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Lorigine du Cancer Docteur Jean-Philippe SPANO. La Cancérogénèse Un tissu sain est le résultat de la juxta- position dun grand nombre de cellules identiques.

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1 Lorigine du Cancer Docteur Jean-Philippe SPANO

2 La Cancérogénèse Un tissu sain est le résultat de la juxta- position dun grand nombre de cellules identiques A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurent Un gramme de tissu = 10 9 cellules Lorganisme = 6 x cellules Un tissu sain est le résultat de la juxta- position dun grand nombre de cellules identiques A chaque instant, le nombre de cellules qui naissent = le nombre de cellules qui meurent Un gramme de tissu = 10 9 cellules Lorganisme = 6 x cellules

3 La naissance d un cancer : événement rare Un individu sur 3 aura un cancer Population de cellules issues d une cellule mère originelle Rupture de l équilibre = perte de lautocontrôle cellulaire La naissance d un cancer : événement rare Un individu sur 3 aura un cancer Population de cellules issues d une cellule mère originelle Rupture de l équilibre = perte de lautocontrôle cellulaire

4 Caractéristiques dune cellule cancéreuse LimmortalitéLimmortalité Lautonomisation (division cellulaire)Lautonomisation (division cellulaire) Linfiltration - migrationLinfiltration - migration LimmortalitéLimmortalité Lautonomisation (division cellulaire)Lautonomisation (division cellulaire) Linfiltration - migrationLinfiltration - migration

5 Limmortalisation Capacité indéfinie de prolifération Réactivation de la télomérase Rôle de certains virus (HPV, EBV) Accumulation danomalies génomiques Capacité indéfinie de prolifération Réactivation de la télomérase Rôle de certains virus (HPV, EBV) Accumulation danomalies génomiques

6 Lautonomisation (de la division cellulaire) Perte de léquilibre entre les molécules institutrices et stimulatrices Rôle des oncogènes Perte de léquilibre entre les molécules institutrices et stimulatrices Rôle des oncogènes

7 Linfiltration - migration Perte de linhibition de contact Envahissement des tissus voisins (sécrétion de protéases, métastases, néoangiogénèse) Perte de linhibition de contact Envahissement des tissus voisins (sécrétion de protéases, métastases, néoangiogénèse)

8 Immunologie et Cancers La théorie de la surveillance immunitaire est controversée pour les cancers Incidence accrue de cancers aux âges extrêmes de la vie Haute incidence de cancers chez les sujets immuno-déprimés L exemple du sida en est la démonstration. La théorie de la surveillance immunitaire est controversée pour les cancers Incidence accrue de cancers aux âges extrêmes de la vie Haute incidence de cancers chez les sujets immuno-déprimés L exemple du sida en est la démonstration.

9 Immunologie et Cancers Notion de guérisons spontanées observées pour diverses localisations tumorales, Infiltration lymphocytaires des tumeurs, Tentatives d immunothérapie (dérivés bactériens (BCG), des lymphokines, immunomodulateurs (IL2, IFN), Activation et prolifération des lymphocytes tueurs induits par lIL2 (ex :dans les lymphomes) Chez l animal : –incidence élevée chez les souris sans système immunitaire –guérison de souris par limmunothérapie. Notion de guérisons spontanées observées pour diverses localisations tumorales, Infiltration lymphocytaires des tumeurs, Tentatives d immunothérapie (dérivés bactériens (BCG), des lymphokines, immunomodulateurs (IL2, IFN), Activation et prolifération des lymphocytes tueurs induits par lIL2 (ex :dans les lymphomes) Chez l animal : –incidence élevée chez les souris sans système immunitaire –guérison de souris par limmunothérapie.

10 Immunologie et Cancers Profil antigénique des cellules tumorales Expression dun antigène nouveau Mutation d une protéine normale (récepteur de facteur de croissance) Expression dun antigène présent dans la vie fœtale (ACE, FP) Perte de lexpression d un ag (HLA, qui ne permet plus la reconnaissance par les cellules tumorales) Néo-oncogènes codés par un virus oncogène (EBV et Burkitt). Profil antigénique des cellules tumorales Expression dun antigène nouveau Mutation d une protéine normale (récepteur de facteur de croissance) Expression dun antigène présent dans la vie fœtale (ACE, FP) Perte de lexpression d un ag (HLA, qui ne permet plus la reconnaissance par les cellules tumorales) Néo-oncogènes codés par un virus oncogène (EBV et Burkitt).

11 Le multi-hit-multi-step ou la progression par étapes L initiation –phénomène irréversible –mutations de gènes impliqués dans la croissance ou la différenciation (ex : mutation du proto- oncogènes Ha-ras) –rôle des carcinogènes –infection par un onco-virus : introduction directe dans le génome de la cellule d un oncogène déjà activé. L initiation –phénomène irréversible –mutations de gènes impliqués dans la croissance ou la différenciation (ex : mutation du proto- oncogènes Ha-ras) –rôle des carcinogènes –infection par un onco-virus : introduction directe dans le génome de la cellule d un oncogène déjà activé.

12 La Promotion et la Progression Après linitiation par des carcinogènes, cest le rôle des promoteursAprès linitiation par des carcinogènes, cest le rôle des promoteurs Les promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs géniques expression phénotypique des modifications génotypiquesLes promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs géniques expression phénotypique des modifications génotypiques Les agents génotoxiques (cassures dADN/ radicaux libres) accélèrent la progressionLes agents génotoxiques (cassures dADN/ radicaux libres) accélèrent la progression Les aberrations chromosomiques et l aneuploïdieLes aberrations chromosomiques et l aneuploïdie Pertes danti-oncogènes transformation malignePertes danti-oncogènes transformation maligne Après linitiation par des carcinogènes, cest le rôle des promoteursAprès linitiation par des carcinogènes, cest le rôle des promoteurs Les promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs géniques expression phénotypique des modifications génotypiquesLes promoteurs tumoraux agissent comme des activateurs géniques expression phénotypique des modifications génotypiques Les agents génotoxiques (cassures dADN/ radicaux libres) accélèrent la progressionLes agents génotoxiques (cassures dADN/ radicaux libres) accélèrent la progression Les aberrations chromosomiques et l aneuploïdieLes aberrations chromosomiques et l aneuploïdie Pertes danti-oncogènes transformation malignePertes danti-oncogènes transformation maligne

13 Mode d action des cancérogènes Les virus oncogènes On peut distinguer 3 grandes stratégies : Protéines virales transformates : cas des virus à ADN Protéines transformates virales d origine cellulaire (oncogènes rétroviraux) Mutagénèse insertionnelle (rétrovirus) Le pouvoir oncogène est dépendant de lhôte. On peut distinguer 3 grandes stratégies : Protéines virales transformates : cas des virus à ADN Protéines transformates virales d origine cellulaire (oncogènes rétroviraux) Mutagénèse insertionnelle (rétrovirus) Le pouvoir oncogène est dépendant de lhôte.

14 Les virus oncogènes à ADN Le génome de ces virus contient des gènes dont le produit est directement oncogène. Les protéines virales peuvent : –intervenir dans la réplication de lADN –être répresseur transcriptionnel –activateurs de lexpression des gènes cellulaires –avoir des propriétés biochimiques et enzymologiques (phosphorylations multiples) –liaison avec dautres protéines de la cellule comme la p53 (ex : antigène T, E1A, E6, E7) Le génome de ces virus contient des gènes dont le produit est directement oncogène. Les protéines virales peuvent : –intervenir dans la réplication de lADN –être répresseur transcriptionnel –activateurs de lexpression des gènes cellulaires –avoir des propriétés biochimiques et enzymologiques (phosphorylations multiples) –liaison avec dautres protéines de la cellule comme la p53 (ex : antigène T, E1A, E6, E7)

15 Principaux virus oncogènes à ADN Herpès virus

16 Principaux virus oncogènes à ADN Adénovirus

17 Principaux virus oncogènes à ADN Papillomavirus

18 Principaux virus oncogènes à ADN Hépadnavirus

19 Les rétrovirus oncogènes Cancers ou leucémies Maladies auto-immunes Maladies dégénératives Maladies du système immunitaire (déficit immunitaire) 3 sous-familles : oncovirus spumavirus lentivirus Cancers ou leucémies Maladies auto-immunes Maladies dégénératives Maladies du système immunitaire (déficit immunitaire) 3 sous-familles : oncovirus spumavirus lentivirus Ils peuvent produire différents types de maladies

20 Recombinaison génétique : rapprochement des séquences virales et cellulaires (ou d autres séquences virales) Coexpression et co-empaquetage du génome viral complet et de l information réarrangée Recombinaison entre ces deux informations au cours du cycle viral suivant : mutation délétion réarrangement Recombinaison génétique : rapprochement des séquences virales et cellulaires (ou d autres séquences virales) Coexpression et co-empaquetage du génome viral complet et de l information réarrangée Recombinaison entre ces deux informations au cours du cycle viral suivant : mutation délétion réarrangement Les rétrovirus oncogènes Le mécanisme de transformation ou transduction :

21 Une transcriptase inverse une Rnase une protéase une intégrase les protéines de structure (nucléocapside, ag de surface du virion) les long terminal repeat ou LTR (promoteur, activateur de transcription : TATA box) Une transcriptase inverse une Rnase une protéase une intégrase les protéines de structure (nucléocapside, ag de surface du virion) les long terminal repeat ou LTR (promoteur, activateur de transcription : TATA box) Les rétrovirus oncogènes Le génome viral comprend :

22 Intégration de la forme provirale au sein du génome cellulaireIntégration de la forme provirale au sein du génome cellulaire Insertion aléatoire mutagènes potentiels puissantsInsertion aléatoire mutagènes potentiels puissants Dysrégulation de l expression des gènes cellulairesDysrégulation de l expression des gènes cellulaires Insertion de gènes intervenant dans la physiologie cellulaire.Insertion de gènes intervenant dans la physiologie cellulaire. Insertion de proto-oncogènes (notion doncogène viral). Insertion de proto-oncogènes (notion doncogène viral). Intégration de la forme provirale au sein du génome cellulaireIntégration de la forme provirale au sein du génome cellulaire Insertion aléatoire mutagènes potentiels puissantsInsertion aléatoire mutagènes potentiels puissants Dysrégulation de l expression des gènes cellulairesDysrégulation de l expression des gènes cellulaires Insertion de gènes intervenant dans la physiologie cellulaire.Insertion de gènes intervenant dans la physiologie cellulaire. Insertion de proto-oncogènes (notion doncogène viral). Insertion de proto-oncogènes (notion doncogène viral). Les rétrovirus oncogènes PhysiopathologiePhysiopathologie

23 Les facteurs de croissance : Les facteurs de croissance : le prototype = oncogène v-sis du sarcome simien (SSV)le prototype = oncogène v-sis du sarcome simien (SSV) l équivalent cellulaire code pour la chaîne du PDGFl équivalent cellulaire code pour la chaîne du PDGF produit viral = fusion entre env et séquence c-sisproduit viral = fusion entre env et séquence c-sis effet mutagène et multiplication cellulaire effet mutagène et multiplication cellulaire (cellules du mésenchyme, cellules gliales) Les facteurs de croissance : Les facteurs de croissance : le prototype = oncogène v-sis du sarcome simien (SSV)le prototype = oncogène v-sis du sarcome simien (SSV) l équivalent cellulaire code pour la chaîne du PDGFl équivalent cellulaire code pour la chaîne du PDGF produit viral = fusion entre env et séquence c-sisproduit viral = fusion entre env et séquence c-sis effet mutagène et multiplication cellulaire effet mutagène et multiplication cellulaire (cellules du mésenchyme, cellules gliales) Les rétrovirus oncogènes Les oncogènes rétroviraux

24 Les récepteurs transmembranaires (RTM) de facteurs de croissance : Les récepteurs transmembranaires (RTM) de facteurs de croissance : –protéines semblables aux récepteurs de facteurs de croissance (à fonction tyrosine kinase) –activation de la fonction kinase –phosphorylation de protéines cellulaires, d autres RTM signal mitotique. signal mitotique. (Ex : oncogène mpl codant pour 1 RTM de facteur de croissance hématopoïétique MPLV leucémies chez la souris) Les récepteurs transmembranaires (RTM) de facteurs de croissance : Les récepteurs transmembranaires (RTM) de facteurs de croissance : –protéines semblables aux récepteurs de facteurs de croissance (à fonction tyrosine kinase) –activation de la fonction kinase –phosphorylation de protéines cellulaires, d autres RTM signal mitotique. signal mitotique. (Ex : oncogène mpl codant pour 1 RTM de facteur de croissance hématopoïétique MPLV leucémies chez la souris) Les rétrovirus oncogènes

25 Les protéines Ras (ou p21) impliquées dans lorigine de plusieurs tumeurs de par : –lactivation de la transcription de certains gènes –mécanismes de signalisation intra-cellulaire reliés à la PKC et à dautres voies métaboliques Les protéines kinases non transmembranaires (ex : = scc) –situés à la face interne de la membrane cytoplasmique fonction enzymatique type tyrosine kinase Les protéines Ras (ou p21) impliquées dans lorigine de plusieurs tumeurs de par : –lactivation de la transcription de certains gènes –mécanismes de signalisation intra-cellulaire reliés à la PKC et à dautres voies métaboliques Les protéines kinases non transmembranaires (ex : = scc) –situés à la face interne de la membrane cytoplasmique fonction enzymatique type tyrosine kinase Les rétrovirus oncogènes

26 Les protéines nucléaires Les protéines nucléaires –le produit de transduction est localisé dans le noyau des cellules (ex : le virus de l érythroblastose aviaire contenant l oncogène v-erbA associé à erbB, version activée et tronquée du récepteur de l EGF)(ex : le virus de l érythroblastose aviaire contenant l oncogène v-erbA associé à erbB, version activée et tronquée du récepteur de l EGF) –certaines de ces protéines nucléaires sont des facteurs de transcription directs ou indirects quelques ex. = jun, myc, mybquelques ex. = jun, myc, myb Les rétrovirus oncogènes

27 La promotion d aval : La promotion d aval : –intégration du rétrovirus en position 5 du gène cellulaire et dans la même orientation –le promoteur cellulaire est remplacé par le promoteur viral (LTR) Activation transcriptionnelle : Activation transcriptionnelle : –les séquences activatrices présentes au sein du LTR (ou du génome viral) Augmentation de l expression des gènes Augmentation de l expression des gènes le virus peut être intégré soit en 5 du promoteur soit en 3 du gène, soit au sein dun intron La promotion d aval : La promotion d aval : –intégration du rétrovirus en position 5 du gène cellulaire et dans la même orientation –le promoteur cellulaire est remplacé par le promoteur viral (LTR) Activation transcriptionnelle : Activation transcriptionnelle : –les séquences activatrices présentes au sein du LTR (ou du génome viral) Augmentation de l expression des gènes Augmentation de l expression des gènes le virus peut être intégré soit en 5 du promoteur soit en 3 du gène, soit au sein dun intron Les rétrovirus oncogènes Mutagénèse insertionnelle et Mécanismes de l activation

28 Elimination de séquences régulatrices du gène cellulaire : Elimination de séquences régulatrices du gène cellulaire : –intégration dans la région 3, non traduite du gène cellulaire –si même orientation que le gène augmentation du niveau de transcription (par les séquences activatrices de la LTR ) (ex : lymphome T des souris) Interaction à distance (ex : de l expression du gène c-myc) Interaction à distance (ex : de l expression du gène c-myc) Modification qualitative de la structure de la protéine Modification qualitative de la structure de la protéine Inactivation d anti-oncogènes Inactivation d anti-oncogènes Elimination de séquences régulatrices du gène cellulaire : Elimination de séquences régulatrices du gène cellulaire : –intégration dans la région 3, non traduite du gène cellulaire –si même orientation que le gène augmentation du niveau de transcription (par les séquences activatrices de la LTR ) (ex : lymphome T des souris) Interaction à distance (ex : de l expression du gène c-myc) Interaction à distance (ex : de l expression du gène c-myc) Modification qualitative de la structure de la protéine Modification qualitative de la structure de la protéine Inactivation d anti-oncogènes Inactivation d anti-oncogènes Les rétrovirus oncogènes Mutagénèse insertionnelle et Mécanismes de l activation ( 2 )

29 Système (facteur de croissance) Récepteur membranaire du signal Système de transmission du signal de la membrane au noyau frein m-ARN frein chromosome + + Proto-oncogène Stimulation mitogène Division Différenciation Apoptose (mort) Schématisation de la transmission dun ordre de division à lintérieur dune cellule Oncogène Anti-oncogène chromosome noyau

30 Principales étapes de lévolution dune cellule normale vers une cellule cancéreuse initiation promotion progression métastase Dommage à lADN/mutation ponctuelle agents génotoxiques radiations virus agents génotoxiques radiations virus cytokines facteurs de croissance hormones cytokines facteurs de croissance hormones hyperplasie / selection clonale / instabilité génétique invasion amplification de gènes perte dhétérozygotie activation d oncogènes perte de gènes suppresseurs de tumeurs réarrangements chromosomiques expression de nouveaux gènes (protéines du cytosquelette ou d adhérence cellulaire) amplification de gènes perte dhétérozygotie activation d oncogènes perte de gènes suppresseurs de tumeurs réarrangements chromosomiques expression de nouveaux gènes (protéines du cytosquelette ou d adhérence cellulaire)

31 Carcinoïde Cancer in situ Cancer bronchique à petites cellules Cellules normales Gen°(S°) Tumeurs bénignes Gen°(S°) Tumeurs malignes Gen+(S+) Cancer du testicule Cancer du colon Cancer de la vessie squirrhe C-C+ I- I+ M- M+ R- R+

32 Angiogénèse La place primordiale de la néo-angiogénèse repose sur les travaux de J. Folkman La néo-angiogénèse physiologique repose sur un équilibre entre des molécules pro et anti- angiogéniques La néo-angiogénèse tumorale résulte : – facteurs angiogéniques par le stroma tumoral –recrutement des cellules impliquées. La place primordiale de la néo-angiogénèse repose sur les travaux de J. Folkman La néo-angiogénèse physiologique repose sur un équilibre entre des molécules pro et anti- angiogéniques La néo-angiogénèse tumorale résulte : – facteurs angiogéniques par le stroma tumoral –recrutement des cellules impliquées.

33 Facteurs angiogéniques : Fibroblast Growth Factor ( FGF) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibiteurs de l angiogénèse : Inhibiteurs des MMP Anticorps anti-récepteurs FlK-1 Platelet-Factor 4 Thrombospondine-1 Angiostatine / Endostatine TNP470 / IL12 Facteurs angiogéniques : Fibroblast Growth Factor ( FGF) Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibiteurs de l angiogénèse : Inhibiteurs des MMP Anticorps anti-récepteurs FlK-1 Platelet-Factor 4 Thrombospondine-1 Angiostatine / Endostatine TNP470 / IL12 Angiogénèse

34 Passage du phénotype non angiogénique au phénotype angiogénique une 1ère phase pré-angiogénique = dormante (<1mm) une 2ème phase angiogénique = croissance exponentielle l angiostatine serait le facteur responsable de cette balance-angiogénique les applications thérapeutiques reposent sur les molécules inhibitrices (angiostatine, fumagilline, endostatine) Passage du phénotype non angiogénique au phénotype angiogénique une 1ère phase pré-angiogénique = dormante (<1mm) une 2ème phase angiogénique = croissance exponentielle l angiostatine serait le facteur responsable de cette balance-angiogénique les applications thérapeutiques reposent sur les molécules inhibitrices (angiostatine, fumagilline, endostatine) Angiogénèse - Angiogenic Switch

35 Radiations ionisantes Les principaux cancers décrits : –les leucémies radio-induites (effet-dose) –les cancers du sein –les cancers de la thyroïde (effet-dose) –les sarcomes osseux –les cancers broncho-pulmonaires (ex : les mineurs exposés au Radon) Les principaux cancers décrits : –les leucémies radio-induites (effet-dose) –les cancers du sein –les cancers de la thyroïde (effet-dose) –les sarcomes osseux –les cancers broncho-pulmonaires (ex : les mineurs exposés au Radon)

36 Les lésions directes ou indirectes via la génèse de radicaux libres Altérations des bases Destruction du désoxyribose Rupture simple brin Rupture double brin Les lésions directes ou indirectes via la génèse de radicaux libres Altérations des bases Destruction du désoxyribose Rupture simple brin Rupture double brin Radiations ionisantes

37 Pontages intra-brin, inter-brins et ADN- protéine Modification des propriétés biophysiques des systèmes membranaires Interactions avec le cytosquelette. Pontages intra-brin, inter-brins et ADN- protéine Modification des propriétés biophysiques des systèmes membranaires Interactions avec le cytosquelette. Radiations ionisantes

38 Facteurs de croissance cellulaire et Cancers

39 Y Y T T T T Y Y Z Z Z Z Z T T T T T T 1 Y Y T T T T Cellule cancéreuse Cellules stromales et endothéliales normales Facteurs de croissance et traitements

40 CONCLUSION Le nombre de cancers augmente avec lâge Existence dune période de latence entre exposition au cancérogène et le cancer : toujours longue TROIS étapes prouvées expérimentalement : initiation promotion progression Le nombre de cancers augmente avec lâge Existence dune période de latence entre exposition au cancérogène et le cancer : toujours longue TROIS étapes prouvées expérimentalement : initiation promotion progression


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