Sabine HALTER UE 4 Médecine et Reproduction Pierre Jouannet

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1 Sabine HALTER UE 4 Médecine et Reproduction Pierre Jouannet
Médecine de la reproduction: Enjeux et modalité des recherches sur l’embryon Sabine HALTER UE 4 Médecine et Reproduction Pierre Jouannet

2 Acronymes hESCs : human Embryonic Stem Cells
ART : Assisted Reproductive Technologies SCNT : Somatic Cell Nuclear Transfert IVF : in vivo Fertilization ASC : Adult Stem Cells AMP : Assitance Medicale à la Procréation NAS: National Academy of Science FDA: Food and Drug Administration NIH : National Institutes of Health

3 Découverte de la CSE 1964 1981 1998 Première utilisation de CSE
Lewis J. Kleinsmith and G. Barry Pierce, Jr. Multipotentiality of Single Embryonal Carcinoma Cells Cancer Res. 24: 1964 Evans MJ, Kaufman M Establishment in culture of pluripotent cells from mouse embryos. Nature 292,154. Première cultures : pluripotence 1981 Thompson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergel JJ, Marchall VS, Jones JM Embryonic stem cells derived from human blastocysts. Science 282, 1145 Premiers travaux sur les hESC 1998

4 Définition de la CSE Cellule du bouton embryonnaire, se multipliant en culture et potentiellement capable de conserver sa totipotence sans se différencier même après une culture prolongée.(INRA) Nombreuses Applications: Transgenèse Clonage thérapeutique Création de lignées en vue de thérapies régénératives: Maladies de dégénérescence : Chorée de Huntington, Alzheimer, Parkinson, Diabète, Nombreuses maladies immunitaire,s Greffes de peau…

5 Principe de la méthode Prélèvement de cellules ES à partir de la masse interne de blastocytes. Autorenouvellement des cellules ES par une mise en culture avec des facteurs. Différenciation des cellules ES en corps embryoïde (composé de cellules représentatives des trois feuillets embryonnaires).

6 Origine du débat Fantasme, Climat tendu, polémique, désordre législatif et gouvernemental Non aux hESC

7 Présentation des deux articles:
Ethique de la recherche sur les cellules souches embryonnaires Article 1: L’enjeu éthique est-il la barrière la plus importante à la recherche sur la hESC ? Article 2: L’importance es vrais enjeux éthiques sont ceux qu’il va falloir appréhender dans l’avenir

8 Article 1: Delivering on the promise of human stem-cell research : what are the real barries?
Little M., Hall W., Orlandi A., EMBO reports (8.3) 2006

9 Problématique Interêt du grand public, couverture médiatique.
Création de lignées cellulaires à partir d’embryons créés pour l’ART Stem Cell Nuclear Transfert Interêt du grand public, couverture médiatique. Controverse éthique : Destruction de la vie humaine qui (selon les opposants) commence à la conception ASC ont le même potentiel thérapeutique que les ESC

10 Enjeux de la recherche sur les hESC
Embryonic stem cell research Non-embryonic stem cell research Débat éthique Enjeux social et médiatique Publicité Altruisme Croyances religieuses Loi Enjeux économiques Maitrise technique Rentabilité Enjeux scientifiques Progrès scientifique Divergences au sein du milieu Enjeux politiques

11 Enjeu social et médiatique
Intérêt social Fantasme de l’immortalité Débat éthique religion Intérêt médiatique Altruisme : Envie de sauver des gens Trop d’information Tue l’information Désillusion de la thérapie génique dans les années 70

12 Situation politique USA : Pas de règles claires
le gouvernement ne finance pas Les entreprises privées et les états font ce qu’ils veulent Le NIH peut utiliser les lignées existant déjà (dont la stabilité et la pluripotence reste douteuse) Autralie: 2002: loi autorisant la recherche sur les CSE moyennant l’accord les donneurs et la délivrance d’une licence pour l’organisme chercheur. (4 attribuées jusqu’en 2006) création d’un centre national de recherche sur la cellule souche embryonnaire en 2005 SCNT est autorisé en UK, Israël, Singapur, Corée du Sud

13 Situation politique Flou législatif + Intérêt des médias et du public EU : NIH doit rendre des comptes très précis à l’état sur les finances qu’il attribue… Australie : Le parlement demande des rapports d’activité de plus en plus précis et rapides : Les scientifiques perdent beaucoup de temps à rendre des comptes sur tout contraintes imposées pour répondre aux inquiétudes du public, de l’état… sont une barrière encore plus grande.

14 Enjeu politique Pression des citoyens Monde scientifique fait pression
Débat éthique La recherche doit être à la pointe mondialement Pression des médias

15 Actions du gouvernement
NIH sous la demande de l’Etat : Alternatives proposées par le Conseil de Bioethique en mai 2005 Modération des opinions concernant la recherche sur hESC 1- By extracting cells from embryos already dead 2- by non harmful biopsy of living embryos 3- by extracting cells from artificially created non-embryonic but embryo- like cellular systems (engineered to lack the essential elements of embryogenesis but still capable of some cell division and growth) 4- by dedifferentiation of somatic cells back to pluripotency. Une étude rapporte la formation d’une ESC à partir d’un fibroblaste par le renforcement de 4 gènes ( Takahashi et Yamanaka, 2006)

16 Enjeu scientifique Technique de pointe, sujet à la mode
Déception de la thérapie génique Laisse entrevoir de grands espoirs ASC vs ESC Consensus au sein de la communauté scientifique Place scientifique dans la monde

17 Enjeu économique réticences euro et US des instances de brevets à en donner pour les découvertes de gènes ou de protéines Réalisation possible d’un produit commercialisable Risque d’associer le nom de son entreprise à un sujet controversé essais cliniques coutent chers rentabilité? Incertitude sur la gestion de thérapies cellulaires par l’agence de regulation des traitements largement distribués?

18 Article 2: A New Era in the ethics of Human Embryonic Stem Cell Research
Lo B., Zettler P., Cerdars M.I., Gates E., Kriegstein A.R., Oberman M., Pera R.R., Wagner R.M., Wuerth M.T., Wolf L.E., Yamamoto K.R. Stem Cells (7.7) 2005

19 Status Moral de la recherche sur les cellules souches embryonnaires
Réflexion sur les problèmes éthiques engendrés par l’utilisation des lignées produites

20 Problématique Avancées dans la recherche Tombée progressive des barrières Anticiper la mise en place des essais cliniques et autres problèmes liés à l’utilisation de hESC

21 Mai 2005 : National Academy of Sciences (NAS) propose des grandes lignes de conduites sur la recherche sur les hESC Sur le consentement éclairé des receveurs Les restrictions de rémunération des dons Recrutement médical des donneurs, anonymat, traçabilité… Des règles pour le stockage des tissus Food and Drugs Administration (FDA) avance des recommandations sur les modalités de choix et de testage des donneurs de cellules et de tissu Mais les vrais problèmes éthiques sous jacents à l’utilisation de ces hESCs dans les essais cliniques à venir ne sont pas envisagés!

22 Respecter la confidentialité des donneurs de cellules
2 éléments majeurs de discussion éthique à prendre rapidement en considération Nécessité de protéger les individus participants au premiers essais cliniques Respecter la confidentialité des donneurs de cellules

23 Primum Non Nocere Rappel sur les essais cliniques de phase 1: faits sur des volontaires sains et permettent d’estimer la sureté du traitement (Déterminer les dosages nécessaires pour les essais suivants) Eviter à tout prix la transmission d’agents infectieux ou d’anomalies génétiques (FDA suggère un screening de certaines maladies) S’assurer du consentement éclairé du receveur

24 S’assurer du consentement éclairé du receveur
les essais cliniques de phase l sont faits pour tester la sureté et pas l’efficacité! les patients espèrent tirer un bénéfice de l’essai Les chercheurs veulent avancer dans les essais cliniques Les patients s’engagent dans l’essai avant d’en connaitre les tenants et les aboutissants Les chercheurs restent vagues ou ambigus sur les bénéfices possibles de l’essai Les chercheurs doivent s’assurer que le receveur ne surestime pas les bénéfices qu’il peut retirer d’un tel essai et qu’il ne minimise pas les risques que celui-ci comporte (ex Parkinson) !

25 La protection contre la transmission d’agents infectieux ou d’anomalies génétiques
Implique une traçabilité des produits Investiguer les maladies génétiques du donneur Car : Le receveur va être mis sous immunosupresseurs (accroit le risque de maladies) Les cellules en questions vont être distribuées largement Afin de protéger les individus receveurs et de créer des lignées utilisables à long terme, les chercheurs peuvent être amenés à joindre le donneur…

26 Toute mésinformation serait une atteinte à l’intimité des donneurs
Protéger le donneur Travail rétrospectif Nombreuses contraintes : questions sur maladies familiales, nécessité d’informer si mouvement ou d’impliquer des proches Prévenir de la nécessité probable d’une prise de contact ultérieure Informer le donneur des informations ou tests qu’il pourrait être amené à passer par la suite Toute mésinformation serait une atteinte à l’intimité des donneurs Garder la confidentialité à tout prix Mise en place de système de sécurité supplémentaires

27 Discussion

28 Discussion sur l’enjeu politique aux Etats Unis
1995: Dickey ammendement : interdit l’utilisation de fond public pour financer des manipulation impliquant la destruction d’embryons. 2001 Human Cloning Act : interdit toute forme de clonage reproductif ou thérapeutique, de même que l’importation sur le sol américain des « produits » dérivés du clonage humain. août 2001 Bush limite le financement –par des fonds fédéraux seulement- à la recherche sur les lignées de cellules souches déjà existante. Aucune recherche sur des cellules souches provenant de nouveaux embryons ne peut être financée sur fonds publics

29 Legislation aux états Unis
26 mai 2005 HR 810 RDS Stem Cell Resarche Enhancement Act : loi permetant l’utilisation de fond publiques pour la recherche sur les cellules embryonnaires souches issus d’embryons surnuméraires créée pour la FIV. Loi acceptée à 238 voies contre 194 approuvée par le Senat le 18 juillet 2006 (63 voies contre 37) Veto du président Georges WW Bush le 19 juillet 2006 via un ordre executif

30 L’acte politique d’Obama
Mai 2009 : cette politique a été annulée par le président Barack Obama par ordre executif The purpose of this order is to remove these limitations on scientific inquiry, to expand NIH support for the exploration of human stem cell research, and in so doing to enhance the contribution of America’s scientists to important new discoveries and new therapies for the benefit of humankind

31 Discussion sur l’article 2
Des « guidelines » assez exhaustives. NRC et FDA met en avant l’avancé du débat, posent des questions sur l’honêtete du choix politique de Bush montrent un désir de contrôle de l’état Sphère économique visible à travers l’article : la traçabilité vise également à protéger les investisseurs (une lignée coute cher, on peut pas la jeter si le donneur disparait, affaire du sang contaminé). Le consentement éclairé : impact économique financier si le receveur se désiste, impacte médiatique si problème…

32 Pourquoi ce sujet provoque-t-il de?
Notion d’indentité Don de sperm Identité sexuelle (mariage homosexuel, adoption, don de gamètes) Grossesse pour autrui Clonage Notion de vie et de mort Avortement Euthanasie Monétisation de la vie Brevets sur le végétal et l’animal Vente d’organes

33 Legislation en France Loi de bioéthique du 6 août 2004 (LOI n° Journal officiel n° 182 du 7 août 2004 page Art. L ) Prohibe la recherche sur les embryons et les cellules-souches embryonnaires humaines. Dérogation possible dans des cas spécifiques « susceptibles de permettre des progrès thérapeutiques majeurs » et s’il n’existe pas de « méthode alternative d’efficacité comparable » , attribuée par l'Agence de biomédecine avec consentement des 2 membres du couple. (SCNT interdit en France) Ce régime juridique, sans équivalent dans le monde, a permis notamment un temps de réflexion afin de mieux comprendre les possibilités offertes par ce type de recherche, sans toutefois les légaliser ipso facto.

34 Legislation en France Mai 2009 le Conseil d'Etat :
avis préconisant l'autorisation de la recherche sur les cellules-souches embryonnaires humaines, en reconnaissant qu'elles ont « un intérêt thérapeutique, même si des alternatives prometteuses se développent ». Recommande de conserver le même régime d'autorisations, en ne permettant que la recherche sur les cellules-souches provenant d'embryons surnuméraires conçus dans le cadre d'une fécondation in vitro et avec le consentement écrit des deux parents, lorsqu' « elles sont susceptibles de permettre des progrès thérapeutiques majeurs ». Le dispositif sera réexaminé début 2011, après une évaluation des résultats des recherches sur les cellules souches embryonnaires et sur les cellules souches adultes.

35 Executive Order 13505 of March 9, 2009
Removing Barriers to Responsible Scientific Research Involving Human Stem Cells By the authority vested in me as President by the Constitution and the laws of the United States of America, it is hereby ordered as follows: Section 1. Policy. Research involving human embryonic stem cells and human non-embryonic stem cells has the potential to lead to better understanding and treatment of many disabling diseases and conditions. Advances over the past decade in this promising scientific field have been encouraging, leading to broad agreement in the scientific community that the research should be supported by Federal funds. For the past 8 years, the authority of the Department of Health and Human Services, including the National Institutes of Health (NIH), to fund and conduct human embryonic stem cell research has been limited by Presidential actions. The purpose of this order is to remove these limitations on scientific inquiry, to expand NIH support for the exploration of human stem cell research, and in so doing to enhance the contribution of America’s scientists to important new discoveries and new therapies for the benefit of humankind. Sec. 2. Research. The Secretary of Health and Human Services (Secretary), through the Director of NIH, may support and conduct responsible, scientifically worthy human stem cell research, including human embryonic stem cell research, to the extent permitted by law.

36 Sec. 3. Guidance. Within 120 days from the date of this order, the Secretary,
through the Director of NIH, shall review existing NIH guidance and other widely recognized guidelines on human stem cell research, including provisions establishing appropriate safeguards, and issue new NIH guidance on such research that is consistent with this order. The Secretary, through NIH, shall review and update such guidance periodically, as appropriate. Sec. 4. General Provisions. (a) This order shall be implemented consistent with applicable law and subject to the availability of appropriations. (b) Nothing in this order shall be construed to impair or otherwise affect: (i) authority granted by law to an executive department, agency, or the head thereof; or (ii) functions of the Director of the Office of Management and Budget relating to budgetary, administrative, or legislative proposals. (c) This order is not intended to, and does not, create any right or benefit, substantive or procedural, enforceable at law or in equity, employees, or agents, or any other person. VerDate Nov< Sec. 5. Revocations. (a) The Presidential statement of August 9, 2001, limiting Federal funding for research involving human embryonic stem cells, shall have no further effect as a statement of governmental policy. (b) Executive Order of June 20, 2007, which supplements the August 9, 2001, statement on human embryonic stem cell research, is revoked.