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Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire Jacqueline CONARD Unité Hémostase-Thrombose Hotel-Dieu, Paris.

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1 Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque vasculaire Jacqueline CONARD Unité Hémostase-Thrombose Hotel-Dieu, Paris

2 Indications du THS Troubles de la carence oestrogénique Prévention de lostéoporose Prévention des maladies cardiovasculaires ??

3 Traitement hormonal substitutif (THS) Œstrogène (pas déthinyl-oestradiol) –Voie orale :. oestrogènes conjugués équins. oestradiol –Voie extra-digestive (patch, gel, intra-nasale) :. oestradiol OEstrogène + progestatif

4 Risque de thrombose Thrombose veineuse –Stase veineuse –Anomalies de lhémostase - acquises (syndrome des antiphospholipides) - ou congenitales (thrombophilies) Thrombose artérielle –Vaisseau –Tabac, hypertension, diabète, dyslipidémie –Quelques anomalies de lhémostase

5 THS ET RISQUE VEINEUX

6 Facteurs de risque de thrombose veineuse Anomalies biologiques Facteurs de risque Déficits en AT, PC, PSChirurgie FV LeidenImmobilisation FII 20210AGrossesse Syndrome des APL HyperhomocystéinémieContraception OP THS ménopause Augmentations des Hyperstim. ov. sévère FVIII, IX, XIS. myéloprolifératifs Groupe sanguin, âge

7 Le THS avec oestrogènes conjugués équins est associé à une augmentation du risque de MTE Auteur Année Etude RR (95% CI) Daly Cas-témoin 3.6 ( ) Jick Cas-témoin 3.3 ( ) Daly Cas-témoin 2.3 ( ) Perez-Gutthann Cas-témoin 2.1 ( ) Varas-Lorenzo Cas-témoin 2.3 ( ) Grodstein Cohorte 2.1 ( ) Oger 1999 Meta-analyse 2.1 ( )

8 Le risque est augmenté dans les études les plus récentes HERS Randomisée 2.66 ( ) WHI Randomisée 2.13 ( ) Nelson 2002 Meta-analyse 2.14 ( ) Beral 2002 Analyse des ( ) études contrôlées

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10 Le risque est plus élevé en début de THS WHI, ère année: ratio 3.6 2e2.26 3e1.67 6e et plus0.90 Nelson et al, JAMA ère année : RR3.49 ( ) Après 1ère année :1.91 ( )

11 Les femmes ayant une thrombophilie sont-elles à risque plus élevé ? OUI

12 Les femmes ayant un FV Leiden ont un risque veineux plus élevé Cas Controles OR Rosendaal, 2002n=77 n=163 HRT39 (51%) 39 (24%) 3.3 ( ) FVL16 (21%) 10 (6%) 4.0 ( ) FII 20210A 2 (3%) 2 (1%) 2.2 ( ) FVL + HRT ( ) Herrington, 2002n=48 n=112 HRT ( ) FVL8 (16.7%) 7 (6.3%) 3.3 ( ) FVL+HRT 14.1 ( )

13 Les études précédentes ont été réalisées avec des oestrogènes conjugués équins. Le risque est-il augmenté avec loestradiol ? OUI et NON

14 Le risque existe aussi avec loestradiol par voie orale. Hoibraaten et al.2000 Etude randomisée en double aveugle. Femmes ayant des antécédents de TVP ou EP. THS : 2 mg E2 + 1 mg NETA ou placebo. 71 THS, 69 placebo Récidive : 10.7% (n=8) dans le groupe THS, 2.3% (n=1) dans le groupe placebo Délai de la récidive : 56 à 261 jours

15 Differential AT III response to oral and parenteral (gel) estradiol Conard et al __________________________________________ Estradiol gelEstradiol 2mgn = 15 ___________________________________________ AT III activity before100.9 ± ± 10.0 during 98.9 ± ± 8.5* ___________________________________________ * p < 0.05

16 Lestradiol par voie orale entraine des modifications de lhémostase, non retrouvées par voie transdermique. Scarabin 1997 v.orale v. transderm. pas de tt n=14 n=14 n=15 Fgène NS NS NS F VII NS NS NS PAI ac.004 ( ) NS NS PAI ag.02 ( ) NS NS t-PA.001 ( ) NS NS AT <.001 ( ) NS NS F 1+2 <.001 ( ) NS NS

17 Le risque existe-t-il avec lestradiol par voie transdermique ? NON Auteur voie n RR (95% IC) Daly orale (2.1-10) transderm ( ) Perez-Gutthann orale ( ) transderm ( ) ESTHER orale 3.5 ( ) transderm. 0.9 ( )

18 THS ET RISQUE ARTERIEL

19 THS et risque artériel Avant 2002 : effet cardio-protecteur Scarabin et Plu-Bureau, Méta-analyse. –12 études de cohortes –Cardiopathie ischémique : RR 0.69 ( ) –AVC : 0.94 ( ) –DC cardiovasculaire : 0.80 ( )

20 Prévention secondaire ERA, 2001 –Sténose coronaire 30% –ECE ou ECE+MPA ou placebo –Critère de jugement: diamètre artère coronaire –Pas de différence PHASE, 2000 (arrêtée lors des résultats de HERS) –Angiographie positive –Estradiol oral + NETA ou placebo –Critère : hospitalisation pour angor, IM ou décés –RR 1.23 (IC 95% , NS) –Risque augmenté les 2 premières années PHOREA, 2001 –Athérosclérose subclinique(intima-média > 1mm) –Estradiol oral + GSD (2doses) ou placebo –Pas deffet

21 Prévention primaire EPAT, 2001 –LDL 130 mg/dl, pas de cardiopathie clinique –Estradiol oral ou placebo –Hypolipémiant si LDL > 160 mg/dl –Epaisseur carotide –Bénéfice de lestradiol seulement en labsence dhypolipémiant.

22 THS et risque artériel Après 2002 : pas deffet cardio-protecteur BERAL et al, 2002 –Etudes randomisées : HERS, WEST, WHI –Cardiopathie ischémique: HERS 0.99 ( ) WHI 1.29 ( ) –AVC HERS 1.23 ( ) WHI 1.41 ( )

23 Etudes HERS et WHI HERS : pas deffet cardio-protecteur –oestrogènes conjugués équins + MPA ou placebo –femmes avec ATCD de cardiopathie ischémique –âge moyen : 66.7 ans : athérosclérose avancée –à cause du progestatif utilisé ? –risque augmenté la 1ère année : early harm, late benefit ? WHI : augmentation du risque dIM et AVC –oestrogènes conjugués équins + MPA ou placebo –femmes en bonne santé –Influence du progestatif ?

24 Facteurs de risque dIM En général –Augmentations du fibrinogène, PAI-1, (FVII) Sous THS –Diminution du fibrinogène, PAI-1 : en principe favorable. –FII 20210A = facteur de risque si HTA (Psaty et al, 2001)

25 CONCLUSION (1) Risque veineux –Œstrogène Voie orale : risque augmenté Voie extra-digestive : pas daugmentation du risque –Progestatif Pas daugmentation du risque Risque artériel –Œstrogène Voie orale : risque augmenté Voie extra-digestive : pas détude –Progestatif : influence ?

26 CONCLUSION (2) Respect des contre-indications. Première indication du THS : troubles de la carence oestrogénique. Tenir compte du risque de cancer du sein.

27 Faut-il rechercher une thrombophilie avant THS ? ATCD thrombose veineuse Recherche de thrombophilie Pas dATCD personnel ou familial NON ATCD personnel OUI ATCD familial - si grossesse(s) et CO antérieure sans TV NON - pas de grossesse ni CO OUI

28 Quels examens demander ? TP-TCA –pour la recherche danticoagulant circulant AT, PC, PS Résistance à la PC activée (RPCA) –Si anormale, rechercher la mutation Facteur V Leiden. Mutation FII 20210A N.B.- RPCA et mutations : non remboursés en labo privé - La recherche des mutations nécessite une information et le consentement écrit du patient.

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30 THS chez la femme à risque veineux ? Tenir compte : –De la réalité de la thrombose antérieure. –Du délai depuis la thrombose –Du type de thrombophilie Vérifier linefficacité des traitements non hormonaux. Les oestrogènes par voie orale sont en principe déconseillés.

31 Quelles alternatives chez la femme à risque ? Oestradiol par voie extra - digestive ? –Manque dinformations sur le risque de thrombose –Peu ou pas de modifications délétères de la coagulation. –Evaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque Raloxifène ? –Augmentation du risque de thrombose veineuse. Etude Moore : RR 3.1 ( ) Tibolone ? –Pas détude du risque de thrombose –Pas de diminution des taux dAT ou PS.


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