le meilleur …de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une étude néerlandaise (2) 3 ème trimestrePost-partum Rapport des moyennes géométriques (IC 95 %) 3 ème trimestre/post-partum (p) Atazanavirn = 29n = 25 ASC 0-24h (μg.h/ml)29,9 (24,3-36,8)47,0 (39,1-56,6)0,66 (0,57-0,75) (p < 0,001) C max (ng/ml)2 920 ( )4 290 ( )0,70 (0,61-0,80) (p < 0,001) C 24h (ng/ml)480 ( )690 ( )0,59 (0,48-0,72) (p < 0,001) T 1/2 (h)10 (9-12)12 (10-15)0,87 (0,76-1,00) (p = 0,109) Atazanavir avec TDFn = 19n = 17 ASC 0-24h (μg.h/ml)28,8 (22,2-37,4)46,1 (36,2-58,6)0,65 (0,55-0,79) C max (ng/ml)2 920 ( )4 170 ( )0,72 (0,60-0,86) C 24h (ng/ml)440 ( )890 ( )0,57 (0,43-0,75) T 1/2 (h)9 (8-11)12 (10-16)0,82 (0,68-0,97) Atazanavir sans TDFn = 10n = 8 ASC 0-24h (μg.h/ml)32,08 (21,1-48,7)49,2 (34,7-69,8)0,68 (0,53-0,83) C max (ng/ml)2 930 ( )4 580 ( )0,65 (0,52-0,82) C 24h (ng/ml)580 ( )900 ( )0,64 (0,47-0,87) T 1/2 (h)12 (5-17)12 (8-18)1,00 (0,80-1,26) Paramètres PK plasmatiques d’ATV (médiane, extrêmes) Colbers A, CROI 2014, Abs

70 le meilleur …de la CROI 2014 ATV/r et grossesse dans une étude néerlandaise (3) Conclusions –En dépit d’une baisse de 34 % des ASC d’ATV au 3 ème trimestre vs post-partum, ATV/r (300/100 mg qd) génère des concentrations efficaces y compris en association à TDF –Le passage transplacentaire est faible ≈ 0,20 (0,06-3,05 ; n = 12) –Aucun nouveau-né infecté par le VIH Colbers A, CROI 2014, Abs. 892 Profils PK plasmatiques moyens d’ATV (mg/l) +/- TDF Heures 3 ème trimestre avec TDF Post-partum avec TDF Patientes non enceintes ème trimestre sans TDF Post-partum sans TDF 66

71 le meilleur …de la CROI 2014 DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse dans une étude néerlandaise (1) Etude PK non randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 4 (PANNA network) Objectifs : compte tenu de la baisse d’exposition plasmatique de DRV au 3 ème trimestre déjà connue, la question est de savoir si DRV/r (800/100 mg qd) habituellement recommandé chez les naïfs procure des concentrations plasmatiques de DRV suffisamment efficaces Méthode –Femmes enceintes VIH+ au 3 ème trimestre de grossesse –Traitement ARV à base de DRV/r (800/100 mg qd) –PK plasmatiques intensives sur 24h (10 points) –Détermination des concentrations de DRV et RTV par UPLC Caractéristiques des 15 patientes incluses (médiane, extrêmes) –30 ans, 7 noires, 11 TDF/FTC, 4 RAL, 2 MVC –Accouchement à 38 SA (36-41) avec 71 % CV < 50 c/ml et 100 % CV < 200 c/ml, 12 césariennes, 470 CD4/mm 3 ( ) –Poids des nouveau-nés g ( ) Colbers A, CROI 2014, Abs

72 le meilleur …de la CROI 2014 DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse dans une étude néerlandaise (2) Colbers A, CROI 2014, Abs. 887 Paramètres PK plasmatiques de DRV et RTV (médiane, extrêmes) Conclusion 1 –La baisse de 37 % des ASC de DRV observée au 3 ème trimestre vs post-partum génère des C 24h qui restent > 550 ng/ml dans la majorité des cas (seuil d’efficacité choisi dans cette étude pour les naïfs) –Cette diminution ne semble pas compensée par une augmentation de la fraction libre 3 ème trimestrePost-partum Rapport des moyennes géométriques (IC 95 %) 3 ème trimestre/post-partum Darunavirn = 15n = 7 ASC 0-24h (μg.h/ml)53,2 (44,1-64,1)80,1 (71,9-89,2)0,63 (0,51-0,77) C max (ng/ml)5 380 ( )6 970 ( )0,72 (0,57-0,93) C 24h (ng/ml)900 ( )2150 ( )0,36 (0,22-0,58) T 1/2 (h)13 (9-19)20 (14-29)0,63 (0,36-1,08) Fraction libre12 % (11-14 %)10 % (7-13 %) Ritonavirn = 15n = 7 ASC 0-24h (μg.h/ml)3,56 (2,70-4,69)4,87 (3,61-6,57)0,67 (0,47-0,96) C max (ng/ml)310 ( )383 ( )0,57 (0,35-0,92) C 24h (ng/ml)40 (25-56)50 (27-91)0,73 (0,47-1,14) T 1/2 (h)7 (6-8)6 (5-8)1,03 (0,79-1,35) 68

73 le meilleur …de la CROI 2014 DRV/r (800/100 mg qd) et grossesse dans une étude néerlandaise (3) Conclusion 2 –Le passage transplacentaire du DRV est faible ≈ 0,12 (0,08-0,35 ; n = 6) –La CV à l’accouchement est restée > 50 c/ml chez 4 des 15 patientes incluses (dont 2 avaient des C 24h extrapolées < 550 ng/ml) –Aucun nouveau-né infecté par le VIH –La dose de DRV/r (600/100 mg bid) reste recommandée chez des patientes prétraitées Colbers A, CROI 2014, Abs. 887 Profils PK plasmatiques moyens de DRV (mg/l) Heures Post-partum 3 ème trimestre Patientes non pregnantes

74 le meilleur …de la CROI 2014 RAL et grossesse dans une étude néerlandaise (1) Blonk M, CROI 2014, Abs. 890 Etude non randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 4 (PANNA network, NCT ) Objectif : PK plasmatique de RAL au 3 ème trimestre vs post-partum Méthode –Femmes enceintes VIH+ au 3 ème trimestre de grossesse –Traitement ARV à base de RAL (400 mg bid) –PK plasmatiques intensives sur 12h (9 points) –Détermination des concentrations de RAL par HPLC (LOQ 14 ng/ml) Caractéristiques des 14 patientes incluses (médiane, extrêmes) –31 ans, 8 noires, 6 caucasiennes, 5 naïves d’ARV avant conception –ARV associés : 7 TDF/FTC, 2 ZDV/3TC, 7 DRV/r, 1 ATV/r, 1 LPV/r et 4 autres combinaisons d’ARV –Initiation de RAL : 2 à T1, 4 à T2, 5 à T3 et 3 avant conception –Accouchement à 38 SA (36-41) avec 83 % CV < 400 c/ml, 8 césariennes, 337 CD4/mm 3 ( ) –Poids des nouveau-nés g ( ) 70

75 le meilleur …de la CROI 2014 RAL et grossesse dans une étude néerlandaise (2) Conclusions –11/14 patientes ont débuté RAL pdt la grossesse et 6 d’entre elles en quadrithérapie –Les C 12h de RAL au 3 ème trimestre sont 50 % plus faibles qu’en post-partum et montrent une importante variabilité interindividuelle –Le passage transplacentaire du RAL est important ≈ 1,24 (0,13-4,53 ; n = 8) –Aucun nouveau-né infecté par le VIH –CV à l’accouchement : < 50 c/ml = 11/14 ; c/ml = 3/14 Blonk M, CROI 2014, Abs. 890 (médiane, extrêmes) 3 ème trimestre (n = 13) Post-partum (n = 12) RMG (IC 95 %)* ASC 0-12h (μg.h/ml) 4,95 (3,01-8,13) 7,08 (4,16-12,05) 0,77 (0,59-1,00) C max (ng/ml) 1400 ( ) 1830 ( ) 0,83 (0,55-1,25) C 12h (ng/ml) 50 (30-90) 100 (50-200) 0,54 (0,28-1,05) T 1/2 (h)2,5 (1,7-3,5) 2,5 (1,6-3,7) 1,02 (0,55-1,25) Paramètres PK plasmatiques de RAL *Rapport des moyennes géométriques (IC 95 %) 3 ème trimestre/Post-partum 0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1, Heures Post-partum 3 ème trimestre Profils PK plasmatiques moyens de RAL (mg/l) 71

76 le meilleur …de la CROI 2014 Essai PROMOTE : comparaison EFV vs LPV/r (+ ZDV/3TC) chez des femmes enceintes en Ouganda (1) Essai randomisé ouvert de non-infériorité, femmes enceintes naïves d'ARV Traitement entrepris entre 12 et 28 semaines de grossesse –EFV + ZDV/3TC –LPV/r + ZDV/3TC (dose de LPV/r augmentée de 400/100 mg bid à 600/150 mg bid de la 30 ème semaine à l'accouchement) Objectifs –Mère : comparaison de l'efficacité, de la sécurité et de la tolérance des 2 traitements pendant la grossesse et l’allaitement –Enfant : transmission du VIH, effets indésirables, survie sans VIH Cohan D, CROI 2014, Abs randomisées 195 EFV 187 EFV 593 femmes screenées 173 EFV ARV débutés Accouchement Fin d'étude 194 LPV/r 190 LPV/r 175 LPV/r 72

77 le meilleur …de la CROI 2014 Essai PROMOTE : comparaison EFV vs LPV/r (+ ZDV/3TC) chez des femmes enceintes en Ouganda (2) Efficacité antivirale et tolérance chez la mère Cohan D, CROI 2014, Abs. 69 EFVLPV/r % CV < 400 c/ml chez la mère 8 semaines ante-partum89 % (166/186)87 % (162/186) A l'accouchement98 % (166/170)86 % (153/178) * S24 post-partum92 % (137/149)89 % (140/157) S48 post-partum91 % (121/133)88 % (114/129) Effets indésirables chez la mère Ante-partum Tous EI de grade 1/2 Diarrhée Nausées/vomissements 91 % 9 % 15 % 94 % 22 % * 27 % ** Tous EI de grade 3/4 Anémie/neutropénie 6 % 4 % 2,6 % Post-partum Tous EI de grade 1/2 Diarrhée Nausées/vomissements 96 % 29 % 11 % 98 % 39 % *** 18 % **** Tous EI de grade 3/4 Anémie/neutropénie 17 % 15 % 19 % 16 % *p < 0,001 ; **p = 0,003 ; ***p = 0,04 ; ****p < 0,05 73

78 le meilleur …de la CROI 2014 Essai PROMOTE : comparaison EFV vs LPV/r (+ ZDV/3TC) chez des femmes enceintes en Ouganda (3) Impact sur la grossesse et la naissance Transmission mère-enfant du VIH –Taux de transmission observé : 0,5 % (2/374) 1 transmission in utero sous LPV/r 1 transmission pendant l'allaitement sous LPV/r –Taux de survie sans infection par le VIH à la fin de l'étude 97,2 % sous EFV vs 92,9 % sous LPV/r, p = 0,10 Cohan D, CROI 2014, Abs. 69 EFVLPV/rp Naissance prématurée14,7 % (26/177)16,2 % (29/179)0,70 Fausses couches et mort-nés3,7 % (7/187)2,6 % (5/190)0,57 Mort du nouveau-né avant J282,7 % (5/187)4,2 % (8/190)0,57 74

79 le meilleur …de la CROI 2014 Kankasa C, CROI 2014, Abs. 70 Essai ANRS : LPV/r versus 3TC, de J7 à la fin de l’allaitement, comme schéma A de PTME en Afrique (1) Schéma de l'essai –Pays : Burkina Faso, Ouganda, Zambie, Afrique du Sud –Essai randomisé en aveugle : LPV/r vs 3TC de J7 à l'arrêt de l'allaitement –Mères non éligibles au traitement ARV (CD4 > 350/mm 3 ) ayant reçu un traitement de PTME –PCR ADN VIH négative chez le nouveau-né à J7 de vie –Critère de jugement principal : infection par le VIH à 1 an –Autres critères : décès, survie sans infection par le VIH Randomisation Protocole PTME pays Allaitement maternel exclusif recommandé Sevrage progressif ARV poursuivi jusqu'à fin d'allaitement Essai randomisé 3TC vs LPV/r Protocole pays Intervention de l'essai chez l'enfant : J7 – S50Protocole national Naissance28 Calendrier des visites Traitement maternel Recommandations pour l'allaitement Traitement de l'enfant Semaines 75

80 le meilleur …de la CROI 2014 Kankasa C, CROI 2014, Abs. 70 Essai ANRS : LPV/r versus 3TC, de J7 à la fin de l’allaitement, comme schéma A de PTME en Afrique (2) Synthèse des résultats LPV/r (n = 604)3TC (n = 607)p Transmission du VIH (ITT) Nombre de cas89 Taux de transmission à S501,4 % (0,7-2,8)1,5 % (0,8-2,9)0,83 Taux de transmission à S260,7 % (0,3-1,8)0,8 % (0,3-2,0) Transmission si CD4 pré-partum > 500/mm 3 4/335 (1,3 %)2/356 (0,6 %) 0,19 Transmission si CD4 pré-partum < 500/mm 3 4/269 (1,5 %)7/251 (2,9 %) Infection VIH-1 (per protocole)1/475 (0,2 %)4/516 (0,8 %)0,22 Nombre de décès1815 Taux de mortalité3,0 % (1,9-4,8)2,5 % (1,5-4,1)0,57 Taux de survie sans VIH95,6 % (93,6-97,0)96,2 % (94,3-97,4) Enfants ayant présenté ≥ 1 EI grave34,6 %32,6 %0,82 76

81 le meilleur …de la CROI 2014 Kankasa C, CROI 2014, Abs. 70 Comparaison des résultats de l'essai ANRS avec ceux des autres essais de PTME schéma A EtudesCD4 mèreARV utilisé Durée ARV PrEP Durée exposition ARV Transmission post-natale PEPI (Malawi) > 200 Médiane > 400 NVPMax 14 S 13 % encore exposés à M18 S6-M9 : 5,2 % PEPI (Malawi) > 200 Médiane > 400 NVP + ZDVMax 14 S 13 % encore exposés à M18 S6-M9 : 6,3 % SWEN (Ouganda, Ethiopie, Inde) > 200 Médiane > 400 NVPMax 6 S 32 % encore exposés à M6 S6-M9 : 4,3 % MITRA (Tanzanie) Médiane 411 3TCMax 6 MMédiane 18 SS6-M6 : 1,1 % BAN (Malawi) > 250 Médiane 440 NVPMax 6 M 96 % arrêt avant S32 S2-M6 : 1,7 % S2-S48 : 4 % HPTN 046 (Afrique du Sud) > 350 Médiane 530 NVPMax 6 M> 6 MS6-M12 : 1,7% ANRS > 350 Médiane 578 LPV/r ou 3TC Max 12 M J7-M12 : 1,4 % J7-M6 : 0,7 % 77

82 le meilleur …de la CROI 2014 PTME : c'est l'option B+ qui doit prévaloir (1) Qu'est-ce que l'option B+ ? –Dans l'option B, un traitement ARV suppressif est proposé à la mère pendant la grossesse et poursuivi jusqu'à la fin de l'allaitement –Dans l'option B +, ce traitement n'est jamais arrêté et il est recommandé d'utiliser un schéma en 1 cp par jour avec efavirenz Depuis 2013, l'OMS recommande aux pays qui le peuvent de recourir au schéma B+ En 2014, une vingtaine de pays d'Afrique subsaharienne ont retenu le schéma B+ dans leur programme de PTME Ahmed S, CROI 2014, Abs. 158 Grossesse Travail et accouchement Allaitement Traitement ARV de la mère à vie (STR : TDF + 3TC/FTC + EFV) Option B+ 78

83 le meilleur …de la CROI 2014 PTME : c'est l'option B+ qui doit prévaloir (2) Ses avantages Simplification du programme de PTME –Prescription d'un traitement ARV à toute femme enceinte infectée par le VIH, sans condition de numération des lymphocytes CD4 –Augmentation du taux d'initiation de PTME par rapport à l’option A Amélioration de la santé maternelle –Limitation des risques liés à l’interruption du traitement ARV –Introduction plus précoce des ARV Réduction de la transmission du VIH au partenaire Efficacité de la PTME renforcée –Probablement dès la 1 ère grossesse et sûrement pour les grossesses ultérieures puisque le traitement ARV sera déjà en cours avant le début de la grossesse –Plus besoin de recourir à la PTME pour les grossesses ultérieures Coût-efficacité –Plusieurs études médico-économiques ont déjà montré que l'option B+ est soit moins coûteuse soit coût-efficace Ahmed S, CROI 2014, Abs

84 le meilleur …de la CROI 2014 L’exposition in utero à TDF est associée à une baisse du contenu minéral osseux chez le nouveau-né (1) Etude nichée dans l’étude SMARTT (Surveillance Monitoring for ART Toxicities) de la cohorte américaine PHACS (Pediadric HIV/AIDS Cohort Study), qui inclut pendant leur grossesse des femmes infectées par le VIH et leurs nouveau-nés non infectés par le VIH avant l'âge de 2 semaines Objectif : comparer le contenu minéral osseux de nouveau-nés exposés in utero au ténofovir à celui de nouveau-nés non exposés au ténofovir Critère de jugement : contenu minéral osseux corporel total (CMO CT) mesuré à l'âge de 2 semaines par DEXA –Le même DEXA-scan est utilisé dans chacun des sites –Un seul technicien spécifiquement formé réalise le DEXA dans chaque site Siberry GK, CROI 2014, Abs. 71 Inclus : 195 Eligibilité confirmée à la naissance : 174 DEXA scan réalisé : 150 DEXA scan évaluable : 143 TDF : 74Pas de TDF : 69 GroupeTraitement ARV materneln (%) TDF (n = 74) TDF-FTC-ATV/r38 (52 %) TDF-FTC-DRV/r12 (16 %) TDF-FTC-RAL6 (8 %) TDF-FTC-LPV/r4 (5 %) Autre14 (19 %) Pas de TDF (n = 69) ZDV-3TC-LPV/r27 (41 %) ABC-3TC-ZDV14 (21 %) ZDV-3TC-DRV/r4 (6 %) Autre24 (32 %) 80

85 le meilleur …de la CROI 2014 L’exposition in utero à TDF est associée à une baisse du contenu minéral osseux chez le nouveau-né (2) Résultats –Le CMO CT (Corps Total y compris tête) moyen est plus faible dans le bras TDF Siberry GK, CROI 2014, Abs. 71 Pas de TDFTDFΔ CMO CT moyen63,8 g56,0 g-12,2 % Différence moyenne de CMO CTp CMO CT sans ajustement7,8 g plus faible dans le bras TDF0,002 CMO CT avec ajustement6,4 g plus faible dans le bras TDF0,004 –La différence reste significative dans un modèle multivarié ajusté (site, âge gestationnel, taille, ethnicité, âge, tabac et IP/r chez la mère) Conclusions –Bien que non randomisée, cette étude montre de façon claire l'impact de l'exposition au ténofovir in utero sur le contenu minéral osseux des nouveau-nés –Seul le suivi longitudinal de ces nouveau-nés permettra de préciser les conséquences à long terme de cette déminéralisation osseuse 81

86 le meilleur …de la CROI 2014 Conséquences cardiaques néonatales de l'exposition in utero à la zidovudine Cardiopathies congénitales et lien avec exposition à ZDV au cours du 1 er trimestre dans la cohorte EPF Sibiude J, CROI 2014, Abs. 862 Type de cardiopathie Exposition ARV au cours du 1 er trimestre % cardiopathie Analyse multivariée ajustée ORaIC 95 %p Tous Zidovudine -0,741 < 0,001 Zidovudine +1,502,2(1,5-3,2) Défect septal ventriculaire Zidovudine -0,551 < 0,001 Zidovudine +1,132,3(1,4-3,5) Cardiopathie majeure Zidovudine -0,111 0,04 Zidovudine +0,312,6(1,1-6,6) Anomalies cardiaques post-natales et exposition à ZDV à partir de la 26 ème semaine dans l'essai PRIMEVA –ZDV + 3TC + LPV/r (n = 36) vs LPV/r (n = 69) –Chez les filles Fraction de raccourcissement plus élevée à 1 mois Paroi postérieure du VG plus épaisse à 1 an –Chez les garçons : RAS –Signification et évolution de ces anomalies encore inconnues 82

87 le meilleur …de la CROI 2014 Anomalies congénitales et exposition aux ARV au cours du 1 er trimestre dans l'étude SMARTT de la cohorte américaine PHACS (1) enfants nés entre 2007 et 2012 –49 % filles –66 % noirs –162 enfants nés avec 242 anomalies congénitales (AC) majeures Le taux observé de 6,78 AC/100 naissances vivantes est beaucoup plus élevé que dans la population générale Pas d'augmentation du taux d'AC liée à une exposition aux ARV en général pendant le 1 er trimestre, sauf cas particuliers (cf. tableau) pour –ddi + d4T –ATV –Ritonavir Williams PL, CROI 2014, Abs. 863LB 83

88 le meilleur …de la CROI 2014 Anomalies congénitales et exposition aux ARV au cours du 1 er trimestre dans l'étude SMARTT de la cohorte américaine PHACS (2) Williams PL, CROI 2014, Abs. 863LB ARV utilisé chez la mèreExposé (%) Taux d'ACModèle ajusté ExposéNon exposéOR (IC 95 %)p Par classe et schéma d'ARV Tous ARV 1 er trimestre48,47,6 %5,9 %1,17 (0,84-1,62)0,36 1 er trimestre HAART40,78,1 %5,8 %1,31 (0,95-1,82)0,10 1 er trimestre INNTI8,56,1 %6,8 %0,92 (0,51-1,66)0,79 1 er trimestre INTI48,17,6 %5,9 %1,15 (0,83-1,60)0,39 1 er trimestre IP35,28,5 %5,8 %1,34 (0,96-1,86)0,082 Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ABC8,86,8 %6,7 %0,94 (0,53-1,67)0,84 ddI2,19,6 %6,7 %1,45 (0,56-3,72)0,45 FTC14,97,5 %6,6 %1,09 (0,71-1,68)0,69 3TC31,77,9 %6,2 %1,13 (0,80-1,59)0,48 d4T2,75,9 %6,7 %1,10 (0,39-3,09)0,86 TDF17,17,4 %6,6 %1,10 (0,73-1,66)0,64 ZDV28,87,9 %6,3 %1,09 (0,77-1,55)0,63 ddI + d4T0,328,6 %6,7 %8,41 (1,51-46,8)0,015 1 er trimestre IP35,28,3 %6,1 %1,16 (0,83-1,67)0,37 Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse EFV3,77,4 %6,7 %1,05 (0,48-2,33)0,90 NVP4,66,1 %6,7 %1,02 (0,46-2,24)0,97 Inhibiteurs de protéase ATV8,811,7 %6,2 %1,93 (1,23-3,03)0,004 DRV2,11,9 %6,8 %0,29 (0,04-2,12)0,22 FPV1,79,5 %6,7 %1,32 (0,46-3,77)0,61 LPV/r13,59,4 %6,3 %1,35 (0,89-2,06)0,18 NFV8,76,8 %6,7 %0,89 (0,49-1,61)0,70 Ritonavir (booster)25,29,3 %5,8 %1,52 (1,08-2,14)0,016 SQV1,36,1 %6,7 %0,81 (0,19-3,49)0,78 84

89 le meilleur …de la CROI 2014 Risque infectieux au cours de la 1 ère année de vie chez les enfants VIH- nés de mère VIH+ suivis dans la cohorte EPF Population étudiée : tous les nouveau-nés VIH-, nés de mère VIH+ entre 2002 et 2010 à plus de 28 semaines d'âge gestationnel Critère analysé : 1 er épisode infectieux grave au cours de la 1 ère année de vie (selon le nombre de lymphocytes CD4 chez la mère) Taron-Brocard C, CROI 2014, Abs. 857 > 500 (n = 3 353) (n = 2 155) < 350 (n = 2 130) Infection bactérienne Infection virale Infection fongique ou parasitaire233 Infection d'étiologie incertaine Nombre de lymphocytes CD4/mm 3 chez la mère Infections bactériennes graves (n = 159)Infections virales graves (n = 159) 0, Jours 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 > < ,0 (0,8-1,2) 0,9 (0,7-1,2) 0,76 CD4 mèreHR (IC 95 %)p 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0, > < < 350 Jours 1 1,2 (0,6-1,6) 1,6 (1,1-2,3) 0,04 CD4 mèreHR (IC 95 %)p >

90 le meilleur …de la CROI 2014 Pas d'anomalies de développement neurocognitif chez des enfants exposés aux ARV, non infectés par le VIH : étude comparative en Zambie 200 enfants âgés de 15 à 36 mois, nés à Lusaka, Zambie –97 enfants exposés aux ARV : ZDV/3TC/LPV/r chez la mère pendant la grossesse et l'allaitement, NVP chez la mère et le nouveau-né le jour de l'accouchement, ZDV de J0 à J7 chez le nouveau-né –103 enfants nés de mères VIH-, non exposés aux ARV Étude du développement neurocognitif par le Capute Full Scale Developmental Quotient (FSDQ) –Score < 85 = témoin d'un retard de développement Ngoma MS, CROI 2014, Abs. 861 Groupe ARV (n = 97) Groupe témoins (n = 193) p Age enfant (mois)22,4 (SD 5,0)24,1 (SD 6,1)0,03 Garçons52 (54 %)49 (48 %)0,39 Poids de naissance (kg)2,91 (0,41)3,04 (0,59)0,7 Age gestationnel à la naissance (semaines)38,6 (2,7)37,8 (3,2)0,09 Durée de l'allaitement (semaines)50,0 (9,0)71,6 (24,6)< 0,0001 FSDQ < 8510 (10,31 %)11 (10,68 %)0,93 86

91 le meilleur …de la CROI 2014 De l’intérêt de commencer les ARV tôt, chez l’enfant aussi ! Etude transversale de 144 enfants infectés à la naissance et suivis dans la cohorte PHACS, sous ARV, avec CV toujours < 400 c/ml depuis 10,2 ans en médiane, subdivisés en 3 groupes selon l’âge de 1 ère CV < 400 c/ml Persaud D, CROI 2014, Abs. 72 Age à l'obtention de CV < 400 c/ml Médiane (IQR) p < 1 an (n = 14) 1 à 5 ans (n = 53) 5 ans (n = 77) Age au début des ARV (ans) 0,2 (0,1-0,3) 1,9 (0,8-3,3) 5,6 (2,1-9,3) < 0,001 CV au début des ARV (log 10 c/ml) 5,6 (3,9-6,3) 5,0 (4,7-5,4) 4,5 (3,5-5,2) < 0,007 % CD4 au début des ARV 32 (27-42) 28 (21-37) 26 (19-34) 0,07 Temps entre début ARV et CV < 400 c/ml (années) 0,5 (0,3-0,7) 0,8 (0,4-1,9) 4,3 (0,6-7,5) < 0,001 Age à l'obtention de CV < 400 c/ml (années) 0,7 (0,6-0,9) 3,4 (2,5-4,8) 10,2 (8,0-12,1) < 0,001 ADN proviral (c/10 6 PBMC) sur dernier échantillon disponible 4,2 (2,6-8,6) 19,4 (5,5-99,8) 70,7 (23,2-70,7) < 0,001 87

92 le meilleur …de la CROI 2014 Traiter les nouveau-nés infectés par le VIH : pourquoi, quand, comment ? Pourquoi ? –Réduction du réservoir de virus capables de réplication –Réduction significative de la morbidité de la mortalité liée à l'infection par le VIH quand le traitement est entrepris dans les premières semaines de vie Quand ? –Dans les premières heures de vie chez les nouveau-nés à haut risque de contamination (infection par le VIH découverte au cours du travail, primo-infection récente, charge virale maternelle élevée à l’accouchement ) –Possiblement dans le cadre d'un traitement préemptif si le résultat de l'ADN VIH à la naissance peut être obtenu rapidement Comment ? –ZDV + 3TC + NVP, schéma de référence –IP/r en substitution de NVP si risque de transmission de souche résistante à NVP –Perspectives : RAL, DTG Chadwick EG, CROI 2014, Abs

93 le meilleur …de la CROI 2014 Essai NEVEREST 3 : switch LPV/r par EFV chez des enfants ayant été exposés à NVP (1) Objectif : évaluer l'efficacité et la sécurité d'un switch LPV/r par EFV chez des enfants ayant été exposés à NVP pour PTME Essai randomisé ouvert de non-infériorité monocentrique (Johannesburg, Afrique du Sud) Critères de jugement : S48 –Rebond virologique (1 mesure de CV > 50 c/ml) –Échec virologique (CV confirmée > c/ml) Schéma de l'essai Coovadia A, CROI 2014, Abs. 73 S48 J0 Switch vers EFV (n = 150) NVP utilisé pour PTME CV < 50 c/ml sous 2 INTI + LPV/r, âge 3-5 ans n = 300 (2 perdus de vue avant randomisation) Poursuite LPV/r (n = 148) n = 148n =

94 le meilleur …de la CROI 2014 Essai NEVEREST 3 : switch LPV/r par EFV chez des enfants ayant été exposés à NVP (2) Non-infériorité démontrée pour les 2 critères de jugements principaux Coovadia A, CROI 2014, Abs. 73 Caractéristiques des patients à l'inclusion et résultat principal LPV/r (n = 148) EFV (n = 150) p Age moyen (ans) à J04,1 0,88 Filles (%)54 %52 %0,72 Age moyen (mois) au début des ARV 9,49,10,65 Nb moyen d'années sous ARV3,5 0,68 INTI ABC/3TC d4T/3TC ZDV/3TC 87 (59) 53 (36) 8 (5) 94 (63) 53 (35) 3 (2) 0,52 Rebond virologique, %28180,03 Echec virologique, %2,22,80,68 Δ = 10 ; IC 95 % -0,4 ; 19,9 Δ = -0,6 ; IC 95 % : -3,1 ; 4,3 90

95 le meilleur …de la CROI IV. Traitement ARV Traitement de première ligne IV. Traitement ARV Traitement de première ligne

96 le meilleur …de la CROI 2014 PK, efficacité et tolérance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (1) Etude : phase 2/3, ouverte, un seul bras, en 2 périodes Objectifs : PK à l’état d’équilibre et confirmation des doses de TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents naïfs d’ARV (12-18 ans, > 35 kg) Critères d’inclusion –CV > c/ml et CD4 > 100/mm 3 –Sensibilité génotypique à TFV et FTC –DFGe > 90 ml/min/1,73 m 2 Schéma de l’étude : 1 cp TDF/FTC/EVG/c qd –A : PK plasma intensive à J10 (n = 14 patients) et analyse des résultats par un comité indépendant –B : suivi jusqu’à S48 (n = 36 patients) Caractéristiques des 14 patients –16 ans, 9 garçons, –CV moyenne ≈ 4,83 log 10 c/ml (dont 4 > c/ml) –CD4 ≈ 442/mm 3 ( )* –DFGe (Schwarz) ≈ 140 ml/min/1,73 m 2 ( )* Gaur A, CROI 2014, Abs. 909 * Médiane (IQR) 92

97 le meilleur …de la CROI 2014 PK, efficacité et tolérance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (2) Gaur A, CROI 2014, Abs. 909 Paramètres PK Elvitégravir Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 419) RMG**IC 90 % ASC tau (ng*h/ml) C max (ng/ml) C tau (ng/ml) C tau multiple de CI 95 9,28,7-- Adolescents (n = 14) 0 Adultes (n = 419) Adolescents (n = 14) Adultes (n = 419) Paramètres PK Cobicistat Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 483) RMG**IC 90 % ASC tau (ng*h/ml) C max (ng/ml) C tau (ng/ml) EVG ASC tau (ng*h/ml)* Cobi ASC tau (ng*h/ml)* *Moindres carrés des moyennes géométriques **RMG : rapport des moyennes géométriques Adolescents/Adultes Distribution des ASC et paramètres PK plasmatiques d’EVG et cobi chez les adolescents de l’étude et chez les adultes (données historiques) *Moyenne (ET) 93

98 le meilleur …de la CROI 2014 PK, efficacité et tolérance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (3) Gaur A, CROI 2014, Abs. 909 Paramètres PK Emtricitabine Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 61) RMG**IC 90 % ASC tau (ng*h/ml) C max (ng/ml) C tau (ng/ml) Adolescents (n = 14) 0 Adultes (n = 64) Paramètres PK Ténofovir Adolescents* (n = 14) Adultes* (n = 419) RMG**IC 90 % ASC tau (ng*h/ml) C max (ng/ml) C tau (ng/ml) FTC ASC tau (ng*h/ml) TFV ASC tau (ng*h/ml) Adolescents (n = 14) Adultes (n = 419) *Moindres carrés des moyennes géométriques **RMG : rapport des moyennes géométriques Adolescents/Adultes Distribution des ASC et paramètres PK plasmatiques de FTC et TFV chez les adolescents de l’étude et chez les adultes (données historiques) *Moyenne (ET) 94

99 le meilleur …de la CROI 2014 PK, efficacité et tolérance du STR TDF/FTC/EVG/c chez des adolescents (4) Conclusions –Bien que supérieures, les expositions plasmatiques d’EVG, cobi, TFV et FTC chez les adolescents restent proches de celles des données historiques des adultes –Bonne tolérance à S12 (aucun arrêt pour effet indésirable) –A S12, 100 % de CV < 400 c/ml et 64,3 % < 50 c/ml Gaur A, CROI 2014, Abs Visites (semaines) CV moyenne (log 10 c/ml) CD4 médiane (/mm 3 ) CV CD DFGe (ml/min/1,73 m²) 0,6 0,8 1,0 1,2 Créatininémie (mg/dl) DFGe Créatinine sérique Visites (semaines) Evolution des CV et CD4 jusqu’à S12 Evolution des DFGe et créatininémie jusqu’à S12 95

100 le meilleur …de la CROI 2014 Kulkarni R, CROI 2014, Abs. 587 TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV (Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103) en 1 ère ligne - Résistance à S144 (1) Essais randomisés de phase 3, en double aveugle, double placebo Patients VIH+ naïfs d’ARV Taux de prévalence de résistance acquise dans les bras TDF/FTC/EVG/c faible : 2,6 % Objectif : décrire l’évolution longitudinale des génotypes de résistance jusqu’à S144 dans les bras TDF/FTC/EVG/c Détection de la mutation M184V avant les mutations dans l’intégrase Le génotype au 1 er point de CV > 50 c/ml ne détecte que 27 mutations dans la TI et l’intégrase, alors que le génotype, réalisé sur le prélèvement suivant de confirmation, en détecte 51 1 ère CV > 50 c/ml2 ème CV > 50 c/ml INTIIIINTIII Nombre de séquences avec mutations de résistance/nombre de séquences obtenues au temps étudié 14/16 (88 %) 8/14 (57 %) 17/17 (100 %) 15/17 (88 %) 96

101 le meilleur …de la CROI 2014 Patient1 ère CV > 50 c/ml2 ème CV > 50 c/ml SemaineINTIIISemaineINTIII # 35916Sauvage 24M184VQ148R # 42540Sauvage 72M184VE92Q # 50312M184M/ISauvage16K65K/R-M184M/ISauvage # 3328M184VSauvage12M184VSauvage # 10124M184VSauvage32M184VE92Q-Q148Q/R-N155N/H # 66740M184M/VSauvage48M184VE92Q # 01224K65R-M184VE92Q40A62V-K65R-M184VE92Q-H51H/Y-L68V # M184M/I/VT97A132M184VT97A-G163G/R # 47612Non amplifiéT66T/I/A/V16Non amplifié T66T/I-E92E/Q-N155N/H- E157E/Q # 64812M184VE92Q16M184VE92Q # 56224M184VN155H24 (retest)M184VN155H # K65R-M184M/I/VQ148R-G140A/G32A62V-K65R-M184VQ148R-G140C # 54584A62V-K65R-M184VN155H96A62V-K65R-M184VN155H # 18224M184M/IE92Q32M184IE92Q # M184M/VNon amplifié144 (retest)M184M/VNom amplifié # 25732Non amplifié 32 (retest)K65R-M184VE92Q-S153A # 33284M184VNon amplifié84 (retest)M184VN155H # 04132M184VNon amplifié40M184VT66T/I-E92E/Q Kulkarni R, CROI 2014, Abs. 587 TDF/FTC/EVG/c vs TDF/FTC/EFV (Essai 102) ou TDF/FTC + ATV/r (Essai 103) en 1 ère ligne - Résistance à S144 (2) 97

102 le meilleur …de la CROI 2014 Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1 ère ligne : résultats à S96 (1) Essai randomisé international de phase 3, double aveugle, double placebo CV médiane : 4,68 log 10 c/ml (> c/ml = 32 %) ; CD4 < 200/mm 3 = 14 % Critère principal (S48) : proportion de patients avec CV < 50 c/ml (snapshot) : 88 % DTG + ABC/3TC vs 81 % EFV/TDF/FTC (p = 0,03) Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543 S96 S48 * ABC/3TC ou TDF/FTC Naïfs d’ARV HLA-B*5701 négatifs CV > c/ml Clairance créatinine < 50 ml/min Randomisation 1:1 stratifiée sur CV ( c/ml) et CD4 (< / ≥ 200/mm 3 ) DTG placebo + ABC/3TC placebo + EFV/TDF/FTC DTG 50 mg qd + ABC/3TC + EFV/TDF/FTC placebo Phase randomisée DTG + ABC/3TC Phase ouverte J0 EFV/TDF/FTC 98

103 le meilleur …de la CROI 2014 CV < 50 c/ml (snapshot) Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1 ère ligne : résultats à S96 (2) Walmsley S, CROI 2014, Abs DTG + ABC/3TC qdEFV/TDF/FTC qd Différence ajustée à S96 (IC 95 %) : + 8,0 % (+ 2,3 % ; + 13,8 %) ; p = 0,006 DTG : 80 % EFV : 72 % Semaines % 81 % 88 % 99

104 le meilleur …de la CROI 2014 Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1 ère ligne : résultats à S96 (3) Echec virologique (CV confirmée > 50 c/ml à S24 ou au-delà) Génotype/phénotype échantillons J0 et échec ** Polymorphisme E157Q/P sans modification phénotypique Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543 DTG + ABC/3TC (n = 414) EFV/TDF/FTC (n = 419) Echec virologique, n (%)25 (6 %) CV à l’échec confirmé entre 50 et 200 c/ml 80 %68 % Emergence de mutation de résistance INTI01 (K65R) INNTI06 II0**0 100

105 le meilleur …de la CROI 2014 Essai SINGLE : DTG + ABC/3TC vs EFV/TDF/FTC en traitement de 1 ère ligne : résultats à S96 (4) Augmentation médiane créatininémie S96 sous DTG + ABC/3TC : + 0,14 mg/dl Elévation grade 2 à 4 ALAT : DTG + ABC/3TC = 3 % vs TDF/FTC/EFV = 6 % DTG + ABC/3TC (n = 414) EFV/TDF/FTC (n = 419) Liés au traitement184 (44 %)282 (67 %) Survenant chez ≥ 10 % des patients dans au moins un groupe Vertiges7 %33 % Rêves anormaux7 %16 % Nausées11 %12 % Insomnie10 %6 % Rash lié au traitement< 1 %8 % Principaux effets indésirables Walmsley S, CROI 2014, Abs

106 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (1) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Critère principal composite : délai de survenue d’un échec virologique (EV) ou d’un arrêt pour toxicité (ET) de la molécule du bras de randomisation Echec virologique défini comme CV > c/ml à S16 ou > 200 c/ml à partir de S24 Equivalence retenue si l’intervalle de confiance 97,5 % de la différence d’incidence cumulée sur 96 semaines est compris entre - 10 % et + 10 % patients éligibles inclus : 34 % blancs non hispaniques, 42 % noirs non hispaniques, 22 % hispaniques, 24 % femmes, moyenne d’âge : 37 ans patients VIH+ naïfs d’ARV CV > c/ml ATV 300 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd Randomisation 1:1:1 Stratification CV ( c/ml) S96 DRV 800 mg qd + RTV 100 mg qd + TDF/FTC qd RAL 400 mg bid + TDF/FTC qd 102

107 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (2) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 ATV/r (n = 605) DRV/r (n = 601) RAL (n = 603) Total (n = 1 809) CV Médiane (IQR) (log 10 c/ml) 4,6 (4,1-5,2) 4,6 (4,1-5,1) 4,7 (4,1-5,1) 4,6 (4,1-5,1) < c/ml68 %72 %68 %70 % – c/ml25 %22 %24 %23 % > c/ml 7 % 6 % 8 % 7 % CD4 Médiane (IQR) (/mm³) 309 ( ) 310 ( ) 304 ( ) 308 ( ) < 200/mm 3 29 % 31 %30 % Devenir des patients Patients ayant complété les 96 semaines 556 (92 %) 546 (91 %) 560 (93 %) (92 %) Arrêt du bras de randomisation pour toxicité 95 (16 %) 32 (5 %) 8 (1 %) 105 (7 %) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients 103

108 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (3) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Incidence cumulée des échecs virologiques ATV/r DRV/r RAL 1,00 0,75 0,50 0,25 0, Semaines Différence de l’incidence cumulée à S96 (IC 97,5 %) ATV/r vs RAL 3,4 % (-0,7 % ; 7,4 %) DRV/r vs RAL 5,6 % (1,3 % ; 9,9 %) ATV/r vs DRV/r -2,2 % (-6,7 % ; 2,3 %) 104

109 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (4) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Echecs virologiques : données de résistance *Génotype interprété avec Algorithme Stanford V échecs d’amplification 75 génotypes* : 9 avec résistances (1,5% des patients ATV/r) 5 M184V isolées 1 M184V + K70N 2 T69D/T215A/I/T 1 mutation intégrase RAL échecs d’amplification 99 génotypes* : 4 avec résistances (0,7 % des patients DRV/r) 3 M184V isolées 1 mutation intégrase ATV/r DRV/r 295 échecs virologiques (16 %) 1 donnée à l’inclusion manquante patients inclus échecs d’amplification 65 génotypes* : 18 avec résistances (3 % des patients RAL) 7 M184V isolées 7 M184V + mutation intégrase 3 M184V + K65R + intégrase 1 mutation intégrase isolée 105

110 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (5) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Incidence cumulée des échecs pour intolérance En faveur RAL En faveur DRV/r 1,00 0,75 0,50 0,25 0, ATV/r DRV/r RAL Différence de l’incidence cumulée à S96 (IC 97,5 %) ATV/r vs RAL 13 % (9,4 % ; 16 %) DRV/r vs RAL 3,6 % (1,4 % ; 5,8 %) ATV/r vs DRV/r 9,2 % (5,5 % ; 13 %) Semaines 16 % 5 % 1 % 106

111 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (6) Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Echecs pour intolérance Toxicités avec arrêt dans le bras de randomisation* ATV/r (n = 605) DRV/r (n = 601) RAL (n = 603) Toutes toxicités avec arrêt du bras initial95 (15,7 %)32 (5,3 %)8 (1,3 %) Toxicité gastro-intestinale25142 Ictère/hyperbilirubinémie4700 Autres toxicités hépatiques451 Toxicité cutanée752 Toxicité métabolique620 Toxicité rénale (lithiases)400 Anomalie bilan biochimique (sauf foie) ou hématologique 020 Autres toxicités243 * Autorisation de switch si toxicité 107

112 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (7) 1,00 0,75 0,50 0,25 0, ATV/r DRV/r RAL Différence de l’incidence cumulée à S96 (IC 97,5 %) ATV/r vs RAL 15 % (10 % ; 20 %) DRV/r vs RAL 7,5 % (3,2 % ; 12 %) ATV/r vs DRV/r 7,5 % (2,3 % ; 13 %) Semaines En faveur RAL En faveur DRV/r En faveur RAL Incidence cumulée des échecs virologiques ou pour intolérance 108

113 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (8) Gain de CD4 à S96 : ATV/r : 284/mm 3 ; DRV/r : 256/mm 3 ; RAL : 288/mm 3 Landovitz RJ, CROI 2014, Abs. 85 Proportion des patients avec CV < 50 c/ml ITT, sans tenir compte d’un changement de traitement ITT, arrêt ARV du bras = échec (snapshot) ATV/r83 %90 %88 %90 % DRV/r83 %88 %89 %90 % RAL90 %92 %94 % ATV/r70 %73 %63 %62 % DRV/r77 % 73 %71 % RAL84 %83 %80 %76 % 109

114 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (9) Ofotokun I, CROI 2014, Abs. 746 Evolution des lipides Semaines (mg/dl) LDL-c à jeun p < 0, Semaines TG à jeun (mg/dl) p < 0, ,0 10 HDL-c à jeun Semaines 7,5 2,5 (mg/dl) p > 0,05 ATV/r DRV/r RAL 110

115 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (10) Brown T, CROI 2014, Abs. 779LB Evolution moyenne (%) de la DMO sur 96 semaines -3,9 -3,4 -3,7 -2, ATV/r vs DRV/rIP/r vs RAL Col fémoral p = 0,36p = 0,005 -4,0 -3,8 -3,6 -1, ATV/r vs DRV/rIP/r vs RAL Rachis lombaire p = 0,42p < 0,001 -2,9 -1,7 -1, ATV/r vs RAL vs DRV/r Corps total p = 0,004 p = 0,72 p = 0,001 ATV/r DRV/r RAL IP/r groupés 111

116 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG A5257 : ATV/r vs DRV/r vs RAL (+ TDF/FTC) en première ligne (11) Conclusions –Efficacité virologique : ATV/r, DRV/r et RAL équivalents –Echecs virologiques avec résistance rares mais plus fréquents avec RAL –Tolérance moins bonne pour ATV/r –Efficacité virologique et tolérance combinées : RAL supérieur à DRV/r et à ATV/r, et DRV/r supérieur à ATV/r –Augmentation similaire de LDL-c et TG avec les 2 IP/r, pas d’augmentation avec RAL –DMO : moins de diminution avec RAL qu’avec les 2 IP/r au niveau du col fémoral et du rachis lombaire Landovitz RJ, CROI 2014, Abs

117 le meilleur …de la CROI 2014 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (1) Essai de phase 3, randomisé, en ouvert, multicentrique (15 pays européens) DRV/r 800/100 mg qd + TDF/FTC qd DRV/r 800/100 mg qd + RAL 400 mg bid Minimum S96 Randomisation 1:1 stratifiée par pays et sous-étude immuno-virologique VIH+, naïfs d’ARV ≥ 18 ans CV > c/ml CD4 ≤ 500/mm 3 AgHBs négatif Pas de mutations majeures de résistance (IAS-USA) Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB Essai de non-infériorité : marge de la différence < 9 % pour le taux d’échec de RAL + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r à S96 (estimé par méthodes de Kaplan-Meier) en intention de traiter 113

118 le meilleur …de la CROI 2014 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (2) Critère de jugement principal : délai de survenue de la 1 ère de l’une des situations d’échec suivantes : –Virologiques V1. modification du traitement avant S32 pour réponse virologique insuffisante (baisse CV < 1 log 10 c/ml à S18* ou CV ≥ 400 c/ml à S24*) V2. CV ≥ 50 c/ml à S32* V3. CV ≥ 50 c/ml après S32* –Cliniques C1. décès C2. événement sida** C3. événement grave non sida** Suivi de tous les patients jusqu’à la visite S96 du dernier patient, événements pris en compte jusqu’à la fin du suivi Principaux critères secondaires : tolérance, modifications CD4 et CV, résistance * Tous critères d’échec virologique confirmés sur 2 prélèvements consécutifs ** Confirmés par le Comité de Revue des Evénements Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB 114

119 le meilleur …de la CROI 2014 RAL + DRV/r (n = 401) TDF/FTC + DRV/r (n = 404) SexeHomme88 %89 % AgeAns, médiane3739 Groupe ethniqueCaucasien82 % Noir13 %12 % Asiatique2 % Autre2 %4 % Stade clinique CDCB12 %13 % C5 % CVlog 10 c/ml, médiane4,784,75 > c/ml36 %32 % > c/ml6 %5 % CD4/mm 3, médiane < 200/mm 3 15 %16 % Co-infection VHCSérologie positive4 % Réalisent la visite de S96n = 363 (90,5 %)n = 382 (94,6 %) Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients 115 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (3)

120 le meilleur …de la CROI 2014 Critère principal : échec viro/clinique * Confirmé sur un second prélèvement Proportion estimée survenue critère principal à S96 RAL : 17,4 % vs TDF/FTC : 13,7 % Différence ajustée : 3,7 % (IC 95 % : - 1,1 ; 8,6 %) Probabilité survenue critère principal RAL + DRV/r (n = 401) TDF/FTC + DRV/r (n = 404) Echec76 (19 %)61 (15 %) V1. Modification traitement pour réponse insuffisante Baisse CV < 1 log 10 c/ml à S18 10 CV ≥ 400 c/ml à S2410 V2. CV ≥ 50 c/ml à S32*2728 V3. CV ≥ 50 c/ml après S32*3222 C1. Décès31 C2. Sida53 C3. Evénement grave non sida77 Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (4) 116

121 le meilleur …de la CROI 2014 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (5) Proportion estimée survenue critère principal à S96 RAL : 15,4 % vs TDF/FTC : 11,8 % Différence ajustée : 3,6 % (IC 95 % : - 0,8 ; 8,1%) Analyse secondaire : délai échec = survenue critère principal ou arrêt du traitement quelle qu’en soit la raison Proportion estimée survenue échec à S96 RAL : 22,8 % vs TDF/FTC : 19,5 % Différence ajustée : 3,3 % (IC 95 % : - 1,9 ; 8,4 %) Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB Analyse de sensibilité : délai échec virologique, mesuré sur les composants virologiques du critère principal 117

122 le meilleur …de la CROI 2014 CV < 50 c/ml (% parmi patients avec données disponibles) RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r Semaines 89 % 91 % 93 % 89 % n Modification moyenne (IC 95 %) depuis J0 des CD4/mm 3 S48S96 RAL + DRV/r+ 197(184, 210)+ 267(250, 285) TDF/FTC + DRV/r+ 193(180, 206)+ 266(249, 283) Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (6) 118

123 le meilleur …de la CROI 2014 Analyse principale : RAL + DRV/r est non inférieur à TDF/FTC + DRV/r 17,4 % 7 % 36 % 39,0 % 13,6 % 13,7 % 7 % 27 % 21,3 % 12,2 % RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r Différence ajustée dans la proportion estimée (IC 95 %) RAL – TDF/FTC * Test d’homogénéité p = 0,09* p = 0,02* Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB Echec à S96 (critère principal) selon CV et CD Ensemble < c/ml > c/ml < 200/mm 3 > 200/mm 3 CV inclusion CD4 inclusion ,18,6 -3,93,5 -0,0519,3 4,730,8 -3,46,3 n 119 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (7)

124 le meilleur …de la CROI 2014 * 1 patient supplémentaire avec T97A RAL + DRV/r (n = 401) TDF/FTC + DRV/r (n = 404) Echec virologique (EV) (définition critère principal), n 6652 EV avec critère pour génotype (CV > 500 c/ml à partir de S32), n 339 Valeur unique non confirmée de CV > 500 c/ml à partir de S32 (critère pour génotype), n 36 Génotype réalisé, n28/3613/15 Mutation majeure de résistance, n60 INTI1 (K65R)0 IP00 II5 (N155H)*- Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB Echecs virologiques et données de résistance 120 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (8)

125 le meilleur …de la CROI 2014 Evénements indésirables RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r p EIG, n 89 (73 pts)75 (61 pts) Type Fatal, n4*1** Menaçant pronostic vital, n8***4**** Hospitalisation, n6760 Autre, n10 Incidence (/100 patient-années)10,28,3 0,17 Incidence (/100 patient-années) EI grade 42,11,0 0,09 EI grade 3 ou 49,67,4 0,16 EI grade 3 ou 4 conduisant à l’arrêt du traitement1,00,6 0,53 EI tous grades conduisant à l’arrêt du traitement4,2 0,84 * Lymphome de Burkitt, DRESS syndrome, mélanome, tentative suicide ; ** overdose morphine *** élévation CK (n = 5), hépatite, Hodgkin, pancréatite; **** élévation CK (n = 2), infarctus du myocarde, élévation  GT Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (9) 121

126 le meilleur …de la CROI 2014 Modification moyenne lipides à jeun entre J0 et S96 (mmol/l) Toxicité grade 3-4 à S96 6, ,0 % CK RAL (n = 401) TDF/FTC (n = 404) ALAT 3,0 1,0 0,9 0,5 0,0 0,4 0,5 LDL-cRapport chol Total : HDL-c Cholestérol total 2 1,5 1 0,5 p < 0,001 HDL-c p = 0,02 0,2 p < 0,001p = 0,7 Triglycérides p = 0,49 0,3 0,2 0 0,1 Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (10) 122

127 le meilleur …de la CROI 2014 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (11) Pas d’élévation de créatinine de grade ≥ Semaines RAL + DRV/r TDF/FTC + DRV/r - 3,8 + 0,9 p = 0,02 Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB Clairance créatinine (GFRe, ml/min [Cockroft-Gault]) Modification moyenne (IC 95 %) 123

128 le meilleur …de la CROI 2014 Essai NEAT001/ANRS143 : DRV/r + (RAL ou TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement (12) En résumé –Globalement, RAL + DRV/r est non-inférieur à TDF/FTC + DRV/r, en termes d’efficacité virologique et clinique, à S96, en 1 ère ligne de traitement ARV –Dans le sous-groupe des patients avec CD4 < 200/mm 3, RAL + DRV/r est inférieur à TDF/FTC + DRV/r –Pas de différence en termes d’incidence d’effets indésirables Conclusion RAL + DRV/r représente une alternative à TDF/FTC + DRV/r en 1 ère ligne de traitement, en particulier chez les patients avec CD4 > 200/mm 3 Raffi F, CROI 2014, Abs. 84LB 124

129 le meilleur …de la CROI IV. Traitement ARV Traitements chez les patients en suppression virologique IV. Traitement ARV Traitements chez les patients en suppression virologique

130 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (1) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB 433 patients VIH+ –sous TDF/FTC + IP/r avec CV < 50 c/ml depuis au moins 6 mois –en 1 er ou 2 ème régime ARV –sans historique d’échec virologique et sans résistance à TDF ou FTC dans historique génotypique –DFGe CG > 70 ml/min TDF/FTC/EVG/c (Stribild ® ) 2:1 (n = 140) TDF/FTC + IP/r (n = 293) S96S48 Evaluation principale Essai international, randomisé, ouvert Critère principal : proportion de patients avec maintien d’une CV < 50 c/ml à S48 Analyse FDA snapshot, borne de non infériorité : 12 % Si la non infériorité est établie, un test de supériorité est prévu dans le protocole Questionnaires de qualité de vie et symptômes Analyse génotypique pour les patients avec un rebond (2 visites consécutives avec CV > 50 c/ml et la seconde > 400 c/ml ou une seule CV > 400 c/ml à S48 ou à dernière visite) 126

131 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (2) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB Données initiales et situation à la visite à S48 Patients randomisés et traités (n = 433) Poursuite par TDF/FTC + IP/r (n = 140) Simplification par TDF/FTC/EVG/c (n = 293) 81 % poursuite (n = 114) 19 % arrêts (n = 26) Violation protocole 9 Retrait consentement 6 Effets indésirables 6 Perdus de vue 2 Grossesse 2 Décision investigateur 0 Non observance 0 Défaut d’efficacité 0 9 % arrêts (n = 25) 91 % poursuite (n = 268) Violation protocole 4 Retrait consentement 8 Effets indésirables 2 Perdus de vue 5 Grossesse 1 Décision investigateur 3 Non observance 3 Défaut d’efficacité 0 Raison des patients pour participer : – 86 % désir de simplification – 12 % interrogation sur les effets indésirables à long terme du traitement en cours Hommes : 86 %, blancs : 81 % Age médian : 40 ans, > 50 ans : 18 % Durée médiane ARV : 3 ans Sous 1 ère ligne ARV : 79 % IP en cours : ATV : 40 %, DRV : 40 %, LPV : 17 % Moyenne CD4 à J0 : 604 vs

132 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (3) Critère principal : % CV < 50 c/ml à S48 (ITT, snapshot)* Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB Différence (IC 95 %) 12 % 0,413,7 En faveur TDF/FTC + IP/r 6,7 En faveur TDF/FTC/EVG/c % Inclusion (moyenne)Evolution à S48 (moyenne) TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + IP/r * 4 patients ont été exclus de l’analyse ITT : 3 patients ayant des mutations dans historique génotypique (bras TDF/FTC/EVG/c) et 1 patient n’étant pas sous IP/r mais TDF/FTC/EFV à la randomisation (bras TDF/FTC + IP/r) 94 % < 1 % 6 % 87 % 1 % 12 % Succès virologique à S48 Echec virologique à S48 Pas de données virologiques à S48 TDF/FTC/EVG/c (n = 290) TDF/FTC + IP/r (n = 139) Résistance : aucun sujet de chaque bras n’a rempli le critère pour l’analyse génotypique  aucune résistance mise en évidence Evolution des CD4 (/mm 3 ) 128

133 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (4) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB Situation virologique à S48 TDF/FTC/EVG/c (n = 290) a TDF/FTC + IP/r (n = 139) b Succès virologique à S48 CV < 50 c/ml 272 (93,8 %)121 (87,1 %) Echec virologique à S482 (0,7 %)2 (1,4 %) CV > 50 c/ml c 21 Arrêt des molécules dû à défaut d’efficacité00 Arrêt des molécules dû à d’autres raisons d 01 Absence de données virologiques à S4816 (5,5 %)16 (11,5 %) Arrêt des molécules dû à des effets indésirables5 (1,7%)2 (1,4 %) Arrêt des molécules dû à d’autres raisons et avec dernière CV disponible < 50 c/ml 11 (3,8 %)14 (10,1 %) Données manquantes à visite S48 mais sous molécules de l’étude 00 a.3 patients retirés de l’analyse ITT car mutations prohibées retrouvées dans l’historique génotypique (M184V, n = 2 ; M41L + L210W + T215Y, n = 1) b.1 patient retiré de l’analyse ITT car sous TDF/FTC/EFV à l’inclusion c.2 patients (1 dans chaque bras) ne prenaient pas le traitement et 1 patient du bras TDF/FTC/EVG/c avait CV < 400 c/ml d.Violation du protocole, retrait de consentement, perdu de vue, grossesse, décision investigateur, non observance 129

134 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (5) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB Succès virologique selon sous-groupes Succès virologique (%) ème ligne 2 ème ligne Lopinavir Darunavir Atazanavir Non-blanc Blanc Femme Homme Age > 40 ans Age < 40 ans Tous Différence (%, IC 95 %)) En faveur TDF/FTC + IP/rEn faveur TDF/FTC/EVG/c # / Total # 272 / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + IP/r 130

135 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (6) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB Evénements indésirables TDF/FTC/EVG/c (n = 293) TDF/FTC + IP/r (n = 140) Tous événements indésirables79 %74 % Grade 3 ou 44 %8 % EI avec fréquence > 5 % Rhinopharyngite12 %10 % Infection voies aériennes supérieures8 %4 % Diarrhée7 %8 % Nausée7 %3 % Céphalées6 % Lombalgies5 %1 % Anxiété6 %4 % Toux5 %3 % Dépression4 %6 % Insomnie3 %5 % EI conduisant à arrêt des molécules de l’étude2 % (n = 6) a 3 % (n = 4) b a Nausée/myalgie/céphalées (1 cas) ; dépression majeure/TS (1) ; baisse acuité visuelle (1) ; maladie de Hodgkin (1) b Troubles bipolaires (1 cas) ; diarrhée (1) ; cancer bronchique métastasé avec décès (1) ; baisse isolée DFGe (1) 131

136 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (7) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB Anomalies biologiques de grade 3 ou 4 TDF/FTC/EVG/c (n = 293) TDF/FTC + IP/r (n = 140) Anomalies biologiques de grade 3 ou 4 de fréquence > 2 % 14 %23 %  GT (> 5 x LSN) 3 %1 % ALT (> 5 x LSN)2 %6 % Créatine kinase (≥ 10 LSN)2 %< 1 % Hématurie2 %1 % Bilirubine totale (> 2,5 x LSN)012 % * * Correspondant à 17 patients sous ATV/r 132

137 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (8) Aucun cas observé de tubulopathie rénale proximale Une élévation isolée de la créatinémie avec arrêt du TDF dans le bras TDF/FTC + IP/r Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB Evolution sur 48 semaines de la créatininémie et de la clairance de la créatinine Créatininémie (évolution médiane, IQR) Clairance de la créatinine (évolution médiane, IQR) Semaines 0,4 -7, BL (ml/min) 133

138 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (9) Dans les sous-groupes de patients sous ATV/r et DRV/r des différences significatives sont observées pour : Triglycérides pour ATV/r : - 12 (TDF/FTC/EVG/c) vs + 15 mg/dl (p = 0,01) HDL-c pour DRV/r : + 3 (TDF/FTC/EVG/c) vs 0 mg/dl (p = 0,03) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB Evolution des lipides (à jeun) entre inclusion et S48 Chol-T LDL-c TGHDL-c TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + IP/r Tous patientsPatients sous LPV/r au screening Valeurs médianes à J0 (mg/dl) p = 0,86p = 0,81p = 0,001p = 0, (mg/dl) Chol-T LDL-c TGHDL-c p = 0,002p = 0,16 p = 0,003 p = 0, (mg/dl) 134

139 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-PI : simplification par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + IP/r Résultats à S48 (10) Arribas J, CROI 2014, Abs. 551LB Questionnaires patients Symptômes (% de sujets rapportant le symptôme) Ballonnements/météorismeDiarrhée 42 % 44 % 33 % 38 % 33 % 41 % 46 % 30 % p < 0, J0 TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + IP/r S48J0 S48 J0 S48J0 S48 p < 0,04 135

140 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (1) Essai international, randomisé, ouvert Critère principal : proportion de patients avec maintien d’une CV < 50 c/ml à S48 Analyse FDA snapshot, borne de non infériorité : 12 % Si la non infériorité est établie, un test de supériorité est prévu dans le protocole Questionnaires de qualité de vie et symptômes Analyse génotypique pour les patients avec rebond (2 visites consécutives avec CV > 50 c/ml et la seconde > 400 c/ml ou une seule CV > 400 c/ml à S48 ou à dernière visite) Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB 434 patients VIH+ –sous TDF/FTC + INNTI avec CV < 50 c/ml depuis au moins 6 mois –en 1 er ou 2 ème régime ARV –sans historique d’échec virologique et sans résistance à TDF ou FTC dans historique génotypique –DFGe CG > 70 ml/min TDF/FTC/EVG/c (Stribild ® ) 2:1 (n = 143) TDF/FTC + INNTI (n = 291) S96S48 Evaluation principale 136

141 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (2) Données initiales et situation à la visite à S48 Patients randomisés et traités (n = 434) Poursuite par TDF/FTC + INNTI (n = 143) Simplification par TDF/FTC/EVG/c (n = 291) 87 % poursuite (n = 125) 13 % arrêts (n = 18) Retrait consentement 9 Effets indésirables 6 Violation protocole 4 Décision investigateur 2 Perdu de vue 1 Grossesse 0 Non observance 0 Défaut d’efficacité 0 8 % arrêts (n = 22) 92 % poursuite (n = 269) Retrait consentement 13 Effets indésirables 1 Violation protocole 1 Décision investigateur 1 Perdu de vue 2 Grossesse 0 Non observance 0 Défaut d’efficacité 0 Raison pour participer : – 48 % désir de simplification ou changement – 20 % interrogation sur les effets indésirables à long terme du traitement en cours – 19 % problèmes avec le traitement en cours Hommes : 93 %, blancs : 78 % > 50 ans : 22 % Durée médiane ARV : 3 ans Sous 1 ère ligne ARV : 91 % INNTI en cours : EFV : 78 %, NVP : 17 %, RPV : 4 %, ETR < 1 % Moyenne CD4 à J0 : 586 vs 593 Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB 137

142 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (3) Critère principal : % CV < 50 c/ml à S48 (ITT, snapshot)* Inclusion (moyenne)Evolution à S48 (moyenne) TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + INNTI Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB 12 % -0,512,0 5, % Différence (IC 95 %) En faveur TDF/FTC + INNTI En faveur TDF/FTC/EVG/c 93 % 1 % 6 % 88 % < 1 % 11 % Succès virologique à S48 Echec virologique à S48 Pas de données virologiques à S48 TDF/FTC/EVG/c (n = 290) TDF/FTC + INNTI (n = 143) Résistance : un patient de chaque bras a rempli le critère pour analyse génotypique  aucune résistance mise en évidence Evolution des CD4 (/mm 3 ) 138

143 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (4) Situation virologique à S48 TDF/FTC/EVG/c (n = 290) a TDF/FTC + INNTI (n = 143) Succès virologique à S48 CV < 50 c/ml 271 (93,4 %)126 (88,1 %) Echec virologique à S483 (1,0 %)1 (0,7 %) CV > 50 c/ml b 21 Arrêt des molécules dû à défaut d’efficacité00 Arrêt des molécules dû à d’autres raisons c 10 Absence de données virologiques à S4816 (5,5 %)16 (11,2 %) Arrêt des molécules dû à des effets indésirables51 Arrêt des molécules dû à d’autres raisons et avec dernière CV disponible < 50 c/ml d 11 (3,8 %)13 (9,1 %) Données manquantes à visite S48 mais sous molécules de l’étude 02 a.1 patient retiré de l’analyse ITT car mutation M184V prohibée retrouvée dans l’historique génotypique b.1 patient dans bras TDF/FTC/EVG/c avec une CV à l’échec entre 50 et 400 c/ml puis redevenant 400 c/ml à l’échec a été analysé pour résistance, les 2 étant ultérieurement contrôlé sans changement de traitement c.1 patient dans bras TDF/FTC/EVG/c avec une CV entre 50 et 400 c/ml à l’arrêt. d.Violation du protocole, retrait de consentement, perdu de vue, grossesse, décision investigateur, non observance Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB 139

144 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (5) Succès virologique selon sous-groupes Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB Succès virologique (%) 3 ème ligne 2 ème ligne Non efavirenz Efavirenz Non-blanc Blanc Femme Homme Age > 40 ans Age < 40 ans Tous TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + INNTI En faveur TDF/FTC + INNTIEn faveur TDF/FTC/EVG/c Différence (%, IC 95 %) # / Total # 271 / / / / / / / / / 23 7 / / / / / / / / / / / / /

145 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (6) Evénements indésirables TDF/FTC/EVG/c (n = 291) TDF/FTC + INNTI (n = 143) Tous événements indésirables81 %75 % Grade 3 ou 47 %6 % EI avec fréquence > 5 % Infection voies aériennes supérieures10 %7 % Céphalées10 %3 % Rhinopharyngite9 %10 % Diarrhée8 %5 % Nausée8 %3 % Toux7 %2 % Insomnie6 %5 % Fatigue5 %1 % Arthralgies5 %3% EI conduisant à arrêt des molécules de l’étude2 % (n = 6) a 1 % (n = 1) b a Arthalgie, paresthésies (1), suicide (1), prurigo (1), dysgueusie (1), augmentation de la créatininémie sans hypophosphatémie, glycosurie, ou protéinurie, associée à infarctus du myocarde et usage cocaïne (1), syndrome de Fanconi acquis (1) b Altération de l’humeur Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB 141

146 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (7) Anomalies biologiques de grade 3 ou 4 TDF/FTC/EVG/c (n = 291) TDF/FTC + INNTI (n = 143) Anomalies biologiques de grade 3 ou 4 de fréquence > 2 % 10 %14 %  GT (> 5 x LSN) < 1 %2 % ASAT (> 5 x LSN)< 1 %2 % Créatine kinase (≥ 10 LSN)4 %6 % Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB Evolution des lipides (à jeun) entre inclusion et S48 dans sous groupe EFV TC LDL TG HDL p = 0,010p = 0,001p = 0,48 p = 0, Valeurs médianes à J0 (mg/dl) (mg/dl) TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC + EFV 142

147 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (8) Dans le bras TDF/FTC/EVG/c, 2 arrêts pour toxicité rénale : –1 cas de tubulopathie rénale proximale avec des signes existants à J0 et résolution à l’arrêt –1 cas d’élévation isolée de la créatininémie Evolution sur 48 semaines de la créatininémie et de la clairance de la créatinine Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB Clairance de la créatinine (évolution médiane, IQR) (ml/min) -0,2 -11,6 S12S24S36S J0 143

148 le meilleur …de la CROI 2014 Essai STRATEGY-NNRTI : switch par TDF/FTC/EVG/c d’une trithérapie par TDF/FTC + INNTI Résultats à S48 (9) Questionnaires patients Symptômes (% de sujets rapportant le symptôme) Pozniak A, CROI 2014, Abs. 553LB 144

149 le meilleur …de la CROI 2014 Essai PIVOT : résultats à long terme d'un essai de switch vers monothérapie d'IP/r (1) Essai randomisé ouvert conduit dans 43 centres du Royaume Uni Paton N, CROI 2014, Abs. 550LB * Reprise des INTI si CV > 50 c/ml, retour définitif à la trithérapie si échec virologique confirmé (CV > 50 c/ml x 3), toxicité ou souhait du patient ** Retour temporaire à la trithérapie pour grossesse/allaitement ou gestion d'une interaction médicamenteuse pendant une courte durée *** DRV/r : 80 % ; LPV/r : 14 %, autres : 7% Critères de jugement –Principal : perte d'options thérapeutiques, définie par l'apparition d'une nouvelle résistance de niveau intermédiaire ou haute à au moins 1 ARV auquel le virus était sensible à l’inclusion –Secondaire : survenue de complications graves de la maladie Analyses en ITT, hypothèse de non-infériorité, marge inférieure 10 % Trithérapie Monothérapie IP/r (n = 296) Choix de l’IP laissé au prescripteur *** Poursuite trithérapie (n = 291) Sous trithérapie (avec INNTI ou IP) CV 24 sem. CD4 > 100/mm 3 Suivi 5 ans Médiane 44 mois Randomisation 1:1 *** 145

150 le meilleur …de la CROI 2014 Essai PIVOT : résultats à long terme d'un essai de switch vers monothérapie d'IP/r (2) Paton N, CROI 2014, Abs. 550LB Caractéristiques des patients et résultats entre l’inclusion et la fin du suivi Trithérapie (n = 291) Monothérapie IP/r (n = 296) Différence Tri – Mono IP/r (IC 95 %) p HSH60 % Blanc 71 %66 % Femme22 %25 % Sérologie VHC+7 (2 %)14 (5 %) CD4 J0512 ( )516 ( ) CD4 nadir181 (90-258)170 (80-239) Années depuis début ARV3,9 (2,0-6,4)4,2 (2,4-6,9) Nb ARV reçus en tout5 (3-6)4 (3-6) IP ou INNTI à J0 IP INNTI 134 (46 %) 127 (54 %) 139 (47 %) 155 (53 %) Rebond CV > 50 c/ml, confirmé, n (%)8 (3,2 %)95 (35,0 %) 31,8 % (24,6 à 39,0 %) < 0,001 Perte d'options thérapeutiques à M36, n (%)2 (0,7 %)6 (2,1 %)1,4 (-0,4 à 3,4 %)0,15 Perte d'options thérapeutiques fin d'essai, n (%)4 (1,8 %)6 (2,1 %)0,2 % (-2,5 à 2,6 %)0,85 Evolution CD4/mm 3, moyenne (ET)+91 (9)+108 (9)+17 (-10 à +43)0,21 Evénements indésirables grade 3/4 %55 %46 %-8,4 % (-16,4 à 0,3 %)0,043 Evolution fonction neuro-cognitives (NPZ-5), moyenne (ET) +0,51 (0,04)+0,50 (0,04)-0,01 (-0,11 à + 0,09)0,86 Cout des ARV (£), moyenne

151 le meilleur …de la CROI IV. Traitement ARV Traitements chez les patients en échec IV. Traitement ARV Traitements chez les patients en échec

152 le meilleur …de la CROI 2014 Essai 2 Lady : comparaison de 3 trithérapies de 2 ème ligne avec IP/r en Afrique (1) Essai ANRS randomisé, ouvert, de non infériorité réalisé dans 3 villes (Yaoundé, Bobo Dioualasso, Dakar) Koulla-Shiro S, CROI 2014, Abs. 541LB Critère principal : % CV < 50 c/ml à S48 (analyse en ITT-FDA snapshot et per protocole) 451 patients randomisés et analysés –Age médian : 38 ans, femmes : 72 % –Durée médiane de traitement ARV : 49 mois (IQR : 33-69) –CD4 médiane : 183/mm 3 (IQR : ) –CV médiane : 4,5 log 10 c/ml (IQR : 4-5,1) Adultes VIH-1 groupe M En échec de 1 ère ligne d’ARV avec INNTI (CV > c/ml après au moins 6 mois de traitement et un mois de soutien à l’observance) Hors traitement tuberculose ou événement SIDA grave Bras A : TDF/FTC qd + LPV/r bid Randomisation 1:1:1 Stratification CV ( c/ml) S48 Bras B : ABC qd + ddI qd + LPV/r bid Bras C : TDF/FTC qd + DRV/r 800/100 mg qd 148

153 le meilleur …de la CROI 2014 Essai 2 Lady : comparaison de 3 trithérapies de 2 ème ligne avec IP/r en Afrique (2) Koulla-Shiro S, CROI 2014, Abs. 541LB Données viro-immunologiques à l’inclusion TDF/FTC + LPV/r (n = 152) ABC + ddI + LPV/r (n = 145) TDF/FTC + DRV/r (n = 154) Total (n = 451) CV médiane (IQR) log 10 c/ml4,4 (4,0-5,0)4,6 (4,1-5,1)4,5 (4,0-5,1) CV ≥ c/ml24 %29 % 27 % CD4 médiane (IQR)/mm (92-318)195 ( )153 (81-261)183 (87-290) Résistance génotypique vis-à-vis des molécules de la 2 ème ligne (analyse rétrospective, algorithme Stanford) Résistance vis-à-vis d’au moins une molécule de 2 ème ligne reçue 147 (98 %)30 (21 %)148 (97 %)325 (73 %) FTC seulement135NA128- FTC + TDF12NA20- ABC seulementNA3 - ddI seulementNA7 - ABC + ddINA20NA- 149

154 le meilleur …de la CROI 2014 Essai 2 Lady : comparaison de 3 trithérapies de 2 ème ligne avec IP/r en Afrique (3) Koulla-Shiro S, CROI 2014, Abs. 541LB % avec CV < 50 c/ml (ITT)% avec CV < 200 c/ml et < c/ml (ITT) % avec CV c/ml (per protocole) Facteurs indépendants (analyse multivariée) de succès virologique : –CV J0 < c/ml –Observance > 95 % Gain de CD4 non différent significativement entre les 3 bras : médiane + 127/mm 3 Pas de différence pour les décès (1,3 %), les événements indésirables sévères (13 %) et la survenue d’événements sida (16 %) Semaines A : TDF/FTC + LPV/r (n = 152) : 69,1 % B : ABC + ddl + LPV/r (n = 145) : 63,4 % B : TDF/FTC + DRV/r (n = 154) : 62,2 % Semaines A : CV < 200 c/ml : 85,5 % B : CV < 200 c/ml : 81,4 % C : CV < 200 c/ml : 82,5 % A : CV < c/ml : 93,4 % B : CV < c/ml : 89,0 % C : CV < c/ml : 90,3 % Semaines A : CV J0 < B : CV J0 < C : CV J0 < A : CV J0 > B : CV J0 > C : CV J0 >

155 le meilleur …de la CROI 2014 Echecs virologiques après une 1 ère ligne d’IP/r ou INNTI : fréquence, résistance et réponse à la 2 ème ligne analysées dans ACTG 5202 Essai ACTG 5202 –1 857 sujets randomisés (FTC/TDF vs ABC/3TC et EFV vs ATV/r) –Suivi et analyse des 269 sujets qui ont présenté un échec virologique Proportion des échecs selon le traitement en cours –IP/r48,9 % –INNTI34,9 % –Pas de traitement15,2 % Fréquence des mutations de résistance selon le traitement en cours –IP/r15,8 % –INNTI77,2 % –Pas de traitement41,5 % Taux de succès virologique à S24 de la 2 ème ligne selon le traitement initial –IP/r55/85 (64,7 %) –INNTI 42/56 (75,0 %) Ard KL, CROI 2014, Abs. 569 p (ajusté) = 0,6 151

156 le meilleur …de la CROI 2014 PtJ0M3M6 ARVRésistance INIGSS CV (c/ml) CD4 (/mm 3 ) CV (c/ml) CD4 (/mm 3 ) CV (c/ml) CD4 (/mm 3 ) # 1ZDV/3TC/DRV/r/FosN155H # 2TDF/FTC/LPV/SQV/rT97A-Y143C/G < 40181< 40nd # 3 ZDV/ABC/3TC/DRV/SQ V/r/Fos T97A-Y143H/R- E157Q < 40132<40140 # 4ZDV/3TC/DRV/r/FosV72I-N155H # 5DRV/r/MVC/FosT97A-Y143G < 40157< # 63TC/DRV/r/MVC/FosE92Q-N155H-E157Q # 7ZDV/3TC/DRV/r/MVCG140S-Q148R # 8DRV/SQV/rV72I-T97A-Y143R < 40157< # 9DRV/r/MVCE92Q-N155H < # 10ABC/DRV/rV72I-T97A-Y143R280077< 40109nd # 11TDF/ddI/DRV/rS147G nd4 795nd # 12ABC/3TC/DRV/rNon amplifié nd # 13TDF/FTC/DRV/rG140S-Q148K nd Descamps D, CROI 2014, Abs. 572 Dolutégravir chez les patients VIH-2 en échec virologique de raltégravir (1) Etude chez 13 patients VIH-2 multi-traités et porteurs de virus multi-résistants recevant un traitement à base de dolutégravir après un échec virologique à raltégravir Les patients avec un profil de mutation Y143 ont une CV < 40 c/ml à M6 152

157 le meilleur …de la CROI 2014 Concentrations plasmatiques (C 12h ) de DTG (ng/ml) à M6 selon la CV < 40 c/ml 10 3 > 40 c/ml 17 7 ARN VIH-2 N C 12h n patients ng/ml ( ) ng/ml ( ) Descamps D, CROI 2014, Abs. 572 Dolutégravir chez les patients VIH-2 en échec virologique de raltégravir (2) Les C 12h de DTG à M6 des patients avec CV < 40 c/ml sont plus élevées que celles des patients en échec virologique 1 décès (LEMP à M4) Aucun événement clinique ou biologique ayant entraîné l’arrêt du DTG Données à M6 sur 13 patients VIH-2 montrant une efficacité substantielle du DTG en traitement de sauvetage chez des patients multi-traités et porteurs de virus multi- résistants 153

158 le meilleur …de la CROI IV. Traitement ARV Nouveaux antirétroviraux IV. Traitement ARV Nouveaux antirétroviraux

159 le meilleur …de la CROI 2014 Phase 2b du BMS : résultats à S24 (1) BMS est une prodrogue par v.o. de BMS , nouvel inhibiteur agissant en se liant à la glycoprotéine d’enveloppe gp120 et interférant ainsi sur l’attachement du virus au récepteur cellulaire CD4 Zhu L, CROI 2013, Abs. 534 BMS est rapidement hydrolysé en BMS (produit actif) BMS est métabolisé majoritairement par des estérases et en partie par le CYP3A4 In vitro, il n’est ni inducteur, ni inhibiteur des CYP

160 le meilleur …de la CROI 2014 BMS mg bid + RAL + TDF BMS mg bid + RAL + TDF BMS mg qd + RAL + TDF BMS mg qd + RAL + TDF ATV/r 300/100 mg qd + RAL + TDF J1 Aveugle partiel (dose BMS) S8 S24 S48/96 Critère principal Suivi prolongé Début de l’association ARV Evaluation comité indépendant 8 j de monothérapie BMS : 10 patients par groupe Phase 2b du BMS : résultats à S24 (2) Critères inclusion : prétraités, CV ≥ c/ml, CD4 > 50/mm 3, sensibilité à RAL, TDF et ATV, CI 50 BMS < 100 nM par test Phenosense ® Lalezari J, CROI 2014, Abs

161 le meilleur …de la CROI 2014 Phase 2b du BMS : résultats à S24 (3) Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86 Caractéristiques des patients et devenir à S24 Tolérance –13 patients sous BMS ont eu des EIG, aucun lié au produit –Aucun arrêt pour EI lié à BMS –Pas d’événement clinique ou biologique grade 2-4 notable BMS TDF + RALATV/r + TDF + RAL 400 mg bid800 mg bid600 mg qd1200 mg qd n CV, log 10 c/ml (moyenne)4,764,854,954,654,69 CD4/mm 3 (moyenne) CI 50 BMS , nM (médiane) 0,680,650,430,820,73 Arrêt avant S246 (12 %)11 (22 %)7 (14 %)8 (16 %)9 (18 %) pour EI12-12 pour manque d’efficacité-3-1- pour autre raison

162 le meilleur …de la CROI 2014 Monothérapie BMS modification moyenne CV (log 10 c/ml) Lalezari J, CROI 2014, Abs mg bid (n = 7) 800 mg bid (n = 5) 600 mg qd (n = 10) mg qd (n = 10) Jours 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2, ,69 - 1,22 - 1,47 - 1,37 Phase 2b du BMS : résultats à S24 (4) 158

163 le meilleur …de la CROI 2014 Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86 Phase 2b du BMS : résultats à S24 (5) CV < 50 c/ml à S24 (données observées) 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd mg qd ATV/r 300/100 mg qd BMS CV inclusion < c/ml CV inclusion > c/ml % BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL 400 mg bid800 mg bid600 mg qd1 200 mg qd CV < 50 c/ml (ITT, snapshot)80 %69,4 %76,5 %72 %74,5 % CV < 400 c/ml (ITT, snapshot)92 %80 %90 %80 %82 % CV < 50 c/ml (observé)87 %81 %78 %84 % 86 % Réponse virologique à S24 159

164 le meilleur …de la CROI 2014 Essai PN007 : phase 2b de doravirine (MK-1439) Nouvel INNTI - Résultats à S24 (1) Essai Merck PN007 international, randomisé, en double aveugle, chez des patients naïfs Première partie de l’essai : sélection de dose sur 24 semaines Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB Critères principaux –Efficacité : CV < 40 c/ml à S24 –Tolérance et événements neuropsychiatriques (à S8 et S24) Données à l’inclusion des 208 patients randomisés et traités –Age médian : 35 ans, hommes : 91 %, caucasiens : 74 % –CV (médiane) : 4,6 log 10 c/ml, CV > c/ml : 28 % –CD4 (moyenne) : 417/mm patients VIH-1 naïfs d’ARV CV > c/ml CD4 > 100/mm 3 Doravirine 25 mg qd + TDF/FTC Doravirine 50 mg qd + TDF/FTC Doravirine 100 mg qd + TDF/FTC Doravirine 200 mg qd + TDF/FTC Efavirenz 600 mg qd + TDF/FTC Randomisation 1:1:1:1:1 Stratification CV > ou < c/ml S24S96 160

165 le meilleur …de la CROI 2014 Essai PN007 : phase 2b de doravirine (MK-1439) Nouvel INNTI - Résultats à S24 (2) Efficacité : % CV < 40 c/ml à S24 (ITT, NC = E) Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB Gain en CD4 : – Doravirine (tous les bras combinés) : + 137/mm 3 – EFV : + 121/mm 3 Toutes doses combinées : 76,4 % 80,0 76,2 71,4 78,0 64, MK mg MK mg MK mg MK mg Efavirenz 600 mg 32/40 32/41 27/42 32/4230/40 161

166 le meilleur …de la CROI 2014 Essai PN007 : phase 2b de doravirine (MK-1439) Nouvel INNTI - Résultats à S24 (3) Efficacité : % CV < 40 c/ml à S24 (ITT, NC = E) selon CV à J0 Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB 162

167 le meilleur …de la CROI 2014 Essai PN007 : phase 2b de doravirine (MK-1439) Nouvel INNTI - Résultats à S24 (4) Tolérance –Arrêts de traitement (toutes causes) moins fréquents dans les bras doravirine : 7,8 % vs 16,3 % –Arrêts pour effets indésirables considérés en lien avec molécule Doravirine 4/166 : ralentissement idéo-moteur (n = 1), douleurs abdominales/insomnies (n = 1), troubles du sommeil (n = 1), hallucinations (n = 1) Efavirenz 2/43 : dysesthésies (n = 1), hallucinations (n = 1) –Troubles SNC à S8 Morales-Ramirez JO, CROI 2014, Abs. 92LB 4 bras doravirineBras efavirenz Vertiges3,6 %23,3 % Rêves anormaux9,0 %7,1 % Cauchemars1,2 %9,5 % –Elévations biologiques grade 1 moins fréquentes dans les bras doravirine : ASAT (6,7 vs 11,9 %), ALAT (4,9 vs 9,5 %), LDL-c (3,2 vs 13,2 %) Dose sélectionnée pour 2 ème partie de l’essai : 100 mg qd 163

168 le meilleur …de la CROI 2014 Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (1) Essai de phase 2b, de recherche de dose en aveugle partiel Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB Critère principal : pourcentage CV < 50 c/ml à S48 (FDA snapshot) S24S48S96 Patients VIH+ naïfs d’ARV CV > c/ml CD4 ≥ 200/mm 3 2 INTI mg qd 2 INTI mg qd Phase d’induction 2 INTI mg qd Phase de maintenance RPV 25 mg mg qd 2 INTI + EFV 600 mg qd RPV 25 mg mg qd RPV 25 mg mg qd J1 Stratification sur CV et INTI choisis par l’investigateur (ABC/3TC ou TDF/FTC) Si CV < 50 c/ml à S20 : passage à la phase de maintenance à S24 164

169 le meilleur …de la CROI 2014 Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (2) CV à S20 = * 51, 107, 189 c/ml ; ** 108 c/ml ; *** 146 c/ml Caractéristiques à l’inclusion et situation à S48 Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB mg (n = 60) mg (n = 60) mg (n = 61) 744 total (n = 181) EFV 600 mg (n = 62) SexeHommes95 %97 %93 %98 % CV Médiane, log 10 c/ml 4,284,184,35 4,34 > c/ml 13 %12 %20 % 13 % CD4Médiane, /mm INTI choisis par investigateur à J0 TDF/FTC ABC/3TC 62 % 38 % 61 % 39 % Sortie d’essai à S48 - pour événement indésirable - pour échec virologique - pour réponse virologique insuffisante - pour autre raison 10 (17 %) 1 2 3* (5 %) 4 10 (17 %) (11 %) 4 1 1** (2 %) 1 27 (15 %) (2 %) (29 %) 8 4 1*** (2 %) 4 165

170 le meilleur …de la CROI 2014 Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (3) Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB J mg (n = 60) mg (n = 60) mg (n = 61)EFV 600 mg (n = 62) Semaines EFV = 74 % Réponse globale 744 : 82 % 744 : réponse globale = 87% Phase d’inductionPhase de maintenance % EFV : 71 % CV < 50 c/ml (snapshot) CV < 50 c/ml (snapshot), ITT-maintenance (patients inclus dans phase maintenance) S24S mg (n = 52)50 (96 %)48 (92 %) mg (n = 53)50 (94 %)48 (91 %) mg (n = 55)53 (96 %) EFV (n = 47)45 (96 %)44 (94 %) 166

171 le meilleur …de la CROI 2014 Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (4) Echecs virologiques (réduction < 1 log 10 c/ml de la CV à S4 ou CV confirmée ≥ 200 c/ml à partir de S16) Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB 744EFV Phase d’inductionn = 181n = 62 Echec virologique3* (2 %)3 (5 %) Phase de maintenancen = 160n = 47 Echec virologique2 ** (1 %)1 (2 %) Génotype intégrase11 Mutation R intégrase1 (Q148R)0 Génotype TI21 Mutations R INTI00 Mutations R INNTI1 (E138Q)0 * 1 EV avec chaque dose de 744 (pas d’émergence de mutation de résistance) ** mg : émergence mutations R à S48 avec FC 744 = 3, FC RPV = 2 ; mg : échec à S36 sans émergence mutation INNTI (intégrase non amplifiée) 167

172 le meilleur …de la CROI 2014 Essai LATTE : phase 2b du 744 par voie orale - Résultats à S48 (5) Tolérance –Effets indésirables neuropsychiatriques plus fréquents avec EFV –Céphalées plus fréquentes avec 744 (22 %) qu’avec EFV (11 %) mais de façon prédominante de grade 1 et 2, sans arrêt du traitement –2 arrêts pour EI dans le bras EFV (vertiges) –2 arrêts pour EI dans le bras mg (élévation ALAT) Conclusions –Bonne efficacité en maintenance de RPV par voie orale –Tolérance satisfaisante –Emergence de résistance chez un patient du bras mg, avec concentrations plasmatiques faibles 744 et RPV Margolis D, CROI 2014, Abs. 91LB 168

173 le meilleur …de la CROI V. Infection VHC

174 le meilleur …de la CROI 2014 Associations anti-VHC sans interféron Pawlotsky JM, CROI 2014, Abs. 60 INIPNS5AINNRBV Stratégies avec analogue nucléos(t)idique GileadSofosbuvirGS-9451LedipasvirGS Vertex/autresVX-135SimeprevirDaclatasvir + RocheMericitabineDanoprevir/rSetrobuvir + Combinaison triple sans analogue nucléos(t)idique AbbvieABT-450/rABT-267ABT BMSAsunaprevirDaclatasvirBMS BI/presidioFaldaprevirPPI-668Deleobuvir + Janssen/GSKSimeprevirGSK TMC Combinaison double génération sans analogue nucléos(t)idique MerckMK-5172MK AchillionACH-2684ACH

175 le meilleur …de la CROI 2014 Essai SYNERGY : sofosbuvir/ledipasvir + GS-9669 ou GS-9451 pour 6 ou 12 semaines, chez des patients mono-infectés VHC naïfs G1 (1) Objectif : réduire la durée de traitement en combinant des anti-VHC oraux agissant à différentes étapes du cycle du VHC –Sofosbuvir (inh. nucléotidique NS5B) 400 mg/ledipasvir (inh. NS5A) 90 mg qd –GS-9669 (inh. non nucléotidique NS5B) 500 mg qd –GS-9451 (inh. protéase NS3/4) 80 mg qd 60 patients mono-infectés VHC génotype 1 naïfs inclus successivement dans 3 cohortes Kohli A, CROI 2014, Abs. 27LB Les patients étaient majoritairement des hommes (72 %) afro-américains (88 %), infectés par G1a (70 %) avec CV VHC élevée (> UI/ml) (70 %), et un haplotype non-CC (82 %) Stade de fibrose (Knodell > 3) chez respectivement 35 %, 25 % et 25 % des patients Sofosbuvir/ledipasvir (n = 20) Sofosbuvir/ledipasvir + GS-9669 (n = 20) Sofosbuvir/ledipasvir + GS-9451 (n = 20) Cirrhose exclue S6 RVS12 Tous stades de fibrose Cirrhose exclue RVS12 S0S12 171

176 le meilleur …de la CROI 2014 Kohli A, CROI 2014, Abs. 27LB % CV < 43 UI/ml (ITT) Avec test plus sensible (seuil 12 UI/ml) : à S4 : 55 %, 60 % et 75 % des patients en dessous du seuil Normalisation précoce ALAT et ASAT A J14 : 90 %, 100 % et 95 % de normalisation Bonne tolérance (aucun événement grave lié aux molécules) Cinétique virale diminution de CV (log 10 UI/ml) Sofosbuvir + ledipasvir (n = 20) Sofosbuvir + ledipasvir + GS-9669 (n = 20) Sofosbuvir + ledipasvir + GS-9451 (n = 20) S4Fin de TTRVS4RVS Jours Essai SYNERGY : sofosbuvir/ledipasvir + GS-9669 ou GS-9451 pour 6 ou 12 semaines, chez des patients mono-infectés VHC naïfs G1 (2) 172

177 le meilleur …de la CROI 2014 Everson GT, CROI 2014, Abs. 25 Daclatasvir + asunaprévir + BMS dans la mono-infection VHC G1 (1) DCV = inhibiteur NS5A, pangénotypique, ASV = inhibiteur protéase (actif sur génotypes 1, 4, 5, 6) BMS = inhibiteur non nucléosidique polymérase NS5B (actif sur génotypes 1, 3, 4, 5, 6) Phase 2a : 166 patients VHC génotype 1 naïfs randomisés (stratification sur G1a vs G1b et présence (10 %) ou non de cirrhose) pour 12 semaines de traitement par DCV 30 mg bid + ASV 200 mg bid + –BMS mg bid (n = 80) ou –BMS mg bid (n = 86) L’objectif est de développer un comprimé unique des 3 molécules avec 2 prises quotidiennes 173

178 le meilleur …de la CROI 2014 Efficacité globale et selon les sous-groupes (RVS12 observée) Everson GT, CROI 2014, Abs. 25 DCV + ASV mgDCV + ASV mg ,2 91,7 Globale* IL-28B non-CC IL-28B CC G1bG1aPas de cirrhose Cirrhose % Daclatasvir + asunaprévir + BMS dans la mono-infection VHC G1 (2) En analyse ITT/DM = échec, la RVS12 est de 88,8 % pour le groupe 75 mg et de 89,5 % pour le groupe 150 mg 174

179 le meilleur …de la CROI 2014 Daclatasvir + asunaprévir + BMS dans la mono-infection VHC G1 (3) 11 échecs (6 avec 75 mg et 5 avec 150 mg), tous chez G1a –Émergence mutations de résistance dans tous les cas 2 arrêts (1 dans chaque groupe) pour événement indésirable Taux d’EIG faible : 1,6 % EI les plus fréquents : céphalées, diarrhée, fatigue, nausées Conclusion : dose de 75 mg de BMS sélectionnée pour les études de phase 3 Everson GT, CROI 2014, Abs

180 le meilleur …de la CROI 2014 Sofosbuvir + ribavirine chez les co-infectés VIH/VHC génotypes 1, 2 et 3 : PHOTON-1 (1) 223 patients VIH+, sans ARV avec CD4 > 500/mm 3, ou sous ARV avec CV 200/mm 3, 10 % avec cirrhose –SOF + RBV pour 24 semaines : G1 naïfs et G2 ou G3 pré-traités –SOF + RBV pour 12 semaines : G2 ou G3 naïfs Arrêt traitement chez 18 patients (8 %), dont –7 pour événements indésirables –1 pour échec (G1) Naggie S, CROI 2014, Abs

181 le meilleur …de la CROI 2014 Sofosbuvir + ribavirine chez les co-infectés VIH/VHC génotypes 1, 2 et 3 : PHOTON-1 (2) Réponse, n (%) NaïfsPrétraités G1 (n = 114) G2 (n = 26) G3 (n = 42) G2 (n = 24) G3 (n = 17) RVS1287 (76)23 (88)28 (67)22 (92)16 (94) Echec virologique26 (23)1 (4)12 (29)1 (4)1 (6) Rechute Etude complétée Etude non complétée60110 Rebond*11000 Autre1 (< 1)2 (8)2 (5)1 (4)0 Réponse virologique à 12 semaines post-traitement * Patients non adhérents, pas d’émergence de résistance Naggie S, CROI 2014, Abs

182 le meilleur …de la CROI 2014 Siméprévir + PEG-IFN  2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : essai C212 (1) SMV = 150 mg qd ARV associés autorisés S0 à S12 : 3TC, FTC, ABC, TDF, RPV, ENF, RAL, MVC Critère principal efficacité : RVS12 * Traitement guidé sur la réponse : si ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et indétectable à S12 : durée traitement réduite à 24 semaines Dieterich D, CROI 2014, Abs. 24 SMV = inhibiteur de protéase du VHC (actif sur génotypes 1, 2, 4, 5, 6) Etude phase 3, ouverte, non randomisée, 106 patients VIH+ VHC+ génotype 1 PR SMV + PR PR VHC naïfs ou rechuteurs à traitement PR Répondeurs partiels ou nuls à PR Cirrhose (F4) TGR* S12S36 SMV + PR PR SMV + PR S48 n = 68 n = 38 S24 178

183 le meilleur …de la CROI 2014 Dieterich D, CROI 2014, Abs. 24 Siméprévir + PEG-IFN  2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : essai C212 (2) RVS12 (%), ITT Ensemble des patients Naïfs F3/F4 F0/F2 Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls G1a et autres G1b CT CC TT % Génotype IL28B 27/ 28 40/ 59 11/ 18 16/ 18 62/ 88 36/ 45 14/ 22 42/ 53 13/ 15 7/ 10 16/ 28 78/ 106 (pas d’influence du polymorphisme Q80K) 179

184 le meilleur …de la CROI 2014 Siméprévir + PEG-IFN  2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : essai C212 (3) Données de tolérance (106 patients) Profil de tolérance similaire à celui observé chez les mono-infectés VHC Tolérance similaire selon présence ou non d’un traitement ARV associé Dieterich D, CROI 2014, Abs premières semainesDurée entière traitement Grade 1 ou 2 / 3 ou 463 / 3351 / 46 EIG610 EI conduisant à arrêt SMV44 EI chez > 25 % des patients Fatigue/céphalées/nausées41 / 28 / 2645 / 33 / 29 EI d’intérêt particulier Neutropénie2837 Prurit2033 Rash1618 Coup de soleil/photosensibilité3 / 24 / 2 Anémie grade 3 / 42 / 05 / 0 Hyperbilirubinémie grade 3 / 42 / 0 180

185 le meilleur …de la CROI 2014 Siméprévir + PEG-IFN  2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : essai C212 (4) Conclusions –SMV 150 mg qd + PR chez patients VIH+ VHC+ de génotype 1 : RVS12 globale de 74 % –RVS12 comparable entre VIH- et VIH+ VIH- (historique) naïfs : %, rechuteurs : 79 % VIH+ (cette étude) naïfs : 79 %, rechuteurs : 87 % –Tendance à une RVS12 plus élevée chez les patients sous ARV –89 % des patients naïfs et rechuteurs sans cirrhose ont obtenu les critères de réponse précoce (S4 + S12), permettant de raccourcir la durée du traitement à 24 semaines, avec un taux de RVS12 de 87 % Dieterich D, CROI 2014, Abs

186 le meilleur …de la CROI 2014 Patients VHC chronique G1 ARN VHC > UI/ml Naïfs ou rechuteurs à traitement par PR + Cirrhose compensée VIH-1 Naïfs ou sous ARV stable > 6 semaines Karnofsky > 70 % Pas d’évènement sida au cours des 6 derniers mois FDV 120 mg qd + PR 24 sem. FDV 240 mg qd + PR 12 sem. PR 12 sem. Dose FDV : randomisation (1:1) ou allocation selon traitement ARV Re-randomisation (1:1) Réponse précoce (RP) : ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et indétectable à S8 Critère principal : RVS12 J1 S12S24 PR 24 sem. Arrêt TRAITEMENT S48S24 RP : NON RP : OUI Groupe A (n = 123) Groupe B (n = 187) RP : NON RP : OUI Dieterich D, CROI 2014, Abs. 23 Faldaprévir + PEG-IFN  2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : STARTVerso4 (1) Faldaprévir : inhibiteur de protéase du VHC (actif sur génotypes 1, 4, 5, 6) Etude phase 3, ouverte, en partie randomisée, patients VIH+ VHC+ génotype 1 –Si pas d’ARV ou RAL ou MVC : randomisation –Si EFV : alloué au bras FDV 240 mg qd (car ASC FDV  35 % avec EFV) –Si ATV/r ou DRV/r : alloué au bras FDV 120 mg (car ASC FDV  130 %) 182

187 le meilleur …de la CROI 2014 RVS12 Dieterich D, CROI 2014, Abs. 23 IL28BCirrhoseSous-typePolymorphisme Q80K p = 0,0234p < 0,0001ns NaïfsRechuteursCCNon-CCNonOuiG1aG1bNonOui 164/ / 69 88/ / / / / / / / 64 ns % / / 185 FDV 120 mg FDV 240 mg Faldaprévir + PEG-IFN  2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : STARTVerso4 (2) 183

188 le meilleur …de la CROI 2014 Réponse précoce + RVS12 Dieterich D, CROI 2014, Abs. 23 Réponse précoce + RVS12 selon durée PR FDV 120 mg TotalFDV 240 mg 95/ / / 308 % Total FDV 120 mg FDV 240 mg 83/ / / 245 % sem.48 sem. Durée PR 93/ / 114 % Faldaprévir + PEG-IFN  2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : STARTVerso4 (3) 184

189 le meilleur …de la CROI 2014 Faldaprévir + PEG-IFN  2a/RBV chez les co-infectés VHC/VIH : STARTVerso4 (4) Tolérance –Evénement indésirable grave : 10 % (pas de différence selon dose FDV) –Arrêt FDV pour évènement indésirable, n = 2 (1 %) –Evénements indésirables les plus fréquents : fatigue, nausées, diarrhée, céphalées, asthénie –Sur le plan biologique, outre cytopénies usuelles, hyperbilirubinémie > 2,5 LSN –FDV 120 mg : 14 % –FDV 240 mg : 23 % Conclusions –RVS12 globale de 72 %, indépendante de dose FDV et durée PR –Parmi les 80 % de patients obtenant une réponse précoce, 87 % obtiennent une RVS12, avec raccourcissement possible du traitement à 24 semaines au total Dieterich D, CROI 2014, Abs

190 le meilleur …de la CROI 2014 Interactions entre faldaprévir et ARV (1) Rappels –Faldaprévir (FDV) est un inhibiteur de protéase du VHC, actif in vitro sur les génotypes 1,4, 5 et 6 –FDV est substrat du CYP3A4 et inhibiteur modeste du 3A4 et 2C9 –Chez le volontaire sain : FDV  x 2,7 ASC de RAL (Joseph D, CROI 2014, Abs 501) FDV  sur la PK de DRV/r, EFV ou TFV DRV/r  130 % ASC de FDV EFV  35 % ASC de FDV Recommandations de doses basées sur les études chez sujets sains : –FDV 120 mg qd en association à DRV/r ou ATV/r –FDV 240 mg qd en association à EFV STARTVerso4 est une étude de phase 3, multicentrique, ouverte, randomisée, chez des patients co-infectés VIH-VHC (génotype 1) Objectifs : PK à l’état d’équilibre de FDV recevant FDV + PEG-IFNα-2a + RBV en association à ATV ou RAL et TDF Détermination des C min à l’état d’équilibre entre S1 et S12 par LC-MS/MS Rockstroh J, CROI 2014, Abs. 497; Nelson M, CROI 2014, Abs

191 le meilleur …de la CROI 2014 Interactions entre faldaprévir et ARV (2) Conclusion : données d’interactions PK entre FDV et ARV cohérentes chez les patients co-infectés VIH-VHC (10 à 25 % de cirrhose selon les groupes) avec celles obtenues chez les sujets sains ARV FDV C min (ng/ml) Moyennes Géométriques (CV %) Rapport des moyennes géométriques Avec ARV Rapport des moyennes géométriques Sans ARV STARTVerso4 Avec ARV Etude Sans ARV FDV 120 mg qd DRV/r (n = 42)1 920 (71,7 %) (103 %) (n = 736) 1,8 ATV/r (n = 12)2 110 (70,7 %)1,9 RAL (n = 53)1 240 (92,1 %)NA1,1 FDV 240 mg qd EFV (n = 62)1 050 (114 %) (125 %) (n = 630) 0,250,19 RAL (n = 84)4 260 (122 %)NA0,76 Résultats des études d’interactions PK chez les patients co-infectés VIH-VHC Rockstroh J, CROI 2014, Abs. 497; Nelson M, CROI 2014, Abs

192 le meilleur …de la CROI 2014 MK MK RBV chez les co-infectés VIH/VHC génotype 1 : C-WORTHY MK-5172 : inhibiteur de protéase VHC (100 mg qd) MK-8742 : inhibiteur NS5A VHC (20 ou 50 mg qd) Evaluation (± RBV) traitement 12 semaines chez des patients VHC naïfs G1, non cirrhotiques : 65 mono-infectés et 59 co-infectés VIH sous RAL + 2 INTI Schéma de traitement RBV RBV PopulationVHC VHC/VIH G1a G1b Réponse sous traitement (ARN VHC < 25 UI/ml) S290 %92 %90 %77 % S496 %100 % S894 %100 % 90 % S1294 %100 % 90 % EI les plus fréquents : fatigue et céphalées, pas d’arrêt pour EI Données de RVS12 attendues pour conclure sur l’intérêt de ce schéma Sulkowski M, CROI 2014, Abs. 654LB 188

193 le meilleur …de la CROI VI. Comorbidités - Toxicités

194 le meilleur …de la CROI 2014 Infection à HPV et sa prévention vaccinale Mise au point en 2014 Epidémiologie (Martel et al, Lancet Oncol 2012) –Dans les pays en développement, tous les cancers du col de l'utérus sont induits par HPV –85 % des cancers de l'utérus surviennent dans des pays en développement –L'incidence des cancers ORL liés à HPV a plus que triplé entre 1988 et 2004 Sécurité du vaccin quadrivalent (Gee et al, Vaccine 2011) –Etude post-marketing (> doses) –Aucun sur-risque de Guillain-Barré, AVC, maladie thrombo-embolique, convulsions, allergie, appendicite Efficacité du vaccin (Munoz, J Natl Cancer Inst 2010, Lehtinen, Lancet Oncol 2011) –100 % d’efficacité protectrice pour cancer du col –> 90 % d’efficacité protectrice pour dysplasie et condylomes génitaux (pour le vaccin tétravalent) –Chute de l’incidence des condylomes génitaux chez les femmes et chez les hommes depuis la vaccination de masse des filles en Australie en 2007 Perspectives vaccinales –2 doses aussi efficaces que 3 pour les vaccins actuellement disponibles –Le vaccin quadrivalent est autorisé pour la vaccination des garçons –Préparation d’un vaccin nonavalent (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) et d’un vaccin pan-génotypique Lowy DR, CROI 2014, Abs

195 le meilleur …de la CROI 2014 Absence de supériorité d’un traitement ARV avec IP/r dans la maladie de Kaposi du VIH (1) Objectif : tester la supériorité d'un traitement ARV avec IP/r (vs sans IP/r) chez des Africains ayant une maladie de Kaposi (MK) liée au VIH Critères d'inclusion –Adultes infectés par le VIH, n’ayant jamais reçu d'ARV –MK confirmée histologiquement –MK sans signes de gravité justifiant une chimiothérapie –Pas d'autre maladie opportuniste que la MK Randomisation –Traitement ARV avec IP/r (TDF/FTC + LPV/r) –Traitement ARV sans IP/r (TDF/FTC + EFV) Critères de jugement principaux –Décès ou aggravation de la MK nécessitant une chimiothérapie –Décès Martin J, CROI 2014, Abs

196 le meilleur …de la CROI 2014 Martin J, CROI 2014, Abs. 710 Caractéristiques des patients à l'inclusion Résultats sur les critères de jugements principaux (ITT) LPV/r + FTC/TDF (n = 113)EFV + FTC/TDF (n = 111) Durée d'évolution des lésions (mois)4,5 (3,0-7,0)5,0 (3,0-8,0) Modification du nombre de lésions au cours du mois précédent Plus Moins inchangé 21 % 0 79 % 20 % 1,8 % 78 % Nombre de sites lésionnels6 (3-10)6 (2-9) Nombre total de lésions > 5025 %23 % % décès% décès ou indication de chimiothérapie HR = 0,92 IC 95 % (0,50-1,7) ; p = 0,80 Semaines 0,2 0,1 0, ,15 Semaines HR = 0,95 IC 95 % (0,62-1,5) ; p = 0,82 0,4 0,2 0, ,3 EFVLPV/r Absence de supériorité d’un traitement ARV avec IP/r dans la maladie de Kaposi du VIH (2) 192

197 le meilleur …de la CROI 2014 Réduction progressive de l'incidence de l'infarctus du myocarde (IDM) chez les sujets infectés par le VIH en Californie Étude de cohorte ( , chez des affiliés du Kaiser Permanente California health plan) – sujets VIH+ ( années-personne) – sujets VIH- ( années-personne) Ratios d’incidence d'IDM modélisés par périodes, ajustés sur –Âge, sexe, origine ethnique, statut socioéconomique, tabac, alcool, UDIV, surpoids, diabète, HTA, utilisation d'hypolipémiants Klein DB, CROI 2014, Abs. 737 AnnéeNon ajustéAjusté ,0 (1,5-2,8)1,8 (1,3-2,6) ,0 (1,6-2,5)1,7 (1,4-2,1) ,5 (1,2-1,9)1,3 (1,0-1,6) ,5 (1,1-2,0)1,3 (0,9-1,7) ,2 (0,9-1,6)1,0 (0,7-1,4) Ratios d'incidence d'IDM (IC 95 %) au cours du temps (référence = VIH-) Incidence des IDM au cours du temps, selon statut VIH (/ années-personne) VIH+ VIH

198 le meilleur …de la CROI 2014 Exposition à l’abacavir et infarctus du myocarde : D:A:D 6 ans après En 2008, les résultats de l'étude D:A:D montraient un sur-risque d'infarctus du myocarde chez les sujets sous ABC Les analyses initiales (580 IDM) étaient ajustées sur tous les facteurs de confusion connus mais on ne pouvait exclure un biais "d’orientation" lié au fait que l'ABC aurait pu être prescrit préférentiellement à des sujets à haut risque cardiovasculaire La publication des résultats en 2008 a été suivie d'une réduction des prescriptions d'ABC chez les sujets à risque cardio- vasculaire élevé et modéré (figure 1) Les nouvelles analyses, réalisées en 2013 (941 IDM), retrouvent toujours un sur- risque d'IDM lié à l'ABC (figure 2) alors que, cette fois, le biais "d’orientation" aurait dû jouer dans l'autre sens Sabin C, CROI 2014, Abs. 747LB Risque CV faible Risque CV modéré Risque CV élevé Risque CV inconnu Ensemble Exposition à ABC selon le niveau de risque CV (%) Présentation des résultats de D:A:D ABC en 2008 RR ajusté d'IDM chez les patients sous ABC, global et par période d'exposition GlobalAvant mars 2008 Après mars , ,29 1,98 1,72 2,72 1,97 1,43 2,33 1,97 1,68 194

199 le meilleur …de la CROI 2014 Effet protecteur d’une consommation modérée d’alcool sur le risque cardio-vasculaire Swiss Cohort, patients, suivi patient-années 464 événements cardio-vasculaires (IDM, angioplastie coronaire, pontage, endartériectomie carotide, chirurgie artérielle, AVC, hémorragie cérébrale) et 520 décès toute cause Consommation alcool : nulle (53 %), faible (1-9 g/j) (20 %), modérée (10-29 g/j chez les femmes, g/j chez les hommes) (23 %), élevée (6 %) Evénements CV et décès –Significativement associés à FDR classiques (familiaux, diabète, tabac, obésité, HTA) et à taux bas de CD4 –Incidence plus faible si consommation alcool faible (HR = 0,73 ; IC 95 % = 0,60-0,88 ; p = 0,001) ou modérée (HR = 0,67 ; IC 95 % = 0,56-0,80 ; p < 0,001) Wandeler G, CROI 2014, Abs , ,8 1,0 1,2 1,4 Consommation alcool (grammes/j) Hazard ratio estimé IC 95 % 1,6 195

200 le meilleur …de la CROI 2014 Facteurs de risque d’obésité après initiation de traitement ARV Suivi long-terme de patients naïfs inclus dans des essais cliniques ACTG de 1 ère ligne de traitement ARV (ALLRT) Exclusion des patients avec IMC ≥ 30 kg/m 2 ou sans IMC disponible Evaluation (modèle de Cox) des facteurs associés à la survenue d’une obésité (IMC ≥ 30 kg/m 2 ) après suivi médian de 4,3 ans, n = 645/2900 HRa (IC 95 %)p Age, ans (réf ≤ 30) ,76 (0,60 - 0,96)< 0,05 Sexe (réf : homme)Femme1,84 (1,53 - 2,21)< 0,05 IMC, kg/m 2 (réf : 18,5 - 25) < 18,50,07 (0,01 - 0,48)< 0, ,66 (6,35 - 9,23)< 0,05 CD4 avant ART/mm 3 (réf > 500) ≤ 503,21 (2,27 - 4,54)< 0, ,12 (1,52 - 2,98)< 0,05 Traitement initial avec IP/r (réf : pas d’IP/r) ATV/r1,29 (1,01 - 1,64)< 0,05 LPV/r1,10 (0,77 - 1,57)ns Facteurs non associés : ethnie, utilisation ou type INTI, tabac, CV VIH Analyse multivariée : facteurs associés aux cas incidents d’obésité (n = 645) Atkinson BE, CROI 2014, Abs

201 le meilleur …de la CROI 2014 Discordance entre HbA1c et glycémie à jeun : étude des facteurs associés (1) Au cours de l'infection VIH, l’HbA1c mesurée peut sous-estimer la glycémie Cohorte MACS (HSH américains VIH- et VIH+) : inclusion des hommes ayant eu entre 1999 et 2012 au moins une détermination couplée à jeun de la glycémie et du taux d’HbA1c (médiane de 11 visites). Toutes les paires ont été utilisées dans l’analyse La relation entre glycémie à jeun et HbA1c chez les hommes VIH- a été utilisée pour déterminer la valeur attendue d’HbA1c Une discordance est définie par une différence HbA1c observée - HbA1c attendue < -0,5 % Plusieurs modèles (régression logistique) ont été utilisés pour rechercher les facteurs associés à la discordance Slama L, CROI 2014, Abs. 769 Médiane (IQR) ou %VIH- (n = 1 500)VIH+ (n = 1 357)p Age46 ( )43 ( ) Diabète (glycémie > 1,26 g/l ou traitement)5 %8 % Glycémie à jeun (g/l)0,90 (0,82 - 0,98)0,91 (0,83 - 0,99)0,013 Hémoglobine A1c (%)5,2 (4,9 - 5,5)5,0 (4,6 - 5,4)< 0,001 Hémoglobine (g/dl)15 ( ) VG moyen (fl)91 ( )100 ( )< 0,001 Caractéristiques à l’inclusion des HSH inclus 197

202 le meilleur …de la CROI 2014 Discordance entre HbA1c et glycémie à jeun : étude des facteurs associés (2) Avec une valeur de glycémie à 1,25 g/l, HbA1c est 0,21 % plus basse chez les sujets VIH+ (p < 0,001). Cette différence s’accentue au-dessus de 1,25 g/l Conclusion : l’HbA1c sous-estime la glycémie et son usage peut conduire à un sous-traitement du diabète en particulier chez les personnes à VGM élevé Slama L, CROI 2014, Abs. 769 Facteurs OR analyse multivariée (IC 95 %) p VGM vs < 85 fl ,21 (0,6 - 2,42)0, ,67 (0,92 - 3,06)0, ,3 (1,21 - 4,38)0, ,85 (1,47 - 5,52)0,02 > 1055,71 (2, ,1)< 0,001 Traitements ARV ZDV1,38 (1,06 - 1,81) 0,02 IP1,39 (1,08 - 1,78) 0,001 Relation entre hémoglobine A1c et glycémie à jeun Facteurs associés à discordance VIH- VIH Glycémie à jeun (g/l) Hémoglobine HbA1c (%) 198

203 le meilleur …de la CROI 2014 Etude INTREPID : pitivastatine vs pravastatine sur LDL-cholestérol chez des patients infectés par le VIH (résultats à S52) Essai randomisé sur 12 semaines –Pitivastatine 4 mg/j –Pravastatine 40 mg/j Critères d'inclusion –Traitement antirétroviral stable –CV < 200 c/ml –CD4 > 200 /mm 3 –LDL-C > 1,3 g/l et < 2,2 g/l –Triglycérides < 4 g/l Prolongation de l'étude à 52 semaines pour tolérance et efficacité –Pas d'effet indésirable inattendu et pas de différence de fréquence d'EI entre les 2 groupes –Supériorité d'efficacité de pitavastatine sur pravastatine à S52 Sponseller CA, CROI 2014, Abs. 751LB Pitavastatine 4 mg Pravastatine 40 mg LDL-C, moyenne (SD), mg/dl n J0 155,1 (25,9) 154,6 (23,9) n9690 S52 108,9 (27,0) 122,2 (26,5) Modification par rapport à J0 -47,8 (29,7) -32,6 (24,6) Modification par rapport à J0 (%) -29,7 (17,4) -20,5 (15,4) p< 0,05 199

204 le meilleur …de la CROI 2014 BPCO chez des patients VIH+ fumeurs : prévalence et facteurs associés (1) Etude transversale nichée dans l’étude multicentrique ANRS HIV-CHEST 334 patients ayant eu une spirométrie et répondant aux critères d’inclusion de HIV-CHEST (VIH, âge > 40 ans, tabagisme actif ou arrêté depuis moins de 3 ans, > 20 paquets-année, nadir CD4 100/mm 3 ) –Age médian : 50 ans (IQR : 46-53), femmes : 17 % –Tabagisme médiane : 30 paquets-année (IQR : 25-39), cannabis : 35 % –CD4 médiane : 574/mm 3 (IQR : ) –Nadir CD4/mm 3 médiane : 178 (IQR : ) –CV < 50 c/ml : 88 % Prévalence BPCO : 24,9 % (n = 83) –Gravité BPCO : GOLD grade 1 (minime) : 54 %, grade 2 (modéré) : 41 % –75 % des cas détectés non connus préalablement Makinson A, CROI 2014, Abs

205 le meilleur …de la CROI 2014 BPCO chez des patients VIH+ fumeurs : prévalence et facteurs associés (2) Conclusions –Haute prévalence de BPCO dans cette population –Méconnaissance fréquente –Risque majoré avec âge avancé et CD4 bas –Rôle possible de la consommation de cannabis Makinson A, CROI 2014, Abs. 776 Facteurs associés à BPCO (analyse multivariée)OR (IC 95 %)p Age (par incrément de 10 ans)2,34 (1,48 - 3,70)< 0,001 Tabagisme (par incrément de 5 paquets-année)1,06 (0,95 - 1,18)0,30 Usage de cannabis (oui-non)1,69 (0,96 - 2,99)0,071 IMC < 18,5 kg/m 2 2,05 (0,94 - 4,46)0,071 Antécédent infection pulmonaire/pneumocystose2,07 (0,90 - 4,80)0,089 Co-infection VHC1,45 (0,81 - 2,62)0,21 Taux de CD4 (par incrément de 100/mm 3 )0,90 (0,81 - 0,99)0,

206 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG 5280 : la supplémentation par Vitamine D + calcium atténue la perte minérale osseuse après initiation des ARV (1) Essai randomisé en double insu contre placebo évaluant l'effet à S48 d'une supplémentation orale en vitamine D (4 000 UI/j) et carbonate de calcium (1 g/j) Critères d'inclusion –Patients infectés par le VIH devant commencer un 1 er traitement antirétroviral par TDF/FTC/EFV –10 ≤ Vit D < 75 ng/ml (stratification vs 21-75) Critère principal de jugement –Modification de la DMO au niveau de la hanche entre J0 et S48 Schéma de l'essai Overton ET, CROI 2014, Abs. 133 Bras A TDF/FTC/EFV + vitamine D UI/Ca mg Bras B TDF/FTC/EFV + placebo Screening J0 S24S48 DEXA scan 202

207 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG 5280 : la supplémentation par Vitamine D + calcium atténue la perte minérale osseuse après initiation des ARV (2) Overton ET, CROI 2014, Abs. 133 ParamètresVitamine D + calcium (n = 79)Placebo (n = 86) Age (ans)36 (28-47)31 (25-44) Origine ethnique Blanc non hispanique Noir non hispanique Hispanique Autre 28 (35 %) 24 (30 %) 23 (29 %) 4 (6 %) 33 (38 %) 30 (35 %) 18 (21 %) 5 (6 %) Hommes72 (91 %)77 (90 %) IMC (kg/m 2 )25,0 (22,5-28,2)24,0 (21,7-27,2) Caractéristiques des patients à l'inclusion Impact du traitement sur la concentration plasmatique de vitamine D S24S48 25-OH vit D3 (ng/ml) 30 Placebo Calcium/Vit D p < 0,

208 le meilleur …de la CROI 2014 Essai ACTG 5280 : la supplémentation par Vitamine D + calcium atténue la perte minérale osseuse après initiation des ARV (3) Résultat : modification de la DMO Overton ET, CROI 2014, Abs. 133 Conclusion : la supplémentation en vitamine D/calcium a entrainé : –Une augmentation des concentrations sériques de vitamine D –Une réduction de 50 % de la perte minérale osseuse Hanche totale Critère principal Rachis lombaire Modification (%) ,19 % -2,91 % -1,41 % -1,46 % p < 0,001p = 0,085 Vitamine D/Ca++Placebo 204

209 le meilleur …de la CROI 2014 Une CV VIH détectable dans le LCR (mais pas dans le plasma) est associée à la dépression (1) Etude au sein de la cohorte CHARTER ( ) 223 patients sans dépression majeure à l'inclusion mois-patient de suivi (850 visites, au moins 3 PL) Recherche d'une relation entre CV LCR et survenue d’une dépression modérée à grave (incidence et score de Beck) Caractéristiques des patients (selon CV LCR à l’inclusion ) Hammond ER, CROI 2014, Abs. 33 CaractéristiquesCV LCR > 50 c/ml n = 32 (14,4 %) ≤ 50 c/ml n = 191 (85,6 %) Age, moyenne41,145,5 Hommes, n (%)154 (81 %)28 (88 %) CV VIH plasma log 10 c/ml, moyenne (SD)3,8 (1,1)2,1 (0,8) CD4 /mm 3, moyenne (SD)370,3 (270,3)495,6 (287,7) CPE*, moyenne (SD)7,2 (5-12)7,8 (4-14) Observance ≥ 95 %, n (%)22 (69 %)170 (89 %) Nb mois sous ARV actuel, moyenne (SD)13,6 (20,0)18,8 (21,2) Ancienneté infection VIH, nb. mois, moyenne (SD)113,0 (66,1)144,0 (71,0) p < 0,05 * CPE : CNS Penetration Effectiveness score 205

210 le meilleur …de la CROI 2014 Une CV VIH détectable dans le LCR (mais pas dans le plasma) est associée à la dépression (2) Dans des modèles ajustés (âge, sexe, ethnicité, niveau d’étude, CV VIH plasmatique, ARV), avoir une CV LCR > 50 c/ml à une visite était associé à une sur-incidence de dépression au cours des 6 mois suivants Au cours du suivi, le score de Beck augmentait chez les patients avec CV LCR détectable et diminuait si CV LCR indétectable Il n'y avait pas d'association entre CV plasmatique et score de Beck Hammond ER, CROI 2014, Abs. 33 Incidence de la dépression en fonction de la CV LCR Modifications du score de Beck en fonction de la CV LCR 9,6 8,2 19, Tous≤ 50 c/ml> 50 c/ml (6,4-14,3) (5,2-13,0) (8,8-43,6) CV LCR / mois-patient HR ajusté : 4,76 (IC 95 % : 1,58-14,3) p = 0,006 * p < 0,05 ** p < 0,01 barres : IC 95 % ≤ 50 c/ml > 50 c/ml Suivi (mois) * ** * * * CV LCR 206

211 le meilleur …de la CROI 2014 Urolithiases liées à l’ATV : facteurs de risque dans une étude cas-témoins (1) Etude rétrospective de 30 cas d’urolithiase, avec calculs contenant de l’ATV, diagnostiqués par analyse spectroscopique dans des hôpitaux parisiens 3 témoins par cas étaient sélectionnés parmi des patients traités par ATV depuis 6 mois et sans antécédent d’urolithiase liée à l’ATV Présentation clinique des 30 cas –Temps médian entre l’initiation ATV et diagnostic d’urolithiase : 3,1 ans (IQR : 2,2-3,8) –Symptômes : douleurs lombaires et du flanc : 90 %, hématurie macroscopique : 63 % –DFGe (MDRD) < 60 ml/min/1,77 m 2 : 53 % –Calcul : taille médiane (mm) : 5,5 (IQR : 3,9-9,3) Localisation pyélique : 33% ; urétérale : 61 % ; vésicale : 6 % ; bilatérale : 14 % –Traitement urétroscopique : 48 % (14/29) De Sousa B, CROI 2014, Abs

212 le meilleur …de la CROI 2014 Urolithiases liées à l’ATV : facteurs de risque dans une étude cas-témoins (2) Facteurs de risque d’urolithiase liée à l’ATV –Analyse univariée : ATCD d’urolithiase, ATCD d’indinavir, usage de ritonavir comme booster d’ATV, durée d’exposition à ATV et taux élevé de bilirubinémie –Analyse multivariée : durée d’exposition à ATV (OR : 1,42/an ; IC 95 % : 1,4-1,93) taux de bilirubinémie (OR : 2,66 par doublement du taux, IC 95 % : 1,35-5,21) Conclusions –Bien que rare, l’urolithiase liée à l’ATV peut entrainer une atteinte rénale sévère –Une durée d’exposition à l’ATV longue et une bilirubinémie élevée sont des facteurs de risque indépendants de cette complication De Sousa B, CROI 2014, Abs

213 le meilleur …de la CROI VII. Prévention

214 le meilleur …de la CROI 2014 L'activation immunitaire : un facteur de risque d'acquisition et de transmission du VIH au sein de couples séro-différents Étude cas-témoins nichée dans 2 cohortes de couples séro-différents –Cas : 120 couples au sein desquels survient une transmission du VIH –Témoins : 321 couples qui restent séro-différents Dosage de 30 cytokines sur échantillons de sérum congelé –Cas : dernier prélèvement avec PCR VIH- chez le conjoint contaminé –Témoins : prélèvement à des temps proportionnels à ceux des cas Résultats –Globalement, les concentrations moyennes de cytokines sont plus élevées chez les 2 partenaires (infecté et non infecté) des couples de cas que chez ceux des couples de témoins –Ceci est particulièrement vrai pour l'IL-10 et l'IP-10 Kahle EM, CROI 2014, Abs. 271 log 10 concentrations moyennes d'IL-10 et IP-10 chez les partenaires VIH- exposés log 10 concentrations moyennes d'IL-10 et IP-10 chez les partenaires VIH+ 5 Témoins Cas IL-10 Témoins Cas IP IL-10IP Témoins Cas Témoins Cas 210

215 le meilleur …de la CROI 2014 Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (1) Etude observationnelle multicentrique (75 sites européens) 767 couples sérodifférents (homo masculins et hétéro) –Partenaire séropositif sous traitement ARV efficace (CV < 200 c/ml) –Rapports occasionnels non protégés –Pas d’utilisation de PEP ni de PrEP –Estimation du risque de transmission du VIH phylogénétiquement lié entre les 2 partenaires du couple Après 894 couple-années de suivi –Aucun cas de transmission de VIH –Malgré une fréquence élevée de rapports non protégés –Les partenaires séropositifs étant sous ARV avec CV < 200 c/ml Résultats préliminaires, suivi prolongé nécessaire (incertitude sur la limite supérieure du risque, surtout pour les rapports anaux réceptifs avec éjaculation) Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB 211

216 le meilleur …de la CROI 2014 Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (2) Couples HSH (n = 282)Couples Hétéro (n = 485) Partenaires négatifsPartenaire négatifH négatif (n = 245)F négative (n = 240) A l’entrée dans l’étude Années avec rapports sans préservatifs, médiane (IQR) 1,5 (0,5 - 3,5)2,7 (0,6 - 6,9)3,5 (0,7 - 10,6) Durant le suivi Durée médiane, ans (IQR)1,1 (0,7 - 1,9)1,5 (1,0 - 2,0)1,5 (0,9 - 2,0) IST, %16 %5 %6 % Rapports sans préservatifs avec autres partenaires, % 34 %3 %4 % Rapports sans préservatifs/an, médiane (IQR) 48 ( )37 ( )38 ( ) Total rapports sans préservatifs Partenaires positifsPartenaire positifF positive (n = 245)H positif (n = 240) Durée ARV, médiane (IQR)5 (2 - 11)7 (3 - 14)10 (4 - 15) Interruption ARV ≥ 4 j consécutifs lors du suivi 2 %7 %4 % IST lors du suivi, %16 %4 %5 % Caractéristiques des partenaires des 767 couples Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB 212

217 le meilleur …de la CROI 2014 % partenaires séronégatifs indiquant au moins un rapport sans préservatif durant la période de suivi Homo Rapport vaginal avec éjaculation Rapport vaginal Rapport anal réceptif avec éjaculation Seulement rapport anal insertif Homme Hétéro Femme Hétéro Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (3) 213

218 le meilleur …de la CROI 2014 Taux de transmission du VIH au partenaire séronégatif 00,20,40,61,01,20,8 Taux de transmission intra-couple (pour 100 CAS) Tous rapports (CAS = 894) Rapports anaux (CAS = 374) Risque à 10 ans (%) de transmission intra-couple Taux/risque estiméIC 95 % CAS : couple-années de suivi ,9 % 9,2 % Rodger A, CROI 2014, Abs. 153LB Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples sérodifférents (4) 214

219 le meilleur …de la CROI 2014 Traitement post-exposition : essai randomisé DRV/r vs LPV/r (+ 2 INTI) (1) Essai randomisé, ouvert mené dans 22 centres en Allemagne Comparaison du 3 ème agent : DRV/r vs traitement standard 2008 (LPV/r ou EFV, en fait tous les patients de ce bras recevront LPV/r) Stratification selon exposition professionnelle ou non professionnelle Critère principal : pourcentage d’interruption du TPE de plus de 2 jours consécutifs avant J28, pour toute raison autre que la documentation d’une séronégativité de la personne source Visites réalisées à J14, J28 et M3 312 adultes traités, hommes : 82 %, âge médian : 32 ans Exposition non professionnelle : 79 %, délai médian entre exposition et TPE : 14 h (IQR : 5-24) Exposition professionnelle : 21 %, délai médian entre exposition et TPE : 2,5 h (IQR : 0,88-4,08) Fätkenheuer G, CROI 2014, Abs

220 le meilleur …de la CROI 2014 Traitement post-exposition : essai randomisé DRV/r vs LPV/r (+ 2 INTI) (2) Critère principal : différence estimée (arrêt TPE) = 3,5 % (p = 0,24)  non infériorité Aucune séroconversion documentée Fätkenheuer G, CROI 2014, Abs. 948 DRV/r (n = 159) LPV/r (n = 153) p INTI : TDF/FTC ZDV/3TC ; ABC/3TC n = 159 n = 0 ; n = 0 n = 146 n = 6 ; n = 1 Arrêt TPE (> 2 jours consécutifs)10 (6,5 %)17 (11,3 %)0,24 Effets indésirables – Tous grades – Grade 3 Douleurs abdominales Diarrhée Nausées Troubles gastro-intestinaux grade > 2 Eruption 68 % 2,5 % 9 % 18 % 11 % 13 % 4 % (n = 6) 75 % 4,6 % 9 % 28 % 18 % 32 % 3 % (n = 5) 0,17 0,25 1 0,059 0,76 0,0007 0,75 216

221 le meilleur …de la CROI 2014 Concentrations d’ARV dans différentes matrices biologiques à des fins d’observance dans les stratégies PrEP Conclusion : é valuation de l’ancienneté de la prise en fonction de la matrice biologique : cheveux (9 semaines) > échelon cellulaire (3 semaines) > plasma (1 semaine) Hendrix C, CROI 2014, Abs Concentrations (Echelle virtuelle de C max en dose unique) Plasma Intra-Cellulaire Cheveux LLOQ-plasma (1 semaine) LLOQ-Intra-cellulaire (3 semaines) LLOQ-Cheveux (9 semaines) Dernière dose PrEP Rac = 40,9* Rac = 9,2* Rac = 1,6 Semaines de PrEP Semaines post-PrEP *Concentrations très > à celles du plasma Elimination PrEP 217

222 le meilleur …de la CROI 2014 Parikh UM, CROI 2014, Abs. 594 Analyse de la résistance dans l’essai de PrEP MTN 003 (VOICE) Essai de PrEP chez les femmes (Afrique du Sud, Ouganda, et Zimbabwe) Randomisation pour une prescription quotidienne de : -TFV gel (1 %) (n = 1 007) -TDF per os (n = 1 007) -TDF/FTC per os (n = 1 003) -Placebo per os (n = 1 009) -Placebo gel (n = 1 003) Génotypes de résistance sur les 355 patients infectés à l’inclusion ou au cours de l’essai, dont 212 dans les bras avec des ARV -Aucun cas de résistance acquise à TDF (K65R, K70E) -4 cas de résistance à FTC (4/71 ; 5,6 %)  3 patientes infectées avant l’inclusion dans l’essai  1 patiente a été infectée par le VIH au cours de l’essai -9 cas (2,5 %) de résistance transmise avec des mutations INNTI 218

223 le meilleur …de la CROI 2014 Etudes Infections après l’inclusion Résistance TDF ou FTC (n) Infections avant l’inclusion Résistance TDF ou FTC (n) Placebo Bras actif Placebo Bras actif Bangkok TFV CAPRISA Fem-PrEP placebo (M184V) 4 TDF/FTC (M184I/V) 410 iPrEX placebo (M184V) 2 TDF/FTC (M184I/V) Partners PrEP TDF (K65R) 1 TDF/FTC (M184V) TDF22491 placebo (K65R < 1 %)211TDF/FTC (K65R/M184V) VOICE TDF/FTC (M184V)4182 M184I/V TOTAL Dans le bras placebo : 2/335 (0,6 %) Dans les bras ARV : 5/328 (1,5 %) Dans le bras placebo : 1/26 (3,8 %) Dans les bras ARV : 7/30 (22 %) Parikh UM, CROI 2014, Abs. 594 Récapitulatif de la résistance dans les essais de PrEP Analyse de la résistance dans les essais de PrEP 219

224 le meilleur …de la CROI 2014 Lehman DA, CROI 2014, Abs. 590LB TDF/FTCTDFPlaceboTotal 5/25 (20 %) 2/38 (5,3 %) 2/58 (3,5 %) 9/121 (7,4 %) Sujets détectés rétrospectivement VIH+ à l’inclusion ou à la re-randomisation 2/4 (50 %) 1/8 (12,5 %) 0/6 (0 %) 3/18 (16,7 %) Sujets infectés après l’inclusion ou la re-randomisation 3/21 (14,3 %) 1/30 (3,3 %) 2/52 (3,8 %) 6/103 (5,8 %) Résistance chez les patients VIH+ dans l’essai Partners PrEP Analyse de la résistance par séquençage haut débit dans l’essai Partners PrEP Essai randomisé de PrEP : TDF ou TDF/FTC en 1 prise/jour Parmi les 9 patients avec de la résistance : –Séquençage classique : détection de résistance chez 2 patients (K65R et M184V) –Séquençage haut débit : détection de virus minoritaires résistants chez 7 patients supplémentaires -K65R ; n = 1 (VMR : 1,2 %) -K70E ; n = 1 (VMR : 10,2 %) -M184I/V ; n = 6 (VMR : 1,0 % à 16,4 %) 220

225 le meilleur …de la CROI 2014 Efficacité antivirale du GSK744 LAP en IM post-inoculation rectale du SHIV (1) Rappel : GSK744 (parenté structurale étroite avec DTG) a montré une puissante activité anti-VIH en monothérapie par VO (Δ CV moyenne entre J10 et J0 > 2,0 log 10 c/ml) chez des patients VIH+ naïfs Il est parallèlement développé sous forme parentérale (IM) d'action prolongée (LAP) en PrEP chez l’homme Objectif : déterminer les concentrations permettant la protection de l’infection dans un modèle de macaques après inoculation SHIV rectale Andrews CD, CROI 2014, Abs. 39 GSK (GSK744) F F NHNH O O OHO O N H N F F NHNH O O O O N N H Dolutégravir Schéma de l’étude (16 macaques) GSK744 LAP 50 mg/kg IM (n = 12) Semaines Inoculation intra-rectale (50 TCID 50 SHIV162P3) Macaque témoin débutant l’étude 221

226 le meilleur …de la CROI 2014 Efficacité antivirale du GSK744 LAP en IM post-inoculation rectale du SHIV (2) Conclusions –Une concentration plasmatique de GSK744 > 3 x CI 90 ajustée par la fixation protéique assure 100 % de protection des macaques contre l’infection –Une seule dose de GSK744 permet de différer de 5 à 10 jours l’infection des macaques dans le schéma d’inoculations répétées hebdomadaires Andrews CD, CROI 2014, Abs p < 0,0001 p = 0,0012 p = 0,0467 0/59 1/22 11/43 12/26 Nombre d’inoculations aboutissant à une infection (%) > 3X PAIC 90 (> 0,50 µg/ml) 1X-3X PAIC 90 (0,17-0,50 µg/ml) < 1 X PAIC 90 (< 0,17 µg/ml) Non traités Nombre d’infections en fonction des Conc. plasma. de GSK744 selon le nombre d’inoculations GSK744 LAP Sans traitement Semaines post-injection Avirémies (%) p < 0,0001 GSK744 LAP PAIC90 : concentration inhibitrice de 90 % de la réplication virale ajustée par le % de fixation protéique du GSK 744 Nombre d’animaux avirémiques post 1 injection de GSK744 LAP 222

227 le meilleur …de la CROI 2014 Efficacité antivirale du GSK744 LAP en IM post-inoculation vaginale du SHIV (1) Objectif : évaluer l’efficacité du GSK744 LAP dans une stratégie PrEP sur un modèle de macaques femelles traitées par Depo Provera (acétate de médroxyprogestérone) après inoculation SHIV vaginale Macaques femelles (n = 12) : –GSK744 LAP (50 mg/kg IM) (n = 8) –Témoins non traités (n = 4) Détermination des concentrations plasmatiques par LC-MS/MS Andrews CD, CROI 2014, Abs. 941LB Wash-out et suivi DD Semaine Inoculations intravaginales (300 TCID 50 SHIV162P3) Schéma de l’étude D Injections IM (30 mg) de Depo Provera GSK744 LAP 50 mg/kg IM 223

228 le meilleur …de la CROI 2014 Efficacité antivirale du GSK744 LAP en IM post-inoculation vaginale du SHIV (2) Détection d’ARN viral Dès S1-S2 post-inoculation intra-vaginale du SHIV A S10 et S14 de la 1 ère IM de GSK744 et 3 et 7 semaines après la dernière inoculation intra- vaginale du SHIV Andrews CD, CROI 2014, Abs. 941LB Semaines ARN plasma (c/ml) FG95 FM26 HA65 HB73 CE16 CJ36 FM12 FN62 CK97 CK51 CT22 FC83 GSK744 Témoins Cinétiques virales plasmatiques individuelles post-inoculations vaginales Profils PK plasmatiques individuels du GSK744 post-IM à J0 et S4 Relation PK/PD Les symboles vides et ☐ marquent les 1 ère CV détectables chez 2 des macaques ayant reçu GSK744 Chez ceux-ci les concentrations plasma sont de 0,15 et 0,37 µg/ml Chez les macaques avirémiques, les concentrations plasma sont < 1 x PACI90 entre S9 et S16 PAIC90 : concentration inhibitrice de 90 % de la réplication virale ajustée par le % de fixation protéique du GSK

229 le meilleur …de la CROI 2014 Efficacité antivirale du GSK744 LAP en IM post-inoculation vaginale du SHIV (3) Andrews CD, CROI 2014, Abs. 941LB Résultats de préventionProfils PK plasma, rectal et cervical (moyenne + ET) du GSK744 post-IM à J0 et S4 Distribution du GSK744 (n = 4) Chez les macaques femelles prétraitées par médroxy-progestérone, meilleure diffusion du GSK744 dans le tissu rectal que dans le tissu cervical (≈ x 10) 0,01 4X PAIC 90 1X PAIC 90 0, Plasma (µg/ml) Rectal (µg/g) Cervical (µg/g) Semaines GSK744 LAP Témoins 0 Semaines p = 0,0003 6/8 0/4 Avirémiques (%) Prévention des infections Malgré la forte dose de SHIV inoculée, 6 des 8 macaques femelles prétraitées par GSK744 restent protégées de l’infection virale 225


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