„ Du processus physiologique à la cible thérapeutique“

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1 „ Du processus physiologique à la cible thérapeutique“
ANGIOGENESE „ Du processus physiologique à la cible thérapeutique“ ANTOINE Emilie BARTH Marie HECKY Géraldine REMY Frédéric ROBERT Nathalie SONGY Harmonie Tutrice : Nelly ETIENNE - SELLOUM

2 INTRODUCTION Angiogenèse : c’est un mécanisme de formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants. Angiogenèse physiologique : Angiogenèse pathologique : Développement embryonnaire Développement post-embryonnaire Cycle menstruel Grossesse (implantation du placenta…) Cicatrisation Inflammation Ischémie des tissus … Développement tumoral DMLA Arthrite rhumatoïde Rétinopathie diabétique Obésité …

3 Equilibre entre facteurs activateurs et inhibiteurs
Formation SFC, Angiogenèse tumorale, Bulletin du Cancer, N° HS, Avril 2006, Vol 93, p

4 MECANISME GENERAL 1.Stimulation des cellules endothéliales
2.Augmentation de la perméabilité vasculaire Facteurs Pro-angiogéniques NO ; Angiopoïétine 2 3.Protéolyse matricielle 4.Migration des cellules endothéliales MMPs ; Activateurs du plasminogène Intégrines

5 MECANISME GENERAL 5.Prolifération cellulaire
6.Stabilisation des vaisseaux VEGF, bFGF, PDGF,EGF ,… Angiopoïétine 1 SIA de l’ IVS, Angiogenèse normale, NORD - NORMANDIE – PICARDIE, 1 ET 2 DÉCEMBRE 2006, diapositive 11

6 Régulation VEGF Facteurs de croissance PROLIFERATION bFGF EGF PDGF
PERMEABILITE VASCULAIRE MIGRATION STABILISATION DES NEOVAISSEAUX PROLIFERATION

7 Activation du VEGF Le facteur de l’hypoxie HIF O2
JF Heron Cancérologie générale 2006

8 Activation du VEGF Les cytokines pro-inflammatoires : TNFα
Activation par d’autres facteurs : IL8, bFGF, EGF, PDGF PROTEASES Les protéases matricielles Matrice extracellulaire bFGF VEGF

9 Récepteurs à activité tyrosine kinase
Voies de signalisation induites par l’activation des récepteurs à activité tyrosine kinase P P Estelamau – Rodriguez, MDMPH, The Molecular Oncology report, Vol 1, Number 2, 2007

10 La protéolyse extracellulaire
Dégradation de la membrane basale et de la matrice extracellulaire Libération des facteurs séquestrés dans la matrice extracellulaire (VEGF, FGF) Les métalloprotéinases matricielles (MMP) Uta B.Hofmann et al., Journal of Investigative Dermatology 2000, 115, p

11 Les activateurs du plasminogène
Production de plasmine qui dégrade la fibrine t- PA (activateur tissulaire) et u - PA (urokinase)

12 C. Autres éléments mis en jeu
Angiopoïétine Angiopoïétine 2 : déstabilisation des cellules endothéliales SIA de l’ IVS, Angiogenèse normale, NORD - NORMANDIE – PICARDIE, 1 ET 2 DÉCEMBRE 2006, diapositive 15

13 Molécules d’adhésion cellulaire
Angiopoïétine 1 : stabilisation des néovaisseaux SIA de l’ IVS, Angiogenèse normale, NORD - NORMANDIE – PICARDIE, 1 ET 2 DÉCEMBRE 2006, diapositive 15 Molécules d’adhésion cellulaire Intégrine avb3 : perméabilité vasculaire et migration Autres intégrines

14 D. Les inhibiteurs endogènes
Angiostatine : diminution de l’expression du VEGF Endostatine : diminution des protéines anti-apoptotiques (encore mal connu !) SIA de l‘IVS, Angiogenèse physiologique, RHONE-ALPES – AUVERGNE, 17 NOVEMBRE 2006, diapositive 45

15 Facteur plaquettaire (pF-4) : inhibe la prolifération
et la migration cellulaire Hématologie, Septembre-octobre Vol 10, N°5, p.365-9 Thrombospondine : inhibe la prolifération et la motilité cellulaire, induit l’apoptose empêche mobilisation VEGF

16 Schéma général de la régulation de l’angiogenèse
Inhibiteurs endogènes : - Angiostatine - Endostatines - Thrombospondines - Facteur plaquettaire Autres facteurs de croissance : - bFGF - EGF - PDGF Ang 2 Ang 1  Stabilisation

17 Angiogenèse tumorale Généralités Les étapes de l’angiogenèse tumorale
Dormance : équilibre entre apoptose et prolifération. Switch angiogénique : Hypoxie  Sécrétion de VEGF  acquisition du phénotype angiogénique ROCHE, Premier anticorps monoclonal anti VEGF dans le cancer du sein, RCP de l‘Avastin, 06/07/2007,p.6 Développement d’un réseau vasculaire (anormal) Dissémination métastatique Séminaires intensifs de l‘angiogénèse de l‘institut des vaisseaux et du sang, l‘angiogénèse pathologique, Picardie,1et 2/12/2006,diapositive 17

18 Phénomène non continu, se produit par cycles

19 Pourquoi cibler l’Angiogenèse ?
Docteur J. FOLKMAN a été le premier à envisager l’angiogenèse tumorale comme cible thérapeutique. SIA de l‘IVS, Modulation de l‘angiogenèse dans les cancers, Grand est, Obernai, 17 et 18/11/06, diapositive 3 Avantages : Coupure de l’alimentation directe de la tumeur (O2 + nutriments) Effet sélectif sur les cellules endothéliales en prolifération (dormantes dans le reste de l’organisme) Phénomènes de résistance apparemment moindre Théoriquement applicable à tout type de tumeur solide

20 Caractéristiques d’un traitement antiangiogénique
N’entraîne pas la mort des cellules tumorales (traitement adjuvant) Normalisation de la vascularisation  facilité d’accès du traitement cytotoxique Etapes : 1) Régulation de la vascularisation tumorale : régression de la prolifération endothéliale et diminution des anastomoses 2) Restructuration des vaisseaux néoformés (Péricytes fonctionnels et diminution des fentes vasculaires) SIA de l‘IVS, modulation pharmacologique de l‘angiogénèse dans les cancers, Picardie,1et 2/12/2006,diapositive 31 3) Inhibition d’une nouvelle angiogenèse par baisse de l’apport d’O2 SIA de l‘IVS, modulation pharmacologique de l‘angiogénèse dans les cancers, Picardie,1et 2/12/2006,diapositive 27

21 Cibles Pharmacologiques
VEGF Facteur essentiel présent tout au long de la croissance tumorale Bevacizumab : Avastin® : Anticorps monoclonal Indications : En association avec la chimiothérapie, dans le cancer colorectal métastatique (CCRm), le cancer du sein métastatique (CSm), le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) SIA de l‘IVS, Montauban (grand SO),8 et 9/12/2006,diapositive 11

22 VEGF VEGF-trap (Aflibercept) : Récepteur soluble du VEGF formé à partir de la partie constante des immunoglobulines et une partie des récepteurs VEGFR-1 et -2

23 Facteur stimulant l’expression de VEGF par la cellule tumorale
Cetuximab : Erbitux® : anticorps monoclonal ciblant l’EGFR Indication : En association avec la chimiothérapie dans le CCRm

24 Récepteur à activité tyrosine kinase intracellulaire
Fixation sur le site de liaison à l’ATP  blocage de la transduction du signal SIA de l‘IVS, L‘angiogenese physiologique,Rhones alpes,17/11/2006,diapositive 15 Sorafénib : Nevaxar® : inhibiteur multi kinase visant les VEGFR-2 et -3, le PDGFR-b et le récepteur raf-1 Indication : cancer rénal avancé après échec d’un traitement préalable

25 Récepteur à activité tyrosine kinase intracellulaire
Sunitinib : Sutent ® : Mode d’action similaire au sorafénib, mais légèrement plus efficace Indications : tumeurs stromales gastro-intestinales métastatiques, après échec d’une chimiothérapie et cancer rénal métastatique (CRm) Vandetanib : Inhibiteur des VEGFR 2 et 3 et du EGFR. En étude dans le CBNPC, en association avec une chimiothérapie (phase III) et dans le CCRm.

26 Autres approches Inhibiteur de métalloprotéinases matricielles : pas de molécules efficaces en études cliniques. Vitaxin : Anticorps monoclonal reconnaissant l’intégrine avb3 ayant un rôle dans l’étape de prolifération et de migration endothéliale Indications : similaires au bevacizumab

27 Autres approches Molécules ciblant le facteur HIF : diminution de l'expression du phénotype angiogénique pour baisser la production de VEGF induit par l'activation de la voie HIF Lenalidomide : Revlimid ® : inhibition de l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des microvaisseaux. Indication : Myélomes chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement. Lenalidomide_clip_image002 Thérapie génique : intégration de gènes pour moduler l’axe VEGF/VEGFR et/ou pour induire l’expression physiologique d’inhibiteurs de l’angiogenèse

28 Résumé «mab»= Monoclonal AntiBodies  Voie intraveineuse VS
SIA de l‘IVS, L‘angiogenese physiologique, Ile de France, 1 et 2/12/2006,diapositive 11 «mab»= Monoclonal AntiBodies  Voie intraveineuse VS «inib» = Inhibiteur non peptidique  Voie orale SIA de l‘IVS, Obernai, grand est, 17et 18/11/2006,diapositive 33

29 Conclusion Jamais utilisés en monothérapie ou en première ligne dans un traitement Survie des patients allongée de quelques mois seulement (pas un produit miracle). Effets indésirables particulièrement importants. Mais utilisation justifiée en raison de l’absence d’autres produits. Domaine en constante progression : nombreuses études en cours SIA de l‘IVS, Modulation pharmacologique de l‘angiogenèse dans les cancers, Rhones alpes,17/11/2006,diapositive 3

30 III. Autres pathologies
Cécité Ischémie cardiaque Athérosclérose Psoriasis Arthrite rhumatoïde Obésité RC Wagner, FE Hossler

31 Cellule inflammatoire
A. Arthrite rhumatoïde Maladie auto-immune Inflammation chronique de la membrane synoviale : Accumulation de macrophages, lymphocytes, cellules plasmatiques produisant des facteurs pro-angiogéniques (TNF) Hyperplasie de la membrane qui recouvre alors le cartilage  Hypoxie Angiogénèse favorisant l’inflammation Cartilage Cellule inflammatoire Cellule synoviale JY Scoazec, IVS, 2006 N Rigaud 2007

32 B. Psoriasis Hyperprolifération des kératinocytes
Hyperprolifération des kératinocytes Accumulation de cellules immunitaires : Inflammation Accumulation de facteurs pro-angiogéniques (TNF) TNF  HIF  VEGF  Angiogénèse favorisant l’inflammation Développement de rhumatisme psoriasique

33 Traitements Anticorps monoclonaux anti-TNF :
blocage de l’inflammation TNF HIF VEGF VEGFR PJ Anderson 2005

34 Spécialités Infliximab (Remicade) : usage hospitalier Administration iv de 3mg/kg toutes les 8 semaines pour l’arthrite rhumatoïde Administration iv de 5mg/kg toutes les 8 semaines pour le rhumatisme psoriasique Adalimumab (Humira) : Administration sc de 40 mg toutes les 2 semaines Etanercept (Enbrel) : Administration sc de 25mg 2 fois par semaine

35 C. Athérosclérose Néovascularisation Paroi en hypoxie
LDL Sous-endothélium Endothélium Monocyte Cellule musculaire spumeuse Thrombus Néovascularisation Paroi en hypoxie Sécrétion de facteurs pro-angiogéniques

36 Rôles de l’angiogénèse dans l’athérosclérose
Défavorable Maintien de la plaque d’athérome Rétrécissement du diamètre des artères Cœur en ischémie Infarctus Favorable Sert de pontage biologique aux vaisseaux athérosclérosés Permet l’apport d’O2 au cœur en ischémie

37 D. Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA)
Rétine Sclérotique Choroïde Accumulation de drusen sous la rétine  Hypoxie JW Crabb et al 2002 M Friedlander, 2007 Destruction des cellules de la macula Création d’une néovascularisation induisant : Hémorragie Inflammation

38 Traitement de la DMLA Injection intra-vitréenne d’agents complexant le VEGF JY Scoazec, IVS, 2006 VEGF VEGFR TC Smith, MBBS, 2007 A : Epithélium pigmentaire décollé B : Un mois après injection intra-vitréenne de bevacizumab C : Trois mois après l’injection

39 Spécialités existantes
Pegaptanib sodique (Macugen) : oligonucléotide pégylé se liant au VEGF Administration intra-vitréenne de 0,3mg toutes les 6 semaines Ranibizumab (Lucentis) : fraction d’anticorps monoclonal (dérivé du bevacizumab) Administration intra-vitréenne une fois par mois pendant 3 mois D Focosi, 2005

40 Néovascularisation de
E. Rétinopathie diabétique Hyperglicémie Emballement du cycle de Krebs Mêmes symptômes que la DMLA Synthèse de O2- Aucun traitement visant l’angiogénèse n’a d’AMM pour cette pathologie Hypoxie Utilisation hors AMM du pegaptanib en clinique Néovascularisation de la rétine et l’iris

41 F. Obésité Croissance des panicules adipeux Hypoxie HIF1α
leptine et visfatine et  adiponectine Néovascularisation RC Wagner, FE Hossler Croissance du tissu adipeux Obésité

42 Hypothèses : Etudes : Hyperleptinémie plasmatique
Altérations des systèmes de contrôle de l'angiogènese Développement excessif masse grasse Etudes : Administration d’agents anti-angiogéniques (angiostatine, endostatine TNP-470) Le développement du tissu adipeux est dépendant de sa vascularisation MA Rupnick, 2002

43 Conclusion L’angiogénèse est : un phénomène complexe
L’angiogénèse est : un phénomène complexe impliqué dans de nombreuses pathologies une cible d’avenir pour de nouveaux traitements