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Interactions médicamenteuses mettant en jeu les antirétroviraux CHU de Nice Rodolphe Garraffo.

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1 Interactions médicamenteuses mettant en jeu les antirétroviraux CHU de Nice Rodolphe Garraffo

2 Objectifs Prendre conscience de limportance clinique des interactions Prendre conscience de limportance clinique des interactions médicamenteuses dans la pathologie VIH médicamenteuses dans la pathologie VIH En comprendre les mécanismes pharmacologiques En comprendre les mécanismes pharmacologiques Intérêt du «boost » Intérêt du «boost » Prise en compte dans la prescription Prise en compte dans la prescription

3 Pourquoi les patients VIH+ sont-ils à risque? Utilisation systématique de plusieurs ARVUtilisation systématique de plusieurs ARV Nombreuses médications préventives:Nombreuses médications préventives: - infections opportunistes - effets secondaires connus des ARV Patients vivent plus longtemps et sont traités pour des pathologie chroniques (diabetes, maladies cardiovasculaires, vieillissement…) Beaucoup dARV ont des effets marqués sur les enzymes du système des CYP 450.

4 Drug-drug interaction mechanisms Absorption First pass metabolism CYP450 P-gp Metabolism CYP450 PXR Glucuronidation Distribution Protein binding (?) Elimination

5 Piscitelli, et al. N Engl J Med, Vol 344 (13): March 29, 2001

6 Pharmacocinétique des ARVs et anti- VHC TISSUS URINES INTIs/INNTIs/ENF Glucuroconjugués Dissolution Absorption intestinale Distribution Excretion & Sécrétion tubulaire CIRCULATION SYSTEMIQUE Fraction libre Fraction liée aux Protéines Métabolisme CELLULE CIBLE INTIs (Phosphorylation Intracellulaire) IPs INNTIs FOIE Administration Orale (Comprimés/capsules) Muqueuse entérocytaire CYPs P-gp CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 P-gp IPs INNTIs INTIs/INNTIs/IPs Effet de 1er passage hépatique Fraction libre Fraction liée aux Protéines Dépôt Dissolution PegIFN,ENF Administration Sous Cutanée hOAT MRP Alcool Déshy- drogénase P-gp

7 Proportion de médicaments métabolisés par les principaux CYP *CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18, and CYP2C19

8 Interplay of transport, metabolism & regulation of proteins by transcription factors

9 Variabilité pharmacocinétique Age Pathologies associées Sexe Co-médications Dénutrition/Régimes/carences Pharmacocinétique Débit sanguin Débit sanguin Activités enzymtiques Activités enzymtiques Activité des transporteurs Activité des transporteurs Fonction rénale Fonction rénale Fonction hépatique Fonction hépatique Fonctions digestives Fonctions digestives Status génétique Formulation / Galénique Environnement Tabac/alcool Observance Galénique/schémathérapeutique/posologie

10 DDIs & Adverse Events Polypharmacy Ageing

11 Due to co-morbidities polypharmacy is common in HIV patients – more so as patients age! OIs Malignancies Diabetes Hypertension Hyperlipidemia Neuro- psychiatric illnesses Opioid dependency Erectile dysfunction Hepatitis TB Transplantation

12 Alteration de labsorption et de la distribution tissulaire Alteration de labsorption et de la distribution tissulaire Chélation, pH, P-gp (protrines defflux ou transporteurs) Chélation, pH, P-gp (protrines defflux ou transporteurs) Alteration des processus métaboliques Alteration des processus métaboliques Induction/inhibition, GT, P-gp Induction/inhibition, GT, P-gp Diminution de lexcrétion rénale (P-gp) Diminution de lexcrétion rénale (P-gp) Altération de lactivation intracellulaire Altération de lactivation intracellulaire Compétition phosphorylation (D4T, ZDV)Compétition phosphorylation (D4T, ZDV) Les interactions peuvent aussi être dordre pharmacodynamique Les interactions peuvent aussi être dordre pharmacodynamique Principaux mécanismes

13 Interactions Pharmacodynamiques Les interactions PD conduiront à des effets soit additifs, soit synergique ou encore antagonistes. Un exemple deffet additif: Toxicité hématologique (moëlle osseuse) de lassociation AZT + GCV Un exemple deffet antagonistes: indinavir et saquinavir à fortes dose in vitro (Piscitelli NEJM 2001)

14 Principes de base pour évaluer une interaction Lindex thérapeutique décide de la pertinence clinique Lindex thérapeutique décide de la pertinence clinique La fraction de clairance du médicament induit ou inhibé La fraction de clairance du médicament induit ou inhibé La puissance de linducteur ou de linhibiteur La puissance de linducteur ou de linhibiteur Profils possibles de la clairance de la clairance

15 Pharmacocin é tique des Antiretroviraux Absorption Intestinale MétabolismeElimination Interaction médicamenteuse INTIs & INtTIs ++Intracellulaire (Prodrogues) Urine+ (Intra & extracellulaires) INNTIs++Foie +++ Urine/bile+++ IPs++Foie +++ Bile+++ Enfuvirtide- (SC) Foie + Urine- Inhibiteurs dentrée ++Foie +++ Urine++

16 Metabolic Characteristics of ARVs Source: Antoniuo T. and A.L. Tseng. Annals of Pharmacotherapy 2002:36:

17 Pharmacologic action of drug is altered by coadministration of second drug CYP P450 Drug-Drug Interactions Drug B Drug A No Consequences effect (eg. ritonavir + saquinavir; ritonavir + simvastatin) effect (eg. rifampin + protease inhibitors, rifampin + coumadin) New effect (eg. ritonavir + amitriptyline)

18 Quand se préoccuper dune éventuelle interaction? Au début dun nouveau traitement Au début dun nouveau traitement Lors dun "switch" tant au sein dune même classe que pour Lors dun "switch" tant au sein dune même classe que pour une autre classe une autre classe Ajout dun médicament au potentiel dinteraction connu Ajout dun médicament au potentiel dinteraction connu Interruptions de TRT avec un médicament à potentiel Interruptions de TRT avec un médicament à potentiel dinteraction dinteraction Patients suivis par plusieurs médecins (et pharmaciens). Patients suivis par plusieurs médecins (et pharmaciens).

19 Principles of Drug Interaction Studies n Understanding drug interactions is critical to the benefit/risk assessment. n An in vitro and in vivo integrated approach may reduce the number of studies needed and optimize knowledge. n Appropriately designed studies are critical. n Clinical significance should be interpreted based on well-defined exposure-response data and analyses. n Classification of CYP inhibitors and substrates can aid in study design and cross labeling. n Information should be appropriately placed in the labeling. Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:

20 Clinical Significance of Drug-Drug Interactions The clinical significance of a drug-drug interaction can only be determined or confirmed through a clinical study. In the absence of (or pending) clinical trial data, well defined exposure-response data provide a basis to predict the significance of a drug-drug interaction; however, there will be settings where the existing data are not informative as to PK and PD of the interaction. In the absence of (or pending) clinical trial data, well defined exposure-response data provide a basis to predict the significance of a drug-drug interaction; however, there will be settings where the existing data are not informative as to PK and PD of the interaction. –Exercise a measure of caution in managing drug interactions where no confirmatory clinical data exist.

21 Rosuvastatin and Lopinavir/ritonavir Kiser JJ, et al. JAIDS 2008; 47: In 15 healthy volunteers receiving ROS, 20 mg/d, LPV/r caused a: 4.7-fold increase in ROS Cmax, 2.1-fold increase in ROS AUC; Cmin unchanged Half-life unchanged; argues against CYP- mediated interaction Closed squares ROS alone, Open circles ROS + LPV/RTV Rosuvastatin Concentration (ng/mL) Time (hours)

22 Rosuvastatin and LPV/RTV: statin effect Phase III Change - 27% -21% (P =.03) - 31% -26% (P =.01) BaselineROSLPV/RTV ROS + LPV/RTV BaselineROSLPV/RTV ROS + LPV/RTV Kiser JJ, et al. JAIDS 2008; 47:

23 Antirétroviraux et Alimentation A prendre avec repas: Lopinavir (capsules or solution): % Lopinavir (capsules or solution): % Saquinavir: 7 fold (fatty meal) Saquinavir: 7 fold (fatty meal) Nelfinavir: 2-3 fold Nelfinavir: 2-3 fold Ritonavir: 15% Ritonavir: 15% Itraconazole caps Itraconazole caps Atazanavir 70 % Atazanavir 70 % Ganciclovir up to 5% Ganciclovir up to 5% atovaquone 24% atovaquone 24% A prendre hors repas: Amprenavir: 23% with high fat meal (regular food OK) Amprenavir: 23% with high fat meal (regular food OK) Indinavir: 77% with high fat meal (light snack OK) Indinavir: 77% with high fat meal (light snack OK) ddI: 47% with meal ddI: 47% with meal Efavirenz: 79% high fat meal increases toxicity Efavirenz: 79% high fat meal increases toxicity Rifampin: food may levels Rifampin: food may levels Itraconazole liquid Itraconazole liquid Isoniazid Isoniazid

24 Interactions dans le VIH: que sait-on? Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement: Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement: effet " booster" effet " booster" Dautres sont tellement marquées quelles sont non recommandées Dautres sont tellement marquées quelles sont non recommandées ou contre-indiquées: ou contre-indiquées: induction/inhibition par un ARV induction/inhibition par un ARV induction/inhibition par un médicament associé induction/inhibition par un médicament associé Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques Maraviroc: posologie varie selon lassociation Maraviroc: posologie varie selon lassociation STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs Connues comme : statines, méthadone, warfarine… Connues comme : statines, méthadone, warfarine…

25 Principe pharmacocinétique du boost par le ritonavir (RTV) Effet inhibiteur puissant du RTV sur CYP450 3A4 biodisponibilité orale consécutive à métabolisme pré-systémique (entérocytes & hépatocytes) clearance hépatique & & demi-vie délimination de lIP associé, et Légère modification de la PK du RTV ( avec SQV et IDV et avec LPV et APV)

26 PK Parameter elevation by ritonavir boosting

27 C max ou T 1/2 boosting du RTV Temps Intervalle entre 2 doses quotidiennes CI 95 CI 50 Cmin Cmax Surface sous courbe de réplication potentielle Concentration plasmatique SQV, LPV,NFV M8 Cmax APV, IDV,M8, ATV T1/2 IP non boosté Boost de la demi-vie Boost de la Cmax

28 Interactions dans le VIH: que sait-on? Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement: Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement: effet " booster" effet " booster" Dautres sont tellement marquées quelles sont non recommandées Dautres sont tellement marquées quelles sont non recommandées ou contre-indiquées: ou contre-indiquées: induction/inhibition par un ARV induction/inhibition par un ARV induction/inhibition par un médicament associé induction/inhibition par un médicament associé Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques Maraviroc: posologie varie selon lassociation Maraviroc: posologie varie selon lassociation STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs Connues comme : statines, méthadone, warfarine… Connues comme : statines, méthadone, warfarine…

29 Traitement anti-VIH Efficacité maximale et Toxicité minimale Objectifthérapeutique Une interaction médicamenteuse peut modifier lefficacité ou la toxicité du traitement lefficacité ou la toxicité du traitement

30 Impact de linduction et de linhibition enzymatiques Traitement optimisé Induction enzymatique sous-dosage : échec Inhibition enzymatique surdosage : toxicité + Inducteur + Inhibiteur Intervallethérapeutique C T

31 Traitement anti-VIH Efficacité maximale et Toxicité minimale Objectifthérapeutique Association dun inducteur Association dun inhibiteur

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33 CYP/ autres enzymesPuissantsInhibiteursaugmentation de lAUC 5 Inhibiteurs modérés augmentation de lAUC >2 et 2 et < 5FaiblesInhibiteursaugmentation de lAUC >1.25 et 1.25 et < 2 CYP/ autres enzymesPuissantsInducteurs diminution de lAUC 80% Inducteurs modérés diminution de lAUC >50% mais < 80% FaiblesInhibiteurs diminution de lAUC >20% mais 20% mais < 50% Essai de classification selon limpact potentiel (FDA)

34 Raltegravir and Rifampin If combining RAL with rifampin, increase the RAL dose to 800 mg twice daily. Raltegravir [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.: February 2009

35 Quelques médicaments contre indiqués en association aux IPs qui inhibent leur métabolisme MédicamentantirétroviralAtazanavir/rtvDarunavir/rtvLopinavir/rtv SivastatineLovastatineAmiodaroneAstémizoleHalofantrineMidazolamCisapride

36 Pravastatine et IPs C max AUCC min SQV/RTV (400/400 BID) plus pravastatin, 40 mg/day Effect on PRAV N/A LPV/RTV (400/100 BID) plus 20 mg/day dose of pravastatin Effect on PRAV 1.26 (0.87, 1.83) 1.33 (0.91, 1.94) N/A DRV/RTV (600/100 BID) plus 40 mg single dose of pravastatin Effect on PRAV 1.63 (0.95, 2.8) 1.81 (1.23, 2.66) N/A Fichtenbaum C, AIDS 2002;16: Lopinavir/ritonavir [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; Darunavir [package insert]. Raritan, NJ: Tibotec Therapeutics; 2008.

37 Principles of Drug Interaction Studies n Understanding drug interactions is critical to the benefit/risk assessment. n An in vitro and in vivo integrated approach may reduce the number of studies needed and optimize knowledge. n Appropriately designed studies are critical. n Clinical significance should be interpreted based on well-defined exposure-response data and analyses. n Classification of CYP inhibitors and substrates can aid in study design and cross labeling. n Information should be appropriately placed in the labeling. Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:

38 Protease inhibitor interactions with Statins Lovastatin & simvastatin extensively metabolised by CYP3A4 and plasma levels significantly increased by boosted PI. Contraindicated; use alternative.

39 n TPV (a CYP3A4 inducer) … but with RTV is inhibitory….so n Rifabutin AUC 2.9-fold (active metabolite 20-fold) 1 Overall AUC of Rifabutin + metabolite 4.3-fold Dosing schedule of Rifabutin should be 3 x weekly or every other day 2 1. van Heeswijk R, et al. 44 th ICAAC, Washington 2004, #A-456; 2. CDC MMWR Guidelines TPV/r in combination with CYP450 substrates – concentrations increase

40 n TPV (a CYP3A4 inducer) … but with RTV is inhibitory….so n Atorvastatin AUC 9-fold 1 n Clinically relevant; start with the lowest possible dose of atorvastatin with close monitoring. 1. van Heeswijk R, et al. 5th International Workshop on Clinical Pharmacology in HIV Therapy, Rome 2004, #5.2 TPV/r in combination with CYP450 substrates – concentrations increase

41 n TPV (a CYP3A4 inducer) … but with RTV is inhibitory….so n Clarithromycin AUC 20% 1 n No dosage adjustment needed for patients with normal renal function. 1. van Heeswijk et al., 2004; 44th ICAAC Abs A-457. TPV/r in combination with CYP450 substrates – concentrations increase

42 Interactions dans le VIH: que sait-on? Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement: Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement: effet " booster" effet " booster" Dautres sont tellement marquées quelles sont non recommandées Dautres sont tellement marquées quelles sont non recommandées ou contre-indiquées: ou contre-indiquées: induction/inhibition par un ARV induction/inhibition par un ARV induction/inhibition par un médicament associé induction/inhibition par un médicament associé Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques Maraviroc: posologie varie selon lassociation Maraviroc: posologie varie selon lassociation STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs Connues comme : statines, méthadone, warfarine… Connues comme : statines, méthadone, warfarine…

43 Métabolisme des anti-CCR5 anti-CCR5Substrats de CYP450 & P- gp Interactions avec nourriture et autres molécules Etudes réalisées Références Aplaviroc(GSK)3A4 (2C9; 2C19) In vitro/in vivo NourritureLPV/r Adkinson K, Poster 665, 12th CROI, Boston 2005 Song I, Poster 6.1, 6 th IWCPHT, Québec 2005 Maraviroc(Pfizer)3A4P-gp Midazolam (cocktail) KTZ, SQV, ATV, LPV ± RTV*, EFV*, NVP, ddI, TDF, 3TC Abel S, Poster 6.2, 6 th IWCPHT, Québec 2005 Vicriviroc(Schering)3A4 LPV/RTV**, EFV**, TDF, 3TC, ZDV Sansone A, Poster 6.4, 6 th IWCPHT, Québec 2005 * Ajustement de Dose recommandé ** Contre-indiqué

44 Impact de lassociation ETR +/-DRV/r sur la PK du à Maraviroc J Davis et al, EACS 2007

45 Includes a CYP3A4 inducer For example: Efavirenz, etravirine Rifampicin Includes a potent CYP3A4 inhibitor For example: Protease inhibitors* ± ritonavir (except tipranavir) Elvitegravir, delavirdine Ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazadone, telithromycin 150 mg YES Regardless of other agents in the regimen NO CYP3A4 inhibitors or inducers For example: NRTIs, also nevirapine, tipranavir/r 150 mg Morning doseEvening dose 300 mg Concomitant treatment Summary of Dose Modifications with Maraviroc *including darunavir Davis J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, P4.3/02; Mcfadyen M, et al. Ibid. P4.1/06 NO

46 Recommendations posologiques pour la Maraviroc en présence d Etravirine ± Inhibiteurs des CYP Etravirine ± Inhibiteurs des CYPPosologie du Maraviroc Etravirine + IP boosté (ex: DRV/rtv) Maraviroc 150 mg bid per os per os Etravirine sans inhibiteur de CYP Maraviroc 600 mg bid per os J Davis et al, EACS 2007

47 Methadone n Methadone levels decreased by PI/r and NNRTIs n Monitor for withdrawal signs and symptoms n Some patients may require increase in methadone dose n Complicated by differential effect on the inactive S(-) and the active R(-) methadone Buprenorphine (BUP) n BUP levels decreased by NVP & EFV: Use standard dose BUP and titrate to effect may need decrease in BUP dose. n For PIs BUP levels increased so may need decrease in BUP dose. Effect of ART on Methadone and Buprenorphine

48 Interactions dans le VIH: que sait-on? Certaines se traduisent par une modification de Certaines se traduisent par une modification de lefficacité et de la toxicité: ex: TDF + DDI ex: TDF + DDI Certains ont un effet clinique mal défini: Certains ont un effet clinique mal défini: ex: TDF + IPs ex: TDF + IPs

49 Activation intracellulaire des INTI Guanosine ABC- MP CBV-MP CBV-DP CBV-TP ABC Adénosine Phosphotransférase Adénosine MP Déaminase Guanylate Kinase 5NDP Kinase Thymidine ZDV-MP ZDV ZDV-DP d4T d4T-MP d4T-DP Thymidylate Kinase 5NDP Kinase Thymidine Kinase ZDV-TPd4T-TP Cytidine FTC 3TC FTC-MP FTC-DP 3TC-MP 3TC- DP 5NDP Kinase dCMP Kinase Deoxycytidine Kinase FTC-TP3TC-TP Adénosine ddI - MP ddA-MP ddA-DP ddI 5 Nucleotidase Adénosine MP Déaminase Adénosine MP Kinase ddA-TP PMPA PMPA-MP Ténofovir DF Estérase cellulaire AMP Kinase 5NDP Kinase PMPA-DP Anderson PL et al. Clin Infect Dis 2004; 38: NDP Kinase

50 Association ténofovir et ddI : mécanisme dinteraction ddi + TDF Toxicité ddI ( ddATP et dGTP) Pancréatite, hyperglycémie lipoatrophie, hyperlactatémie... Barrière génétique Barrière génétique faible (K65R) Même nucléoside- cible = adénosine-TP Même nucléoside- cible = adénosine-TP compétition TDF- ddI compétition TDF- ddI Echec virologique Inhibition de la Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP) Déplétion en CD4+ Interaction PK surdosage ddI Barreiro P et al. AIDS Reviews 2004; 6: Dictionnaire Vidal Association non recommandée, particulièrement chez les patients avec CV élevée et faible taux de CD4. Dune manière générale ne pas associer 2 IN ayant la même voie métabolique

51 Etravirine, Maraviroc and Raltegravir n ETV substrate: CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 and UGT substrate: CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 and UGT inducer: CYP3A, UGT(1A1); and inducer: CYP3A, UGT(1A1); and inhibitor: CYP2C9 and CYP2C19 inhibitor: CYP2C9 and CYP2C19 n MVC substrate: CYP3A and P-gp substrate: CYP3A and P-gp n RAL substrate: UGT1A1 and P-gp substrate: UGT1A1 and P-gp

52 Etravirine, Maraviroc and Raltegravir Effects of Trough Concentration (2 way interaction studies) References: 1. Antimicrob Agents Chemo 2008;52: th EACS, Poster P4.3/02. Madrid, Spain, October Br J Clin Pharmacol 2010;69:51-7.

53 Etravirine and PI/r Drug Interactions Etravirine Prescribing Information. Tibotec, Inc. Feb 23, 2010.

54 Median (95% CI) Prediction of Likelihood of Failure as a Function of Cmin and Cavg McFadyen L, et al. PAGE. 2007, Abstract P4-13.

55 Etravirine, Maraviroc and Raltegravir Best educated guess for a combination regimen of ETV, MVC and RAL: n ETV: usual dose of 200 mg BID n MVC: increase dose to 600 mg BID n RAL: consider dose increase to 800 mg BID ETV MVCRAL

56 Etravirine, Maraviroc and Raltegravir PK in HIV-Infected Persons n 37 treatment-experienced persons received: ETV, 200 mg twice daily; MVC, 600 mg twice daily; and RAL, 400 mg twice daily. n Mean trough concentrations were: ETV:515 ng/mL, 90%CV ETV:515 ng/mL, 90%CV MVC:91.4 ng/mL, 80%CV; trough concentrations were < 50 ng/mL in 37% of the samples MVC:91.4 ng/mL, 80%CV; trough concentrations were < 50 ng/mL in 37% of the samples RAL: 442 ng/mL, 100%CV RAL: 442 ng/mL, 100%CV n ETV conc are consistent with the usual dose; MVC conc at 2x the usual dose are consistent with the usual dose but a high percent of patients had conc below threshold value; RAL conc at usual dose are higher than expected with lower variability. Calcagno A, et al. 11 th IWCPHT. Sorrento, Italy, April 2010

57 Etravirine-Raltegravir Interaction: 4 Case Reports in HIV-infected persons RAL C trough (nM) Case 1: pre ETV with ETV Case 2: with ETV62 after RAL inc to 1200/d 139 Case 3: with ETV Case 4: with ETV60.1 RAL C trough Ratio Menard A, et al. AIDS 2009;23:

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