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Analyser et argumenter les essais cliniques Module 1, Item 2 La méthodologie de la recherche clinique Analyser et argumenter les grands types d'études.

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2 Analyser et argumenter les essais cliniques Module 1, Item 2 La méthodologie de la recherche clinique Analyser et argumenter les grands types d'études Michel Cucherat

3 Plan 1. Argumenter –nécessité des ET –les principes méthodologiques 2. Analyser –évaluation de la validité d'un résultat –évaluation de la pertinence clinique d'un résultat 3. Aide mémoire –les questions à se poser pour faire une lecture critique d'un essai thérapeutique

4 1. Argumenter un essai clinique

5 1.1. Pourquoi les essais thérapeutiques Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de l'efficacités d'un traitement Preuve qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit Limites du raisonnement physiopathologique –L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir des mécanismes d'action des traitements a été pris à défaut à de très nombreuses reprises

6 Une petite histoire... Après infarctus, l'existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite... sans essais sur critères cliniques...

7 CAST (1991) DC / nmortalité groupe AA39 / 4329% groupe contrôle18 / 4234% RR=2.13, p< DC induits par le traitement aux USA –plus que la guerre du Vietnam (Moore)

8 Antiarythmiques en post infarctus Extrasystoles ventriculaires Mort subite Flécaïnide Démontré non vérifié dans la confrontation à la réalité Spéculatif

9 Justification des essais cliniques Évaluation thérapeutique a pour objectif d'apporter la preuve scientifique de l'efficacité clinique des traitements But : adopter les traitements –sur la base de faits avérés –et non pas sur des raisonnements théoriques basés sur leur mécanisme d'action Confrontation à la réalité des hypothèses thérapeutiques

10 Exemple : hypertension L'hypertension augment le risque cardiovasculaire Objectif thérapeutique : prévenir les accidents cardiovasculaires –et non pas baisser la pression artérielle Démonstration de l'efficacité clinique –essai de mortalité ou de morbi-mortalité

11 1.2. Argumenter les principes méthodologiques Essai contrôlé randomisé en double aveugle

12 Première idée 1000 patients hypertendu s Traitement durant 5 ans 6 décès Efficacité du traitement ?

13 Exemple Ulcère gastro-duodénal Complexes ferro-sodiques –Série de cas consécutifs : 50% de guérison des poussées ulcéreuses à 3sem Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère : 50% de guérison spontané –Importance de la prise en compte de l'évolution spontanée de la maladie

14 Essai comparatif Pas de traitement Traitement étudié 10 % 12 % Différence = effet du traitement Critère de jugement mortalité à 5 ans

15 Biais La différences entre les groupes est due à un autre facteur que le traitement 10% 12% Patients peu hypertendus Patients sévèrement hypertendus Groupe traité Groupe contrôle

16 Groupes comparables Groupes identiques –même type de patients –même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci nest due quau traitement Grp T Grp C Traitement

17 Constitution des groupes La répartition ne doit dépendre –ni du patient –ni de la maladie –ni du médecin –ni du médicament Par tirage au sort –Allocation aléatoire, randomisation –Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront strictement comparables

18 Mauvais groupes contrôles Contrôles historiques –par exemple, patients traités l'année dernière –ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter actuellement Contrôle géographique –patients d'un autre service

19 Importance de la randomisation Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

20 Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

21 Maintien de la comparabilité Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue Grp T Grp C Évaluation du critère Suivi Trt concomitant

22 Double insu - simple insu - ouvert Double insu –ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement –évaluation du critère de jugement en aveugle –double aveugle Simple insu –l'investigateur connaît le traitement, pas le patient –simple aveugle Ouvert –le traitement est connu de tous p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

23 Double insu En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle. En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

24 Danger de l'absence d'aveugle CAPP –hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants – patients suivis en moyenne 6,1 ans –PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001 Amiodarone prophylactique –méta-analyse 19 essais (4 en ouvert) –effet sur la mortalité totale –DA0.96 ( ) –ouvert0.64 ( )p het = 0.006

25 Données manquantes et perdus de vue Biais d'attrition

26 Analyse en intention de traiter Tous les patients sont analysés dans le groupe où ils ont été randomisé –qu'ils aient ou non reçus le traitement de l'étude –quel que soit la nature du traitement reçu Deux intérêts –Être représentatif de la réalité –Éviter les biais Analyse per-protocole –ne porte que sur les patients qui ont été traités comme le prévoyait le protocole –risque de biais +++

27 Coronary Drug Projet –Ttt hypocholestérolémiant vs placebo –mortalité à 5 ans de patients atteints de coronaropathies. Résultats –groupe hypocholestérolémiant 20% vs 21% (Placebo) –observants traitement 15% vs placebo 21% p<0.05 –mais chez les observants du groupe placebo M=15%

28 Exemple –chirurgie vs traitement médical –sténoses carotidiennes bilatérale. –critère de jugement : AVC, AIT, et décès. –Exclusion de 16 patients qui avaient présentées un AVC ou qui étaient décédés avant de sortir de lhôpital.

29 Les différents biais - récapitulatif Biais de sélection –différence dans le pronostic de base des patients Biais de réalisation –différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Biais d'évaluation (de mesure) –différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition –différence au niveau des "sorties" d'étude

30 Essai contrôlé randomisé en double aveugle Randomisation Grp T Grp C Critère Groupe comparable Maintient de la comparabilité Biais de sélection Biais de réalisationBiais d'évaluation Biais d'attrition RandomisationDouble aveugle ITT

31 2. Analyser un essai clinique

32 Trois axes la validité interne –est-ce que le résultat est réel ? et est-il non biaisé ? la cohérence externe –est-ce que ce résultat est concordant avec les autres connaissances sur le sujet ? la pertinence clinique et sa représentativité –ce résultat représente-t-il un bénéfice intéressant en pratique et est-il extrapolable à mes patients ?

33 2.1. Validité interne le résultat est très probablement réel –il est statistiquement significatif –obtenu sur le critère de jugement principal –il est méthodologiquement valide (hypothèse formulée a priori) –il n'a pas été obtenu par une analyse en sous groupes le résultat est sûr (exempt de biais), –le plan dexpérience choisi évite les biais –et létude a été correctement réalisée

34 Test statistique : interprétation Différence observée Test Il est peu probable que la différence observée soit due au hasard Différence significative la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forte Différence non significative p<5% p>5%

35 Application à lessai thérapeutique Lessai clinique est utilisé pour montrer leffet dun traitement Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne lest pas Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace Puissance : montrer lefficacité dun traitement réellement efficace

36 Différence non significative Résultat non significatif Résultat non significatif Absence réelle d'effet Manque de puissance ? Impossible de conclure Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

37 Critère principal Décès de toute cause Critères secondaires Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Décès de toute cause Décès cardiovasculaire Mort subite Infarctus Accident vasculaire cérébraux Chirurgie Pas de définition de critère principal Risque de conclure à tort à l efficacité du traitement = 30% 7 tests statistiques Risque de conclure à tort à l efficacité du traitement = 5% Définition a priori d un critère principal Un seul test statistique Critère de jugement principal

38 Répétition des tests Conclusion basée –non pas sur un seul test –mais sur plusieurs Conclusion à un effet à partir du moment où il existe au moins un test significatif Le risque de la conclusion est bien supérieure à 5% Inflation du risque alpha

39 Test 1 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Test 2 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Test 4 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Test 3 Risque de conclure à tort à une différence = 5% Globalement, le risque de conclure à tort à une différence lors de ces 4 comparaisons est bien plus important que 5%. nrisque global Aux dés, la probabilité d obtenir un six est plus forte avec 3 dés qu avec un seul Comparaisons multiples Inflation du risque alpha

40 2.2.3 Essai de confirmation Formulation a priori d'une hypothèse –objectif de l'essai Démarche hypothético-déductive –confrontation à la réalité d'une hypothèse par une expérience conçue spécialement pour cela –Valeur méthodologique (épistémologique) du résultat

41 Essai exploratoire Pas d'hypothèse préalablement fixé Grand nombre de comparaison possible –inflation du risque alpha Epistémologiquement non valide –induction –observation d'un fait particulier --> loi générale Pêche à la ligne Sert à générer de nouvelles hypothèses

42 Hypothèse post hoc Formulée d'après les résultats Vérifiée sur les mêmes données Situation tautologique

43 Essai 0.92NS 1Age<750.92NS 2Age>750.95NS 3Hommes0.92NS 4Femmes0.99NS 5Antécédents d'infarctus0.87NS 6Pas d'antécédents d'infarctus1.03NS 7Prise d'aspirine0.78p<0.05 8Pas d'aspirine1.09NS Analyse en sous-groupes

44 Analyses en sous groupes De nature exploratoire Ne donne pas de démonstration Suggèrent des variations d'efficacité

45 2.2. Cohérence externe le résultat est confirmé par les autres résultats du domaine et quil est cohérent avec les connaissances fondamentales (biologiques, épidémiologiques),

46 Exemple Angioplastie dans l'angor instable FRISC 2 –publié en 2000 –réduction significative de mortalité TIMI 3 –essai non concluant (différence non significative) VANQUISH –augmentation significative de mortalité Nécessité d'interpréter globalement tous les essais du domaine, c'est à dire de faire une synthèse

47 Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques Revue de la littérature –pas de méthode, subjectif –correspond parfois à une simple opinion argumentée –discursif Méta-analyse ou revue systématique –méthodologie rigoureuse : reproductible –méthode statistique : quantification de l'effet traitement

48 Sélection en fonction des résultats Limite des revues générales non systématiques Exemple –Hypocholestérolémiants (Ravnskov, BMJ 1992) Nombre de citations par an –résultats favorables (n=14)40 –résultats non favorables (n=10)7.4 2 essais publiés dans le JAMA année post publication1er2ème3éme4éme LRC, favorable Miettinen, non favorable653

49 Biais de publication Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs Différence significative Différence non-significative Publication

50 Biais de publication Méta-analyse négative Méta-analyse positive ! Un essai peut être positif à tort (risque alpha) Exemple d'un traitement sans efficacité Risque alpha = 5% Essais réalisés Essais publiés E. positifs55 E. négatifs950

51 Définition de la méta-analyse Synthèse Exhaustive –arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse Quantifiée –prise en compte des problèmes statistiques –meilleure estimation possible de la taille de l'effet étant donnée la totalité de linformation disponible Basée sur des résultats non biaisés Reproductible : méthodologie

52 2.3. Pertinence clinique L'efficacité est suffisamment importante pour être cliniquement pertinente le critère de jugement est pertinent cliniquement et correspond à lobjectif thérapeutique du traitement, la taille de l'effet est cliniquement pertinent la balance bénéfice-risque est favorable le résultat a été obtenu sur des patients représentatifs de ceux vus en pratique

53 Critère clinique - critère intermédiaire Hypertension Objectif thérapeutique Prévenir les accidents cardiovasculaires Critère clinique accidents cardiovasculaires pression artérielle = critère intermédiaire

54 Pertinence de la taille Essai DAIS : effet du fénofibrate sur la progression des plaques d'athérosclérose coronarien chez le diabétique –fénofibrate vs placebo –731 hommes et femmes suivi 3 ans Résultat –ralentissement de la progression des plaques –le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution du diamètre moyen sur 3 ans (p=0.028) Quid des événements cliniques ? Lancet 2001

55 Pertinence de l'outil de mesure Artériopathie des membres inférieurs Mesure du périmètre de marche –augmentation significative de 20 m –quel est le service médical rendu au patient ? –Quel intérêt de passer de 200m à 220m Fréquence du succès –fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de marche de 500m

56 3. Aide mémoire Le résultat est-il valide ? –Existe-t-il un groupe contrôle –Randomisation –Est ce que tout les sujets inclus sont pris en compte dans l'analyse ? –Est-ce que les groupes étaient initialement comparable –L'essai a-t-il été réalisé en double aveugle ? –A part les traitement étudié, les deux groupes ont-ils été géré de façon identique

57 Aide mémoire - 2 Le résultat est-il réel ? –Différence significative –Absence d'inflation du risque alpha par répétition des tests Critère de jugement principal pas d'analyse en sous groupe –L'hypothèse formulée a priori Le résultat est-il cohérent avec les autres connaissances ?

58 Aide mémoire - 3 Le résultat est-il pertinent –quelle est la taille de l'efficacité –l'efficacité est-elle connu avec suffisamment de précision –le critère de jugement est-il pertinent –les patients sont-ils représentatifs des patients vu en pratique –la balance bénéfice risque est-elle favorable ?

59 Liens Internet How to read a paper


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