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MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION Service dHématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-Antoine Paul Coppo AVIGNON.

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1 MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION Service dHématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-Antoine Paul Coppo AVIGNON – 10 septembre 2005

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3 Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière Valeur pronostique de lanticorps anti-ADAMTS13 Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie Conclusions - Perspectives

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5 ENTITÉ HÉTÉROGÈNE Pathologies associées - Infection VIH - Infection VIH - Greffes - Greffes - Pathologies malignes - Pathologies malignes - Maladies autoimmunes - Maladies autoimmunes - Médicaments - MédicamentsAntinéoplasiquesAntiagrégantsQuinine Cyclosporine A... Formes idiopathiques Sporadiques Intermittentes Héréditaires Infections = facteurs déclenchants P T T

6 PTT, SHU, PTT/SHU, MAT PTT SHU PTT/SHU - MAT Atteinte neuro Insuffisance rénale Fièvre Anémie hémolytique Thrombopénie périphérique Microthrombi Plasmathérapie Insuffisance rénale Atteinte neuro Fièvre Anémie hémolytique Thrombopénie périphérique Microthrombi Plasmathérapie PTT et SHU: même entité à expression clinique variable ? Symmers, 1952; Remuzzi, 1987

7 Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière Valeur pronostique de lanticorps anti-ADAMTS13 Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie Conclusions - Perspectives

8 ROLE du FACTEUR WILLEBRAND dans la PHYSIOPATHOLOGIE du PTT FvW de THPM FvW de BPM FvW de THPM Normal PTT Hyperagrégabilitéplaquettaire ? Moake et al., N Engl J Med, 1982 J Clin Invest, 1986 J Clin Invest, 1986

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10 Le PTT est associé à un déficit sévère en protéase du FvW Furlan et al., N Engl J Med Tsaï et al., N Engl J Med Veyradier et al., Blood cas de MAT 30 PTT 23 SHU 24 cas non familiaux 6 cas familiaux 20 cas: déficit sévère 4 cas: déficit modéré 6 cas: déficit sans inhibiteur (20/24: inhibiteur IgG) 13 cas non familiaux 10 cas familiaux 11 cas: activité normale 2 cas: déficit 2 cas: déficit 10 cas: activité normale PTT et PROTEASE du FW I.

11 Zheng et al, J Biol Chem Fujikawa et al, Blood Gerritsen et al, Blood Levy et al, Nature 2001 Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW) Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa) Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa) Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13 PS Propeptide domainecatalytique (sites de liaison avec Ca 2+ /Zn 2+ ) domainetypedésintégrineTSP-1domaine riche en Cys (RGDS)SPACERTSP-1domaines 2 domaines CUB Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb (Epissage alternatif : au moins 7 variants) Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ? Concentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 jours PTT et PROTEASE du FW II. Clivée par la plasmine et la thrombine

12 sp 33 CUB 1427 pro 41 Metallo-protease Disint. TSP 1 Cys Spacer TSP 2 TSP 3 TSP 4 TSP 5 TSP 7 TSP 6 TSP 8 RGDS del 1213 ins PTT et PROTEASE du FW III. Mutations en général hétérozygotes Transmission autosomique récessive A Disintegrin And Metalloprotease with TSP-1 motifs (ADAMTS13)

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14 Endothélium PAFPAI-1PG-I2Adhésion IL8 Microcirculation Ischémiedaval PTT et PROTEASE du FW V. ADAMTS13 CUB CD36 ? Tyr842 Met843 A3 A1 A2 P-Sélectine Facteur von Willebrand inhibiteur Lésion / activation endothéliale LPS, endotoxines, Fas-L, TNF, IL1, IL6... AGE

15 ADAMTS13 et AUTRES SITUATIONS PATHOLOGIQUES Déficit sévère en ADAMTS13 = haute valeur prédictive positive pour le diagnostic de PTT Kavakli et al., Pediatr Hematol Oncol 2002 Nouveau-né (16)50,5 ± 16,1 % Enfant (20)83,3 ± 16,3 % Diabète sucré (7) N Hépatite virale aiguë (10)40,2 ± 27 % Hépatite virale chronique (10) N Béta-thalassémie majeure (10) N Varicelle (11) N Syndrome néphrotique (11) N Fièvre méditerranéenne familiale (10) N Contexte (nombre) :ADAMTS13 P=0,0001 P=0,0001

16 ADAMTS13 dans le PTT: grandes séries Sensibilité pour le diagnostic de PTT : 89 à 100 p. cent Spécificité pour le diagnostic de PTT : > 91 p. cent Déficit en ADAMTS13 dans les MAT: 13 à 46 p. cent Furlan et al, 1998 Veyradier et al, 2001 Furlan et al, 1998 Veyradier et al, 2001 Bianchi et al, 2002 Fréquence de la présence dun inhibiteur: 38 à 95 p. cent Mori et al, 2002 ; Veyradier et al, 2001 Vesely et al, 2003 ; Zheng et al, 2004 Peyrandi et al, 2004 ; Böhm et al, 2005 Veyradier et al, 2001 Vesely et al, 2003

17 Prévalence des anticorps anti-ADAMTS13 par ELISA dans les MAT Rieger M, Mannucci PM, Kremer-Hovinga JA, Scheiflinger F, Blood 2005 MAT ADAMTS13 10 % 35/36 (97 %): Ac positifs Titre: 20 à 3200 ADAMTS13 > 10 % 12/15 (80 %): Ac négatifs 3/15: Ac positifs avec ADAMTS13 basse (PTT) 4 SHU: Ac négatifs LED: 13 % (spécifiques ?) APS: 5,5 % Thrombopénies: 8 % Sujet normal: 3,6 % PTT héréditaires: 0 % 1re couche ADAMTS13 « taggée » Ac du sérum 2è couche DO

18 Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière Valeur pronostique de lanticorps anti-ADAMTS13 Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie Conclusions - Perspectives

19 ADAMTS13 DÉFINIT-ELLE des SOUS-GROUPES PARTICULIERS de MALADES ? Tsaï: « YES » Remuzzi: « NO » J Thromb Haemost 2003, 4:

20 Thrombopénie < 150x10 9 /L Anémie hémolytique mécanique à Coombs négatif Pas de pathologie associée (greffe, cancer, chimio, maladie VIH CDC stade C) ATCD, ethnie, présentation clinique, biologie standard Autoimmunité (FAN, Ac anti-ADN natif, Ac antiphospholipides, complément) ADAMTS13 + inhibiteur Réponse au traitement, évolution. Critères dinclusion Méthodologie Paramètres étudiés Etude rétrospective Monocentrique (Octobre 1997 – Août 2000), puis multicentrique (Septembre 2000 – Avril 2003)

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22 Plaquettes (x10 /L) Débit de filtration glomérulaire (ml/mn) 49.5 (6-103) 12 (2-69) (5.6-80) 78 (9-127) < Hémoglobine (g/dL) 7.3 ( ) 7.4 ( ) Urée (mmol/L) Créatinine (µmol/L) < NS LDH (U/L) (xN) 6 ( ) 6 ( ) NS 9.7 (3.3-37) 25.8 ( ) 98 (58-448) 329 ( ) Biologie standard. Résultats II. ADAMTS13 <5% (N=31) ADAMTS13 >25% (N=15) p

23 ADAMTS13 <5% (N=31) ADAMTS13 >25% (N=15) p Immunologie. Polyarthrite Lupus discoïde Endocrinopathies autoimmunes Granulomatose Syndrome de Raynaud Ac antinucléaires Ac anti-ADN natif Ac anticardiolipide Ac anti-ADAMTS13 4/311/15 3/31 1/31 1/31 1/31 22/31 3/31 1/31 17/31 0/15 0/15 0/15 0/15 0/15 0/15 2/ < GN extramembraneuse 1/310/15 Vespertilio1/310/15 - Résultats III.

24 ADAMTS13 <5% (N=31) ADAMTS13 >25% (N=15)p Délai de normalisation du taux de plaquettes (jours) Délai de normalisation du taux de LDH (jours) Hémodialyse Insuffisance rénale terminale Réévolutivité Rechutes Survie 13 (2-162) 17 (1-73) 3/31 1/31 11/29 3/29 27/31 11 (3-39) 13.5 (4-37) 7/15 3/14 3/14 1/14 15/15 NS NS NS NS NS Résultats IV. Evolution I.

25 MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT): Survient au sein dun groupe bien particulier (facteur génétique) Le déficit en protéase sinscrit dans le cadre dun processus auto-immun général Caractérisé par:une thrombopénie plus sévère une atteinte rénale modérée différentes manifestations auto-immunes pouvant se compléter durant lévolution pouvant se compléter durant lévolution PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.

26 PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE III. PTT et maladies autoimmunes Lupus érythémateux disséminé Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994 Syndrome de Sjögren Campbell et al, 1998 Polyarthrite rhumatoïde Kfoury et al, 1999 Hépatite autoimmune Shibuya et al, 2001 Connectivite mixte Myaoka et al, 1997 Sclérodermie Cookson et al, 1991 Maladie de Still Patols et al, 1997 Maladies inflammatoires de lintestin Schleinitz et al, 2003 Myasthénie Sano et al, 1991 Maladie de Behçet Jabr et al, 2003 Cytopénies autoimmunes Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001 Syndrome des antiphospholipides Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004

27 Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière Valeur pronostique de lanticorps anti-ADAMTS13 Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie Conclusions - Perspectives

28 VALEUR PRONOSTIQUE ? Activité ADAMTS13 Inhibiteur dADAMTS13 PRONOSTIC du PTT I.

29 PATIENTS ET METHODE Activité ADAMTS13 Recherche inhibiteur Diagnostic Traitement Rémission Numération plaquettaire Activité ADAMTS13 Recherche inhibiteur Recherche inhibiteur Volume de plasma Délai de normalisation Inclusion: PTT (anémie mécanique + thrombopénie) idiopathiques Traitement par plasmathérapie (HD-PI + TPE)

30 négatifpositifInhibiteur RESULTATS I. P-Value DFG (mL/mn) Plaquettes (x10 9 /L) Hémoglobine (g/dL) LDH (xN) Atteinte SNC 9/1215/21 6,4 (4,6-10,5) 7,9 (3,2-13,7) 17 (2-30) 15,5 (6-62) 74,6 (40,5-130) 82,6 (9-157) NS NS NS NS NS 6 (1,5-26,1)6,3 (1,9-28) Patients1221 ADAMTS13 Indétectable Sexe ratio (F/M) 9/3 10/11 Fièvre5/12 8/21NS NS Age 32,5 (19-58) 36 (21-55) NS

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35 CONCLUSION I. Activité ADAMTS13 Indétectable Détectable (< 5%) (> 25%) Inhibiteur =0 Inhibiteur + - Thrombopénie Atteinte rénale Réponse au traitement Evolution SévèreSévère > 50x10 9 /L ModéréeModéréeSévère Rapide et soutenue Lente Variable Réévolution sous TTT Rémissionstable Bon pronostic

36 CONCLUSION II. Valeur pronostique des anticorps anti-ADAMTS13: revue de la littérature. Tsaï et al.< 2 U/mL: 33< 2 U/mL: 8/18 RC 2 U/mL: 8 2 U/mL: 5/5 cas: réponse retardée 2 U/mL: 8 2 U/mL: 5/5 cas: réponse retardée Mori et al. < 2 U/mL: 8 < 2 U/mL: 8/8 RC 2 U/mL: 6 2 U/mL: 2 décès 2 U/mL: 6 2 U/mL: 2 décès Vesely et al.Absent: 1; Trace: 2Inhibiteur modéré:1 décès Moyen: 2; Modéré: 5Inhibiteur fort:2 décès Fort: 8 Zheng et al.Indétectable: 8Indétectable: décès = 0 Détectable: 4Détectable: rechutes (3/4), décès (1/4) Böhm et al.Indétectable: 7Indétectable : décès = 0 Détectable: 18Détectable: 2 décès (inhibiteur = 0,6 et 3,6 U/mL)

37 CONCLUSION III. Néanmoins: 1. Le titre de linhibiteur nest pas associé pas à une présentation particulière 2. Le titre varie au cours de lépisode: un point nest pas représentatif A titre identique, un retard diagnostique est de mauvais pronostic Un déficit en ADAMTS13 en rémission est un facteur prédictif de rechute Valeur pronostique des Ac inhibiteurs anti-ADAMTS13: revue de la littérature. 1. La fréquence dun inhibiteur varie de 38 à 95 % lors dun déficit en ADAMTS13 (67 à 87 % si déficit sévère en ADAMTS13) (67 à 87 % si déficit sévère en ADAMTS13) 2. La sensibilité du test de détection de linhibiteur varie +++ selon les équipes 3. Rôle des anticorps non-neutralisants ???

38 Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière Valeur pronostique de lanticorps anti-ADAMTS13 Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie Conclusions - Perspectives

39 SHU post-diarrhéique = épidémique Escherichia coli Souches O157:H7 +++ O111:H- O111:H- O26:H11 O26:H11 O103:H2 O103:H2 Toxines Shiga-like: Stx-1 Stx Stx SHU sans diarrhée = atypique AdulteEnfant Pathologies associées: Infection VIH Infection VIH Cancer Cancer Lupus érythémateux Lupus érythémateux Médicaments Médicaments Greffe... Greffe...Idiopathique Déficit en Facteur H Déficit en Protéase du FvW (?) du FvW (?) SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE (enfant: > 90% des cas) (enfant: < 10% des cas)

40 SHU POST-DIARRHEIQUE Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2 (eau souillée, viande de boeuf, lait cru...) Barrièredigestive Rein Cerveau Endothélium Plaquettes Polynucléaires SHU expérimental chez le primate (Siegler et al.)

41 SHU atypique et Complément I. Fréquence +++ de lassociation à un déficit en C3 : 15 SHU familiaux: C3 (73%) 25 témoins: C3 (16%) 63 apparentés: C3 (24%) 56 apparentés aux témoins : C3 (5%) Noris et al. J Am Soc Nephrol 1998 Consommation excessive du complément défaut dinhibition de la voie alterne ?

42 Facteur tissulaire SHU et ANOMALIES du COMPLEMENT Voie classique Voie alterne C3 C3b C1 C2 C4 C4b2aC3bBb Facteur I Facteur H CD46/MCP-1 Complexe dattaque membranaire C5a Voie exogène Fibrinogène + Plaquettes

43 SHU et protéase du FvW I. Protéase du VWF (%) Contrôles (n = 20) SHU typiques SHU typiques (n = 30) SHU atypiques (n = 20) Veyradier et al., J Pediatr 2003 NOMENCLATURE ?

44 Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière Valeur pronostique de lanticorps anti-ADAMTS13 Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie Conclusions - Perspectives

45 VERS UNE MEILLEURE CLASSIFICATION des SYNDROMES DE MAT Déficit sévère en ADAMTS13 (PTT) ADAMTS13 détectable (SHU ou autres) PTT + mutations dADAMTS13 PTT autoimmun+ VIH + médicaments (anti-agrégants) (anti-agrégants) + cancers + cancers« Idiopathique » HELLP Sd, HTA maligne, CAPS, TIH II, MVO... SHU +mutation du facteur H mutation du facteur I mutation de MCP-1/CD46 SHU sporadique+ VIH + lupus, autres + médicaments Idiopathique SHU post-diarrhéique

46 Modèles animaux: souris inactivées pour ADAMTS13 Confirmer le rôle de la protéase dans la physiopathologie du PTT Confirmer le rôle de la protéase dans la physiopathologie du PTT Rôle des différents facteurs déclenchants Rôle des différents facteurs déclenchants Thérapeutiques ciblées : ADAMTS13purifiée recombinante PERSPECTIVES I.

47 Réseau dEtude des MAT de lADULTE Préciser la valeur pronostique des Ac anti-ADAMTS13 Préciser la spécificité des Ac Intérêt de lassociation Echanges plasmatiques + Rituximab à la phase aiguë Etude du devenir à long terme des patients atteints de MAT OBJECTIFS PERSPECTIVES II. Labellisation du Réseau (Plan National Maladies Rares )

48 A. Veyradier, M. Wolf, D. Meyer (CHU Antoine Béclère, Clamart) D. Bengoufa (CHU Saint-Louis, Paris) Etude ADAMTS13: Etude Autoimmunité: Cliniciens participants: E. Boulanger, L. Galicier, E. Azoulay, B. Schlemmer (CHU Saint-Louis, Paris) J.P. Mira, F. Heshmati, A. Bussel, L. Guillevin (CHU Cochin, Paris) A. Pruna (CHR Meaux) P. Hazera (CHR Saint-Lô), M. Ramakers (CHR Caen) J.P. Vernant (CHU Pitié-Salpétrière, Paris), D. Bordessoule (CHU Limoge). Etude Facteur H: M.A. Durey-Dragon V. Fremeaux-Bacchi (HEGP, Paris) Assistance technique: S. Malot S. Malot S. Malot Etablissement Français du Sang (Bourse CS200209) (Bourse CS200209) Réseau dEtude des Microangiopathies Thrombotiques de lAdulte GIS-Maladies rares (05/GIS/PB/SJ/12) E. Rondeau (CHU Tenon, Paris) ; B. Guidet (CHU Saint-Antoine, Paris) Coordinateur: P. Coppo (CHU Saint-Antoine,


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